| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resistant hypertension |
| Hipertensión resistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Resistant hypertension |
| Hipertensión resistente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10081349 |
| E.1.2 | Term | Resistant hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy and dose-response relationship of different doses of XXB750 SC compared to placebo in reducing the mean 24hr ambulatory systolic blood pressure (mean 24hr SBP) from baseline at Week 12. |
| Evaluar la eficacia y la relación dosis-respuesta de diferentes dosis de XXB750 SC comparado con placebo para reducir la media de la presión arterial sistólica ambulatoria en 24 horas (media de PAS en 24 h) desde la basal hasta la semana 12. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the treatment effect of the highest XXB750 dose versus placebo in reducing the mean 24hr SBP from baseline to Week 12.
To characterize the dose-response relationship of XXB750 compared to placebo in the nocturnal systolic blood pressure (SBP) dipping at Week 12.
To evaluate the proportions of participants achieving ambulatory BP control (i.e., mean 24hr SBP < 130 mmHg and mean 24hr DBP < 80 mmHg) with respect to the dose-response relationship of the four XXB750 dose level groups compared to placebo at week 12.
To evaluate the safety and tolerability of the XXB750 regimens over 12 weeks of treatment and over the 20-week study period. |
Evaluar el efecto del tratamiento de la dosis más alta de XXB750 frente a placebo para reducir la media de PAS en 24 h desde la basal hasta la semana 12.
Caracterizar la relación dosis-respuesta de XXB750 comparado con placebo en la disminución de la presión arterial sistólica (PAS) nocturna en la semana 12.
Evaluar las proporciones de participantes que consigan el control de la PA mediante la monitorización ambulatoria (es decir, una media de PAS en 24 h <130 mmHg y una media de la PAD en 24 h <80 mmHg) y una relación dosis-respuesta en los cuatro grupos de niveles de dosis de XXB750 comparado con placebo en la semana 12.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las pautas de XXB750 durante 12 semanas de tratamiento y durante las 20 semanas del estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female participants who are ≥ 18 years old.
2. Signed informed consent prior to participation in the study.
3. Apparent rHTN at screening (Visit 1) defined as uncontrolled BP with an office msSBP ≥ 145 mmHg despite treatment with stable (i.e., unchanged for ≥4 weeks), maximally tolerated doses of three antihypertensive drugs of different classes, specifically an ACEI/ARB, a long-acting dihydropyridine CCB, and a thiazide or thiazide-like diuretic. Refer to Section 10.8 for minimum required doses of some commonly prescribed drugs in those classes.
4. Mean 24hr SBP ≥135 mmHg (measured by ABPM) at the end-of Run-in-Visit (Visit 30) on treatment with maximally tolerated doses of an ACEI/ARB, a long-acting dihydropyridine CCB, and a thiazide or thiazide-like diuretic.
Additional inclusion criteria are described in the clinical study protocol. |
1. Pacientes de ambos sexos >=18 años de edad.
2. El consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.
3. HTAr incuestionable en la selección (visita 1) definida como PA no controlada con una PASms de consulta >=145 mmHg a pesar del tratamiento con dosis máximas toleradas estables (es decir, sin cambios durante >=4 semanas) de los tres fármacos antihipertensivos de diferentes clases, en concreto un IECA/ARAII, un BCC de acción prolongada derivado de la dihidropiridina y tiazida o un diurético tipo tiazida. Véase el apartado 10.8 para más información sobre las dosis mínimas necesarias de algunos fármacos prescritos de manera frecuente en esas clases.
4. Media de PAS en 24 h >=135 mmHg (medida mediante MAPA) en la visita de fin de preinclusión (visita 30) durante el tratamiento con dosis máximas toleradas de un IECA/ARAII, un BCC de acción prolongada derivado de la dihidropiridina y tiazida o un diurético tipo tiazida.
En el protocolo del estudio clínico se describen criterios de inclusión adicionales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Office msSBP <140 mmHg (at Visit 20 or Visit 30) OR or office msSBP ≥180 mmHg or office msDBP ≥110 mmHg at the end-of-run-in visit (Visit 30) OR 24h mean SBP ≥170 mmHg or 24h mean DBP ≥105 mmHg measured by ABPM at the end of the run the Run-in (Visit 30)
2. Known history of secondary hypertension (moderate-to-severe obstructive sleep apnea without receiving CPAP therapy (either face mask or nasal device), renovascular hypertension, primary aldosteronism, pheochromocytoma, Cushing syndrome, aortic coarctation or other cause of secondary hypertension).
3. Estimated GFR <30 mL/min/1.73m2 using CKD-Epi equation at screening (Visit 1) or at end-of-run-in visit (Visit 30).
4. Serum potassium >5.0 mmol/L (or equivalent plasma potassium value) at screening or end-of-run-in visit (Visit 30).
5. Current therapy with a mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) or received an MRA within the 4 weeks prior to screening.
6. Type I diabetes mellitus or uncontrolled Type II diabetes (defined as a plasma HbA1c ≥9%)
7. Clinically significant cardiac arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia), high-grade AV block (e.g., Mobitz type II and third-degree AV block in absence of a pacemaker) within 6 months of screening according to investigator's judgement.
8. Chronic non-paroxysmal atrial fibrillation
9. Acute myocardial infarction (AMI) or unstable angina, or any history of ischemic or hemorrhagic stroke within 12 months of screening; or any percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery bypass graft (CABG) within 12 months of screening
10. History of a renal denervation procedure.
11. Mid-arm circumference ≥42 cm.
12. Hospitalization for hypertensive emergency / crisis within the 12 months prior to screening.
13. Received any antihypertensive medication other than the CCB, ACEI/ARB, and thiazide/thiazide-like diuretic components of the triple background antihypertensive therapy, including sacubitril/valsartan within the 4 weeks before screening (Visit 1). Participants receiving beta blockers and prostate-specific alpha blockers (e.g., tamsulosin) are allowed in the study only if those medications are being used for non-hypertension indications and benign prostatic hypertrophy, respectively.
14. Night shift workers.
15. History of presence of any other disease where the life expectancy is less than 3 years.
16. History of malignancy of any organ system (other than localized basal or squamous cell carcinoma of the skin or localized prostate cancer), treated or untreated, within the past 3 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases.
17. Evidence of hepatic disease as determined by any one of the following: SGOT (AST) or SGPT (ALT) values exceeding 3x the upper limit of normal (ULN), or bilirubin >1.5 mg/dl at Visit 1.
18. Use of other investigational drugs at the time of enrollment, or within 30 days or 5 half-lives of enrollment, whichever is longer.
19. History of drug abuse or alcohol dependency.
20. Lacking the ability to comprehend or follow instructions, or for any reason in the opinion of the investigator, a participant that would be unlikely or unable to comply with study protocol.
21. Concurrent enrollment in any other investigational drug or device trial (participation in non-interventional registries is acceptable).
22. Requiring prolonged/regular use of NSAIDs or other prohibited medications during of the study (i.e., required use for longer than 1 week).
23. Pregnant, nursing or planning to become pregnant (documented negative pregnancy test required within a maximum of 7 days prior to enrollment of all women of childbearing potential). Documentation of highly effective contraception is also required for women of childbearing potential (see below).
Additional exclusion criteria are described in the clinical study protocol. |
1. PASms de consulta <140 mmHg (en la visita 20 o visita 30) O PASms de consulta >=180 mmHg o PADms >=110 mmHg en la visita de fin de preinclusión (visita 30) O media de PAS en 24 h >=170 mmHg o media de PAD en 24 h >=105 mmHg medidas mediante MAPA en la visita de fin de preinclusión (visita 30).
2. Antecedentes de hipertensión secundaria (apnea obstructiva del sueño de moderada a grave sin haber recibido tratamiento con CPAP (máscara o dispositivo nasal), hipertensión renovascular, aldosteronismo primario, feocromocitoma, síndrome de Cushing, coartación aórtica u otra causa de hipertensión secundaria).
3. TFG estimada <30 ml/min/1,73m2 mediante la ecuación del CKD-EPI en la selección (visita 1) o en la visita de fin de preinclusión (visita 30).
4. Potasio sérico >5,0 mmol/l (o valor de potasio plasmático equivalente) en la selección o en la visita de fin de preinclusión (visita 30).
5. Tratamiento actual con un antagonista de los receptores de mineralocorticoides (ARM) o pacientes que hayan recibido un ARM durante las 4 semanas anteriores a la selección.
6. Diabetes mellitus tipo I o diabetes tipo II no controlada (definida como una HbA1c >=9%)
7 Arritmias cardíacas de interés clínico (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo AV de Mobitz tipo II y de tercer grado en ausencia de marcapasos) durante los 6 meses anteriores a la selección según el criterio del investigador.
8. Fibrilación auricular crónica no paroxística.
9. Infarto agudo de miocardio (IAM) o angina inestable, o cualquier antecedente de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico dentro de los 12 meses antes del screening; o cualquier intervención coronaria percutánea (ICP) o injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) dentro de los 12 meses antes del screening.
10. Antecedentes de un procedimiento de denervación renal.
11. Circunferencia media del brazo >=42 cm.
12. Hospitalización por emergencia / crisis hipertensiva dentro de los 12 meses anteriores a la detección.
13. Participantes que hayan recibido medicación antihipertensiva salvo BCC, IECA/ARAII y tiazida o un diurético tipo tiazida del tratamiento antihipertensivo de base triple, incluido sacubitrilo/valsartán, durante las 4 semanas anteriores a la selección (visita 1). Los participantes que hayan recibido betabloqueantes y alfabloqueantes específicos de próstata (p. ej., tamsulosina) solo pueden participar en el estudio si esos medicamentos se están tomando para indicaciones no hipertensivas y para una hipertrofia prostática benigna, respectivamente.
14. Trabajadores del turno de noche.
15. Antecedentes de presencia de cualquier otra enfermedad donde la esperanza de vida sea inferior a 3 años.
16. Antecedentes de neoplasia maligna de cualquier órgano/sistema (que no sea carcinoma localizado de células basales o escamosas de la piel o cáncer de próstata localizado), tratado o no tratado, en los últimos 3 años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis.
17. Evidencia de enfermedad hepática según lo determinado por cualquiera de los siguientes: valores de SGOT (AST) o SGPT (ALT) que exceden 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o bilirrubina >1.5 mg / dl en la visita 1.
18. Uso de otros medicamentos en investigación en el momento de la inclusión, o dentro de los 30 días o 5 vidas medias, previo a la inclusión, lo que sea más largo.
19. Antecedentes de abuso de drogas o dependencia del alcohol.
20.Carecer de la capacidad de comprender o seguir instrucciones, o por cualquier razón, en la opinión del investigador, por la que un participante fuese poco probable o incapaz de cumplir con el protocolo del estudio.
21. Inclusión simultánea en cualquier otro ensayo de medicamentos o dispositivos en investigación (se acepta la participación en registros no intervencionistas).
22. Requerir el uso prolongado / regular de AINE u otros medicamentos prohibidos durante el estudio (es decir, uso requerido por más de 1 semana).
23. Pacientes embarazadas, que estén amamantando o planeando quedarse embarazada (prueba de embarazo negativa documentada requerida dentro de un máximo de 7 días antes de la inclusión de todas las mujeres en edad fértil). También se requiere documentación de anticoncepción altamente efectiva para las mujeres en edad fértil (véase más adelante).
En el protocolo del estudio clínico se describen criterios de exclusión adicionales. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in mean 24hr SBP at Week 12 |
| Cambio respecto a la basal en la media de PAS en 24 h en la semana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline in mean 24hr SBP at Week 12
Nocturnal SBP dipping expressed as (nighttime mean SBP/daytime mean SBP) at Week 12
The proportions of participants achieving blood pressure control defined as mean 24hr SBP <130 mmHg and mean 24hr DBP <80 mmHg at Week 12
Adverse events, safety laboratory parameters, and vital signs through end of treatment/study (EOT/EOS) |
| Cambio respecto a la basal en la media de PAS en 24 h en la semana 12. Disminución de la PAS nocturna (dipping) expresada como (media de la PAS nocturna/media de la PAS diurna) en la semana 12. Las proporciones de participantes que consigan el control de la presión arterial definido como una media de PAS en 24 h <130 mmHg y una media de la PAD en 24 horas <80 mmHg en la semana 12. Acontecimientos adversos, parámetros analíticos de seguridad y constantes vitales hasta el fin de tratamiento/estudio (EOT/EOS). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| Tolerabilidad |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| China |
| Japan |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Hungary |
| Monaco |
| Slovakia |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último paciente (LVLS) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |
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