| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Bronchopulmonary Dysplasia (BPD) |
| Displasia Broncopolmonare (BPD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bronchopulmonary Dysplasia |
| Displasia Broncopolmonare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006475 |
| E.1.2 | Term | Bronchopulmonary dysplasia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the recommended highest-tolerated and safest-tested dose that maximizes benefit-to-risk of AT-100 in preterm neonates born initially between GA 25 weeks and 28 6/7 weeks, then between GA 23 weeks and 28 6/7 weeks, who are at high risk for the development of BPD. |
| Determinare la dose massima raccomandata più sicura e più tollerata che renda ottimale il rapporto rischio-beneficio di AT-100 in neonati prematuri nati inizialmente tra la 25° settimana e la 28° settimana più 6/7 giorni di età gestazionale (GA), che sono ad alto rischio di sviluppare la BPD. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate preliminary efficacy parameters. |
| Effettuare un’analisi preliminare dell’efficacia di AT-100. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Inpatient preterm neonates born between GA 25 to 28 6/7 weeks, inclusive, for the dose escalation cohorts; GA 23 to 28 6/7 weeks, inclusive, for the latter cohort receiving the highest-tolerated and safest tested dose.
2. Intubated and on mechanical ventilation.
3. Receiving at least 1 dose of standard-of-care-indicated surfactant treatment (Curosurf®) after birth, and able to receive the first dose of AT-100 or air-sham within 96 hours of birth given at any point after 15 minutes following any of the the subject's Curosurf® dose(s).
4. Parent or legal guardian (as per local laws governing birth & neonate decision rights) is able to understand and sign a written informed consent form (ICF), which must be obtained prior to treatment and any study-related procedures.
5. Parent or legal guardian is able to understand and sign a consent or authorization form, which shall permit the use, disclosure, and transfer of the subject's personal health information (e.g., in the USA, Health Information Portability and Accountability Act [HIPAA] Authorization form).
6. Parent or legal guardian is willing and able to have neonate complete all trial procedures and successfully complete the trial. |
1. Neonati pretermine nati tra la 25° settimana di GA e la 28° settimana più 6/7 girni inclusa, per le coorti di aumento della dose; tra la 23° settimana di GA e la 28° settimana più 6/7 giorni inclusa, per l’ultima coorte che riceve la dose più alta e più sicura testata.
2. Essere intubati e sottoposti e ventilazione meccanica.
3. Ricevere almeno una dose di surfattante commerciale come da pratica clinica (Curosurf®) dopo la nascita e che sono in grado ricevere la prima dose di AT-100 o placebo sotto forma di somministrazione simulata di sola aria entro le 96 ore dalla nascita, somministrato in ogni momento una volta trascorsi 15 minuti da qualsiasi dose di Curosurf® assunta dal soggetto.
4. Il genitore o il tutore legale (come previsto dalle normative locali che regolano la nascita i diritti di decisione del neonato), è in grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto, che deve essere ottenuto prima del trattamento e di qualsiasi procedura relativa allo studio.
5. Il genitore o il tutore legale è in grado di comprendere e firmare un modulo di consenso o di autorizzazione che consente l’utilizzo, la divulgazione e il trasferimento delle informazioni sanitarie personali del soggetto (ad es. negli Stati Uniti, il modulo di autorizzazione “Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA]”).
6. Il genitore o il tutore legale accetta ed è in grado di far completare al neonato tutte le procedure di sperimentazione e di completare con successo lo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Weight at time of birth < 400 g or > 1,800 g.
2. Major apparent congenital abnormalities impacting cardio and pulmonary function such as, but not limited to:
a. congenital diaphragmatic hernia,
b. congenital pulmonary airway malformation,
c. omphalocele, or
d. known or suspected cyanotic congenital heart disease (i.e., tetralogy
of fallot, transposition of the great arteries, etc.).
3. Active DNR (Do Not Resuscitate) order in place.
4. Known pulmonary air leaks (e.g., pneumothorax or pneumomediastinum) at the time of AT-100 or air-sham administration.
5. History of allergy or sensitivity to any surfactant or any component of the Investigational Product (AT-100).
6. AT-100 or air-sham dosing was set to occur before DSMC recommendation to proceed to the next dose-escalation cohort.
7. Use of minimally invasive surfactant administration techniques (e.g., LISA, MIST) or INSURE or if, in the opinion of the care team, the infant is very likely to be extubated shortly after receiving Curosurf.
a. Subjects extubated and re-intubated after their Curosurf dose(s) are eligible, so long as the subject meets Inclusion#3.
8. Birth mother:
a. Has known active Hepatitis B, C, or E diagnosis.
b. Has known illness or exposure that, in the judgement of the
Investigator, is serious enough to induce an immune deficiency such as
Human Immunodeficiency Virus (HIV) and/or is receiving
chemotherapy.
c. Has known active Sexually Transmitted Infection (STI) (i.e., Herpes Simplex Virus [HSV] with known active lesions; HIV; current Syphilis, Gonococcal, or Chlamydial infection that has not been treated)
d. Has known Cytomegalovirus (CMV) active infection (not including CMV-carrier).
e. Has known history or evidence of alcohol or drug abuse, with the exception of marijuana/marijuana-based products/THC, based on a positive maternal or infant drug screen as evidenced by the institution's standard-of-care practice.
9. For the neonate, concurrent enrollment in an investigational drug, device, or treatment modulation trial that utilizes treatments outside of standard-of-care or participation in such a trial within the last 30 days (or 5 half-lives of an investigational product) prior to birth or up to Week 36 PMA.
10. Any condition or situation which, in the Investigator's judgement, puts the mother or the neonate at significant risk, could confound the trial results, or may interfere
significantly with the mother's or neonate's participation in the trial.
11. Symptomatic and confirmed COVID-19 infection of the mother around the time of birth. |
1. Peso al momento della nascita <400 gr o >800 gr.
2. Anomalie congenite gravi apparenti che hanno un impatto sulla funzione cardiaca e polmonare come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
a. ernia diaframmatica congenita,
b. malformazione polmonare congenita,
c. onfalocele, o
d. cardiopatia cianotica congenita nota o sospetta (ad es. tetralogia di Fallot, trasposizione delle grandi arterie, ecc.)
3. Ordine di non rianimare (DNR) in atto.
4. Perdite d’aria polmonari note (es. pneumotorace o pneumomediastino) al momento della somministrazione dell’AT-100 o del placebo sotto forma di somministrazione simulata di sola aria.
5. Anamnesi di allergia o sensibilità a qualsiasi surfattante o componente del prodotto in sperimentazione (AT-100).
6. La somministrazione di AT-100 o di placebo sotto forma di somministrazione simulata di sola aria era stata programmata prima che il comitato per il monitoraggio dei dati e della sicurezza (Data Safety Monitoring Committee -
DSMC) raccomandasse il passaggio alla coorte di dosaggio successiva.
7. Uso di tecniche di somministrazione di surfattante minimamente invasive (ad es. LISA, MIST), o INSURE o se, a giudizio del team di studio, è molto probabile che il neonato venga estubato poco dopo aver ricevuto il Curosurf®:
a. I soggetti estubati e reintubati dopo la somministrazione di Curosurf® possono essere arruolati, a condizione che il soggetto soddisfi il criterio di inclusione n. 3.
8. La madre biologica:
a. Ha una diagnosi nota e attiva di epatite B, C o E.
b. Ha una malattia nota o un’esposizione che, a giudizio dello Sperimentatore, è abbastanza grave da indurre un’immunodeficienza come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e/o sta ricevendo chemioterapia.
c. Ha un’infezione sessualmente trasmissibile (IST) nota e attiva (es. virus herpes simplex [HSV] con lesioni attive note, AIDS, sifilide, infezione da gonococco o clamidia non trattata).
d. Ha un’infezione nota e attiva da Citomegalovirus (CMV) nota (ad eccezione dei portatori di CMV).
e. Ha una storia nota o prove di abuso di alcol o droghe, (ad eccezione di marijuana/prodotti a base di marijuana/THC,) sulla base di uno screening tossicologico positivo effettuato sulla madre o sul neonato, come evidenziato dalla pratica clinica dell’istituzione.
9. Per il neonato, la partecipazione concomitante a un trial clinico per un farmaco sperimentale o un dispositivo, oppure a uno studio sulla modulazione del trattamento che utilizza prassi diverse dalla terapia standard o, ancora, la partecipazione a tale studio negli ultimi 30 giorni (o 5 emivite di un prodotto sperimentale) prima della nascita o fino alla 36 a settimana di PMA.
10. Qualsiasi condizione o situazione che, a giudizio dello Sperimentatore, esponga la madre o il neonato a un rischio significativo, possa confondere i risultati della sperimentazione o possa interferire considerevolmente con la partecipazione della madre o del neonato alla sperimentazione.
11. Infezione sintomatica e confermata da COVID-19 della madre nel periodo prossimo alla nascita. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety and tolerability of AT-100 |
| Sicurezza e tollerabilità di AT-100 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From time of initial AT-100 dosing until end of the study participation up to 36 Weeks Postmenstrual Age |
| Dal momento della somministrazione iniziale di AT-100 alla fine della partecipazione allo studio, fino a 36 settimane di età postmestruale |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Time (days) on mechanical ventilation from birth to 36 weeks PMA; Incidence of BPD grade (0 to 3) or death; Overall survival; Mean %FiO 2; Proportion of subjects on mechanical ventilator modes; Mechanical ventilator peak inspiratory pressures (PIP); Mechanical ventilator positive end expiratory pressures (PEEP); Mechanical ventilator Mean Airway Pressure (MAP); Mechanical ventilator Tidal Volumes; Mechanical ventilator rates; Change from baseline in inflammation biomarkers; Incidence of pulmonary air leaks (e.g., pneumothorax, pneumomediastinum); Incidence of steroid use; Total cumulative steroids used; Incidence of pneumonia confirmed by X-ray; Incidence of blood culture positive infection; Survival following blood culture positive infection; Incidence of viral infection, as confirmed by culture or PCR (polymerase chain reaction); Survival following viral infection, as confirmed by culture or PCR; Incidence of Retinopathy of Prematurity (ROP); Incidence of Patent Ductus Arteriosus (PDA) requiring medical or surgical treatment; Incidence of Pulmonary Hypertension; Incidence of Necrotizing Enterocolitis (NEC); Incidence and severity of graded Intraventricular Hemorrhage (IVH); Incidence of surgical intervention for IVH; Incidence of Periventricular Leukomalacia; Number of days in hospital (any department); Incidence of BPD or death at Week 36 PMA; Exploratory endpoint: Inflammatory biomarker analysis (at specified timepoints through Week 36 PMA, see Schedule of Assessments) |
| Tempo (giorni) trascorso sotto ventilazione meccanica dalla nascita alle 36° settimana di PMA; Incidenza del grado di BPD (da 0 a 3) o morte; Sopravvivenza complessiva; Percentuale media di FiO 2; Proporzione di soggetti sottoposti a ventilazione meccanica; Picco di pressione inspiratoria (PIP) del ventilatore meccanico; Pressione positiva di fine espirazione (PEEP) del ventilatore meccanico; Pressione arteriosa media (MAP) del ventilatore meccanico; Volume corrente del ventilatore meccanico; Frequenza respiratoria del ventilatore meccanico; Variazione dei biomarcatori infiammatori rispetto al valore basale; Incidenza di perdite d’aria polmonari (es. pneumotorace, pneumomediastino); Incidenza dell’uso di steroidi; Quantità cumulativa totale di steroidi utilizzati; Incidenza di polmonite confermata da raggi X; Incidenza di infezioni con emocoltura positiva; Sopravvivenza dopo infezione con emocoltura positiva; Incidenza di infezione virale confermata da coltura o PCR (reazione a catena della polimerasi); Sopravvivenza dopo infezione virale confermata da coltura o PCR; Incidenza di retinopatia del prematuro (ROP); Incidenza di dotto arterioso pervio (PDA) che richiede trattamento medico o chirurgico; Incidenza di ipertensione polmonare; Incidenza di enterocolite necrotizzante (NEC); Incidenza e gravità dell’emorragia intraventricolare (IVH) misurata; Incidenza di interventi chirurgici per IVH; Incidenza di leucomalacia periventricolare; Numero di giorni in ospedale (qualsiasi reparto); Indicidenza di BPD o di morte alla 36° settimana di PMA; Endopoint esploratorio: Analisi dei biomarcatori infiammatori (a intervalli specifici fino alla 36 a settimana di PMA, vedi “Schedula delle valutazioni”) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline through Week 36 Postmenstrual Age; Baseline |
| Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di età post mestruale; Dalla visita basale alla 36 a settimana di e |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose finding |
| Determinazione della dose |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| terapia standard più somministrazione di sola aria (“air sham”) |
| Standard-of-care plus air-sham intervention |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Spain |
| Italy |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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