| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Frontotemporal Dementia (FTD) |
| Demencia Frontotemporal (DFT) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
FTD - condition of the brain associated with loss of brain cells, affecting behaviour, judgement, language, memory
and motor skills |
DFT - condición del cerebro asociada a la pérdida de células cerebrales, afectando al comportamiento, al proceso de juicio, lenguaje, memoria y
habilidades motoras. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10068968 |
| E.1.2 | Term | Frontotemporal dementia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part B
- To investigate the safety and tolerability of multiple doses of DNL593 in participants with FTD-GRN.
Part C
- To investigate the safety and tolerability of multiple doses of DNL593 in participants with FTD-GRN up to 18 months. |
Parte B
- Se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad de dosis múltiples de DNL593 en participantes con demencia frontotemporal causada por mutaciones en el gen de granulina (DFT-GRN).
Parte C
- Se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad de dosis múltiples de DNL593 en participantes con DFT-GRN hasta 18 meses. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part B
- To characterize the serum PK of DNL593 following multiple doses of DNL593 in participants with FTD-GRN.
- To characterize the concentration of DNL593 in CSF following multiple doses in participants with FTD-GRN.
Part C
- To characterize the serum PK of DNL593 following multiple doses of DNL593 in participants with FTD-GRN.
- To characterize the concentration of DNL593 in CSF following multiple doses of DNL593 in participants with FTDGRN. |
Parte B
- Determinar la FC sérica de DNL593 después de administrar dosis múltiples de DNL593 en participantes con DFT-GRN.
- Determinar la concentración de DNL593 en el LCR después de administrar dosis múltiples en participantes con DFT-GRN.
Parte C
- Determinar la FC sérica de DNL593 después de administrar dosis múltiples de DNL593 en participantes con DFT-GRN.
- Determinar la concentración de DNL593 en el LCR después de administrar dosis múltiples de DNL593 en participantes con DFT-GRN. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Part B
1.Aged ≥ 18 to ≤ 80 years
2.Have a BMI of ≥ 18 to ≤ 32 kg/m2
3.Are willing and able to give informed consent for study participation or have a care partner or LAR who is willing and
able to provide consent
4.Have a study partner who is able to reliably complete the CDR plus NACC FTLD with participant and will accompany
the participant to study visits or be available by telephone at designated times. Study partner must have frequent
contact with participant (> 10 hours per week) and be able to reasonably participate in all CDR plus NACC FTLD
assessments in the study period.
Note: A second study partner may serve as backup, but it is preferred that one study partner be primarily responsible
for the CDR plus NACC FTLD assessments.
5.Are able to communicate with the investigator and staff either independently or through a caregiver
6.Are willing and able to comply with the requirements of the study, including scheduled visits, study restrictions,
laboratory tests, and all other study procedures. In the investigator’s opinion, both participant and caregiver are able to
complete all required study procedures and visits during the Part B period of 24 weeks.
7.Women of non-childbearing potential, defined as must have been surgically sterilized (hysterectomy, bilateral
oophorectomy/salpingectomy, or bilateral tubal ligation; proper documentation required) > 3 months prior to dosing
(Essure fallopian tube coil placement is not accepted as surgical sterilization because of the high failure rate), or be
postmenopausal (amenorrheic for > 12 consecutive months before dosing, with a FSH level of > 40 IU/L at screening).
Women who are of childbearing potential but on highly effective, low user dependent contraceptive methods will be
allowed.
8.For men: When engaging in sex with a WOCBP, both the male participant and his female partner must use highly
effective contraception consisting of two forms of birth control, one of which must be a male barrier method (such as a
latex or polyurethane condom), from the start of dosing, throughout the study period, and for 90 days after the final
administration of study intervention.
9.For men: The participant must not donate sperm at any time from the start of dosing, throughout the study period,
and for 90 days after the final administration of study intervention.
10.Have a diagnosis of FTD, including the probable bvFTD or PPA. Other diagnosis related to FTD syndrome,
including, but not limited to, CBS or progressive supranuclear palsy (PSP) syndrome, are allowed pending Sponsor
and investigator agreement.
11.Have a CDR plus NACC FTLD global score ≥ 0.5
12.Have confirmed GRN mutation via genetic testing or historical records available for review by investigator
13.Doses of other chronic prescription medications that may affect cognition or behaviour at the determination of the
investigator must be stable for ≥ 1 month prior to screening; participant is expected to stay on a stable regimen
throughout the study. Participants who initiated or changed medication (described above) doses within 1 month prior
to screening may be rescreened after dose stabilization.
Part C
Participants from Part B who complete the double-blind period through the SFU visit are eligible to enter the 18-month
Part C OLE, at the discretion of the investigator and Sponsor. Each participant will be reconsented for the OLE. |
Parte B
1. Edad de ≥ 18 a ≤ 80 años
2. IMC ≥ 18 y ≤ 32 kg/m2
3. Disposición y capacidad para otorgar el consentimiento informado para participar en el estudio o presencia de un cuidador o representante
legal dispuestos y capaces de otorgar su consentimiento.
4. Acompañante en el estudio capaz de cumplimentar de forma fiable la escala CDR más FTLD del NACC (escala de valoración de la demencia
clínica más dominios de degeneración lobular frontotemporal del NACC) con el participante, y que le acompañe a las visitas del estudio o esté
disponible para los contactos telefónicos en los momentos designados. El acompañante en el estudio deberá tener contacto frecuente con el
participante (más de 10 horas por semana) y ser capaz de participar razonablemente en todas las evaluaciones de la CDR más FTLD del NACC
durante el período del estudio.
Nota: puede haber un segundo acompañante en el estudio como reserva, pero es preferible que sea uno el responsable principal de las evaluaciones de la CDR más FTLD del NACC.
5. Capacidad de comunicarse con el investigador y el personal de forma independiente o a través de un cuidador.
6. Disposición y capacidad para cumplir los requisitos del estudio, incluidas las visitas programadas, las restricciones del estudio, las pruebas analíticas y todos los demás procedimientos del estudio. En opinión del investigador, tanto el participante como el cuidador son capaces de realizar todos los procedimientos y visitas del estudio obligatorios durante el período de 24 semanas de la parte B.
7. Mujeres sin capacidad de quedar embarazadas, es decir, deben haber sido esterilizadas quirúrgicamente (histerectomía, ovariectomía/salpingectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral; se requiere documentación adecuada) más de 3 meses antes del
tratamiento (no se acepta la colocación del espiral Essure en las trompas de Falopio como esterilización quirúrgica debido a su elevado índice de
fallos) o ser posmenopáusicas (amenorrea durante más de 12 meses consecutivos antes del tratamiento, con una concentración de FSH >40
UI/l en la selección).
Se permitirá la participación de mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que utilicen métodos anticonceptivos muy eficaces y poco
dependientes de la usuaria.
8. Varones: Cuando mantengan relaciones sexuales con una mujer con posibilidad de quedar embarazada, tanto el varón participante como su
pareja deberán utilizar anticoncepción muy eficaz consistente en dos métodos anticonceptivos, uno de los cuales deberá ser un método de barrera masculino (como un preservativo de látex o poliuretano), desde el inicio de la administración, durante todo el período del estudio y durante 90 días después de la última administración de la intervención del estudio.
9. Varones: El participante no debe donar semen en ningún momento desde el inicio del tratamiento, durante todo el período del estudio ni durante 90 días después de la última administración de la intervención del estudio.
10. Diagnóstico de demencia frontotemporal (DFT), incluido el diagnóstico probable de DFTvc (variable conductual de la DFT) o afasia progresiva primaria (APP). Se permiten otros diagnósticos relacionados con el síndrome de DFT, entre otros, síndrome corticobasal (SCB) o síndrome de parálisis supranuclear progresiva (PSP), a la espera del acuerdo del promotor y del investigador.
11. Puntuación global en la escala CDR más FTLD del NACC ≥ 0,5.
12. Mutación de GRN confirmada mediante análisis genéticos o registros históricos disponibles para su revisión por el investigador.
13. Las dosis de otros medicamentos con receta de uso crónico que puedan afectar a la función cognitiva o a la conducta en la determinación
del investigador deberán haberse mantenido estables durante ≥ 1 mes antes de la selección; se espera que el participante permanezca con una
pauta estable durante todo el estudio. Los participantes que hayan empezado un medicamento o modificado la dosis (descrito anteriormente) en el mes previo a la selección podrán volver a pasar por el proceso de selección tras la estabilización de la dosis.
Parte C
- Los participantes de la parte B que completen el período de doble enmascaramiento hasta la visita de seguimiento de la seguridad podrán incorporarse al período de 18 meses.
- Parte C, extensión sin enmascaramiento, a criterio del investigador y el promotor. Cada participante volverá a otorgar su consentimiento para la
extensión sin enmascaramiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Part B
1.Have any history of unstable or poorly controlled psychiatric, endocrine, pulmonary, cardiovascular, gastrointestinal,
hepatic, pancreatic, renal, metabolic, hematologic, immunologic, or allergic disease, or other major disorders. Well
controlled conditions are permitted if investigator and Sponsor agree.
2.Have a history of malignancy within 5 years before screening, except fully resected basal cell carcinoma or other
malignancies (such as prostate cancer) at low risk of recurrence, depending on investigator and medical monitor
agreement
3.Have a history of clinically significant neurologic disorders other than FTD (for Part B only), including stroke, cognitive
impairment due to causes other than FTD, or seizure within 5 years of screening, or head trauma with loss of
consciousness within 2 years of screening. Note: Single incidence of provoked seizure with a clear cause may be
acceptable with Investigator and Sponsor approval.
4.Have the presence of any contraindication to MRI of the brain
5.Have a current significant psychiatric disorder, suicidal ideation in the previous 6 months as assessed by the
Baseline/Screening version of the C-SSRS (for Part B only)
6.Have evidence of hepatic impairment, including ALT or AST > 2 × ULN or bilirubin> 1.5 × ULN at screening or
baseline.
7.Have a history of clinically significant renal impairment or an eGFR < 45 mL/min/1.73 m2 at screening
8.Have a history or presence of a clinically significant ECG abnormality
9.Have donated or lost > 500 mL whole blood within 30 days before entry in the treatment period
10.Received vaccination (including second dose or any booster shots) against SARS-CoV-2 within 4 weeks of the start
of dosing.
11.Have any other issue that, in the opinion of the investigator, would make the participant ineligible for study
participation
For full exclusion criterion for Part B, please refer to Section 5.1.2.2 of the protocol. |
Parte B
1. Antecedentes de enfermedades psiquiátricas, endocrinas, pulmonares, cardiovasculares, digestivas, hepáticas, pancreáticas, renales, metabólicas, hematológicas, inmunitarias o alérgicas inestables o mal controladas, u otros trastornos importantes. Se permite la presencia de enfermedades bien controladas si el investigador y el promotor están de acuerdo.
2. Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años previos a la selección, excepto carcinoma basocelular totalmente resecado u otras neoplasias malignas (como el cáncer de próstata) con un riesgo bajo de recidiva, en función de la conformidad del investigador y el monitor médico.
3. Antecedentes de trastornos neurológicos clínicamente importantes distintos de la demencia frontotemporal (DFT) (solo en la parte B), como
ictus, deterioro cognitivo por causas distintas de la DFT o crisis epilépticas en los 5 años previos a la selección, o traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento en los 2 años previos a la selección.
Nota: la incidencia aislada de crisis provocadas con una causa clara puede ser aceptable con la aprobación del investigador y el promotor.
4. Presencia de cualquier contraindicación para la RM cerebral.
5. Trastorno psiquiátrico importante en la actualidad, ideas suicidas en los 6 meses previos, evaluadas mediante la versión basal/de selección de la escala C-SSRS (solo en la parte B).
6. Signos de insuficiencia hepática, como ALT o AST >2 veces el LSN o bilirrubina >1,5 veces el LSN en la visita de selección o el momento basal.
7. Antecedentes de insuficiencia renal clínicamente significativa o FGe<45 ml/min/1,73 m2 en la visita de selección.
8. Antecedentes o presencia de una anomalía clínicamente significativa en el ECG.
9. Donación o pérdida de más de 500 ml de sangre completa en los 30 días previos a la incorporación al período de tratamiento.
10. Vacunación (incluso segundas dosis o cualquier vacuna de refuerzo) contra el SARS-CoV-2 en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento.
11. Cualquier otro problema que, en opinión del investigador, impida que el participante sea incluido en el estudio.
Para conocer todos los criterios de exclusión de la parte B, véase la sección 5.1.2.2 del protocolo.
Parte C
Todos los participantes que completen la parte B de este ensayo podrán incorporarse a una extensión sin enmascaramiento de 18 meses si son
capaces de acudir a las visitas del estudio y no presentan AAST clínicamente significativos no resueltos que puedan representar un riesgo para la seguridad de los participantes si continúan con el tratamiento. Cada participante volverá a otorgar su consentimiento para la extensión sin enmascaramiento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part B
- Incidence, severity, and seriousness of TEAEs during the 24-week double-blind period
- Change from baseline in safety laboratory values, vital sign measurements, ECG results, Columbia-Suicide Severity
Rating Scale (C-SSRS), and physical and neurological examination findings during the 24-week double-blind period
Part C
- Incidence, severity, and seriousness of TEAEs during the OLE period
- Change from baseline in safety laboratory values, vital sign measurements, ECG results, C-SSRS, and
physical/neurological examination findings during the OLE period |
Parte B
- Incidencia, intensidad y gravedad de los AAST durante el período con doble enmascaramiento de 24 semanas.
- Variación con respecto al momento basal de los valores analíticos de la seguridad, las constantes vitales, los resultados del ECG, la puntuación
en la escala para evaluar el riesgo de suicidio de la Universidad de Columbia (C-SSRS) y los datos obtenidos en la exploración física y neurológica durante el período con doble enmascaramiento de 24 semanas.
Parte C
- Incidencia, intensidad y gravedad de los AAST durante el período de ESE.
- Variación con respecto al momento basal de los valores analíticos de la seguridad, las constantes vitales, los resultados del ECG, la puntuación
en la escala C-SSRS y los datos obtenidos en la exploración física y neurológica durante el período de ESE. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AE
- Part A, B & C - AEs will be recorded from the point of informed consent up to final post-study follow up visit in each
part.
The remaining primary endpoints will be evaluated at set timepoints in each study part within the following periods:
Part B - Set timepoints from screening to Week 29
Part C - Set timepoints from Week 29 to Week 109
Please see full schedule of assessments within the study protocol for full details of timepoints for evaluation. |
AA
- Parte A, B y C - Los AA se recogerán desde la firma del consentimiento informado hasta la visita de seguimiento post-estudio en cada parte.
Los criterios primarios de valoración restantes serán evaluados, en cada parte, en los siguientes períodos:
Parte B - Desde la selección a la semana 29
Parte C - Desde la semana 29 a la semana 109
Para conocer el esquema completo y los detalles de las evaluaciones del estudio en los distintos momentos temporales, refiéranse al protocolo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary outcome measures for this study are pharmacokinetic parameters for the analysis of serum
concentrations of DNL593 and cerebrospinal fluid (CSF) concentrations of DNL593.
Endpoints are defined as follows:
Part B
DNL593 serum PK parameters (when feasible):
- Cmax
- tmax
- Trough concentration (Ctrough)
- AUClast
- AUC from time 0 to the end of the dosing interval (AUCτ)
- t1/2
- Accumulation ratio
DNL593 CSF concentrations 24 hours post dose at Week 25
- DNL593 CSF:serum concentration ratio at Week 25
Part C
DNL593 serum PK parameters (when feasible):
- Cmax
- tmax
- Ctrough
- AUClast
- AUCτ
- t1/2
- Accumulation ratio
DNL593 concentration 24 hours post dose at multiple time points
- DNL593 CSF:serum concentration ratio at multiple time points |
Los criterios de valoración secundarios de este estudio son los parámetros farmacocinéticos séricos de DNL593 y la concentración de DNL593 en el líquido cefalorraquídeo (LCR):
Parte B
Parámetros FC séricos de DNL593 (cuando sea posible):
- Cmáx
- tmáx
- Concentración mínima (Cmín)
- AUCúlt
- AUC desde el momento 0 hasta el final del intervalo de administración
(AUCτ)
- t1/2
- Cociente de acumulación
Concentraciones de DNL593 en el LCR 24 horas después de la administración en la semana 25.
Cociente de la concentración de DNL593 en LCR: suero en la semana 25.
Parte C
Parámetros FC séricos de DNL593 (cuando sea posible):
- Cmáx
- tmáx
- Cmín
- AUCúlt
- AUCτ
- t1/2
- Cociente de acumulación
Concentración de DNL593 24 horas después de la administración en varios puntos temporales.
Cociente de la concentración de DNL593 en LCR/suero en varios puntos temporales. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Serum PK
Part B - 41 samples from Day 1 pre-dose to Week 29
Part C - 51 samples from Week 29 pre-dose to Week 109
CSF
Part B - Day -1, Week 13 & Week 25
Part C - Screening (12 weeks before Week 29), Week 41 & Week 53 |
FC séricos:
Parte B - 41 muestras desde el día 1 pre-dosis a la semana 29
Parte C - 51 muestras desde la semana 29 pre-dosis a la semana 109
LCR:
Parte B - El día -1, la semana 13 y la semana 25
Parte C - Selección (12 semanas antes de la semana 29), la semana 41 y la semana 53 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Colombia |
| United States |
| France |
| Sweden |
| Netherlands |
| Spain |
| Czechia |
| Italy |
| Belgium |
| Portugal |
| Serbia |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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