| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Neurofibromatosis type 2 is a genetically determined primary malignancy resulting from a mutation that disables the function of the cell division control gene and leads to neoplasia such as benign peripheral nervous system tumors and various benign or locally malignant tumors of the central nervous system.
Many complications occur in children more often than in adults and significantly shorten the survival period of affected children. |
Neurofibromatoza typu 2 to genetycznie uwarunkowana choroba pierwotnie nowotworowa wynikająca z mutacji wyłączającej funkcję genu kontroli podziałów komórkowych i prowadząca do nowotworzenia o typie osłonkowych guzów łagodnych obwodowego układu nerwowego i różnorakich guzów ośrodkowego układu nerwowego o charakterze łagodnym lub miejscowo złośliwym.
U dzieci częściej niż u dorosłych dochodzi do wielu powikłań oraz wpływa na znaczące skrócenie okresu przeżycia chorych dzieci.
|
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| The genetic disease, in its childhood form, leads to the use of tumors of the body and the brain and spinal cord, causes progressive dysfunction of the nerves and brain, and shortens the survival. |
| Choroba genetyczna, w postaci dziecięcej prowadzi do powstawania licznych guzów ciała oraz mózgu i rdzenia kręgowego, powoduje postępującą dysfunkcję nerwów i mózgu, oraz skraca okres przeżycia. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000523 |
| E.1.2 | Term | Acoustic neuroma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 27.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029271 |
| E.1.2 | Term | Neurofibromatosis, type 2 (acoustic neurofibromatosis) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Radiological assessment of the change in the size of the selected target tumor as a result of the assessment of the effect of crizotinib in children with NF-2. |
| Ocena radiologiczna zmiany wielkości wybranego guza docelowego jako wynik oceny działania kryzotynibu u dzieci z NF-2. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluation of the safety and tolerability of crizotinib treatment in children with NF-2.
- Radiographic evaluation of the persistence of crizotinib effect on the target tumor in children with NF-2 6 months after the end of treatment. |
- Ocena bezpieczeństwa i tolerancji leczenia kryzotynibem dzieci z NF-2.
- Ocena radiologiczna utrzymywania się efektu działania kryzotynibu na guz docelowy u dzieci z NF-2 po 6 miesiącach od zakończenia leczenia.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. children meeting the clinical criteria for the diagnosis of NF-2 (NIH/1991 criteria after the Manchester revision of 1992) with the presence of multifocal neoplastic lesions in the central and/or peripheral nervous system
2. children from 4 years of age to 15 years of age who are able to swallow the drug tablet whole
3. children with:
3a. volumetric magnetic resonance (MR) studies showed steady progression (>10% of tumor weight over 4 to 12 months) of at least one measurable multifocal or polycyclic tumor lesion to objectively assess imaging response using system assessment criteria RECIST 1.1 (response evaluation criteria in solid crowds)
3b. there were no contraindications to the use of crizotinib specified in the Summary of Product Characteristics
3c. the function of the hematopoietic system allows treatment in accordance with the current Summary of Product Characteristics (in particular, the absolute neutrophil count is >1,500/µl and platelets >100,000/µl)
3d. renal function allows treatment (creatinine level not exceeding 1 mg/ml in children up to 13 years of age and 1.5 mg/ml in older children, including boys)
3e. bilirubin is less than 1.5 times the upper limit of normal and transaminases and alkaline phosphatase are less than 2.5 times the upper limit of normal;
4. children about:
4a. expected survival of more than one year and Lansky/Karnofsky Pediatric Performance ≥ 60
4b. stabilized neurological status for at least a year, without complications of previous radiotherapy or chemotherapy (or biological therapies) found on the day of eligibility for the study,
5. children with excluded comorbidities causing the risk of complications of crizotinib treatment (see exclusion criteria)
6. children whose parents:
6a. will be able to take care of them, will be able to conduct therapy in accordance with the requirements of the treatment protocol and sign an informed consent for treatment, and have full parental rights
6b. will follow the dietary recommendations and the rules of drug administration, in particular they will avoid the use of grapefruit or grapefruit juice and preparations containing St. John's wort and other herbal preparations or marijuana derivatives (CBD oils) and dietary supplements not recommended by the researcher (unconventional therapies)
6c. each time in a situation necessitating the administration of any other drug, they will consult with the researchers the possibility of its use, knowing the possible drug interactions presented in a separate table attached to the parental copy of the written consent for treatment
7. the protocol assumes the exclusion of concomitant use of chemotherapy and other molecularly targeted drugs
The eligibility criteria must be met cumulatively. |
1. dzieci spełniające kliniczne kryteria rozpoznania NF-2 (kryteria NIH/1991 po rewizji z Manchester z roku 1992) z obecnością wieloogniskowych zmian nowotworowych w ośrodkowym lub(i) obwodowym układzie nerwowym
2. dzieci w wieku od 4 roku życia do ukończenia 15 roku życia, zdolne do połknięcia tabletki leku w całości
3. dzieci, u których:
3a. w badaniach wolumetrycznych rezonansu magnetycznego (MR) obserwowano stałą progresję (>10% masy guza w przeciągu od 4 do 12 miesięcy) przynajmniej jednej z wieloogniskowych lub policyklicznych zmian nowotworowych możliwych do zmierzenia w celu przeprowadzenia obiektywnej oceny odpowiedzi w badaniach obrazowych z zastosowaniem kryteriów oceny systemu RECIST 1.1 (ang. response evaluation criteria in solid tumours)
3b. stwierdzono brak przeciwwskazań do stosowania kryzotynibu określonych w Charakterystyce Produktu Leczniczego
3c. czynność układu krwiotwórczego umożliwia leczenie zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego (w szczególności bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi >1 500/µl i płytek krwi >100 000/µl)
3d. czynność nerek umożliwia leczenie (stężenie kreatyniny nieprzekraczające 1 mg/ml u dzieci do 13 r.ż. i 1,5 mg/ml u starszych, także chłopców)
3e. stężenie bilirubiny nie przekracza 1,5-krotnie górnej granicy normy, a aktywność transaminaz i zasadowej fosfatazy nie przekracza 2,5-krotnie górnej granicy normy;
4. dzieci o:
4a. spodziewanym okresie przeżycia powyżej jednego roku i sprawności ocenianej wg dziecięcej skali Lansky/Karnofsky ≥ 60
4b. ustabilizowanym statusie neurologicznym utrzymującym się przynajmniej przez rok, bez powikłań wcześniejszych radio lub chemioterapii (lub terapii biologicznych) stwierdzanych w dniu kwalifikacji do badania,
5. dzieci z wykluczonymi chorobami współwystępującymi powodującymi ryzyko wystąpienia powikłań leczenia kryzotynibem (patrz kryteria wyłączenia)
6. dzieci, których rodzice:
6a. będą zdolni do sprawowania opieki nad nimi, będą zdolni do prowadzenia terapii zgodnie z wymogami protokołu leczniczego i podpisania świadomej zgody na leczenie oraz posiadają pełnię praw rodzicielskich
6b. będą przestrzegali zaleceń dietetycznych oraz zasad podawania leku, w szczególności będą się wystrzegali się podawania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego oraz preparatów zawierających ziele dziurawca i innych preparatów ziołowych lub pochodnych marihuany (olejki CBD) oraz niezalecanych przez badacza suplementów diety (terapii niekonwencjonalnych)
6c. każdorazowo w sytuacji stwarzającej konieczność podania jakiegokolwiek innego leku będą konsultowali z badaczami możliwość jego zastosowania znając możliwe interakcje lekowe przedstawione w osobnej tabeli dołączonej do rodzicielskiej kopii pisemnej zgody na leczenia
7. protokół zakłada wykluczenie jednoczesnego stosowania chemioterapii oraz innych leków ukierunkowanych molekularnie
Kryteria kwalifikacji muszą być spełnione łącznie. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
AT QUALIFICATION
1. children who:
1a. they will not be able to swallow the medicine tablet whole
1b. are or during the last 4 months have been actively treated with chemotherapy or other biological therapies, are undergoing radiotherapy or have been treated with therapeutic irradiation (regardless of the method and source of radiotherapy) in the period from 4 to 10 months before qualifying for a clinical trial
1c. remain immediately or up to 6 months after neurosurgery, in particular with unstable intracranial hypertension (regardless of the cause)
1d. participate in another therapeutic clinical trial conducted for them for any reason (excluding observational studies)
1e. do not meet the inclusion criteria, in particular due to comorbidities causing the risk of complications of crizotinib treatment: uncontrolled or moderate and severe arterial hypertension, broadly defined arrhythmias requiring treatment, severe defects and/or heart failure requiring treatment, renal and/or liver failure above mild (for liver - above Child-Pugh class C), chronic lung disease with symptoms of respiratory failure (O2 saturation <95% at rest and at room temperature)
1f. are treated for diseases of the digestive system that cause intestinal absorption disorders (short intestine, uncontrolled celiac disease, chronic malnutrition/cachexia and anorexia, chronic diseases with nausea, vomiting and diarrhea, Crohn's disease and ulcerative colitis)
1g. require treatment with substances that are inhibitors or inducers of the following enzymes of the cytochrome system:
o CYP3A4 (inhibitors such as atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin and erythromycin, as well as grapefruit and grapefruit juice)
o CYP3A4 (strong and moderate inducers such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St. John's wort and moderate inducers such as rifabutin, efavirenz)
o CYP2B6 (e.g. bupropion, efavirenz)
1h. require concomitant use of drugs that interact pharmacologically with crizotinib listed in the SmPC
o especially with CYP3A4 substrates with a low therapeutic index (midazolam, alfentanil, cisapride, cyclosporine, ergot derivatives, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus and tacrolimus)
o drugs metabolized mainly by UDP-glucuronyltransferases: UGT1A1 (e.g. raltegravir, irinotecan) or UGT2B7 (e.g. morphine, naloxone)
o drugs that slow the heart rate, drugs that prolong the QT interval and/or antiarrhythmic drugs that may prolong the QT interval or induce torsades de pointes (e.g. class IA antiarrhythmics such as quinidine, disopyramide or class III antiarrhythmics such as amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide and methadone, cisapride, moxifloxacin, neuroleptics, etc.) or bradycardia-inducing drugs (e.g. non-dihydropyridine calcium channel blockers such as verapamil and diltiazem; beta blockers, clonidine, guanfacine, digoxin , mefloquine, cholinesterase inhibitors, ilocarpine).
1i. children with unstable malignancy or rapidly progressing malignant tumors of any origin, especially CNS tumors requiring emergency treatment for intracranial hypertension
1j. the patient's parents have limited custody of the child or family during the divorce proceedings
1k. pregnant or lactating patients. |
PRZY KWALIFIKACJI
1. dzieci, które:
1a. nie będą zdolne do połknięcia w całości tabletki leku
1b. są lub podczas ostatnich 4 miesięcy były aktywnie leczone chemioterapią lub innymi terapiami biologicznymi, pozostają w trakcie radioterapii lub były leczone terapeutycznym napromienianiem (niezależnie od metody i źródła radioterapii) w okresie od 4 do 10 miesięcy przed kwalifikacją do badania klinicznego
1c. pozostają bezpośrednio lub do 6 miesięcy po zabiegu neurochirurgicznym, w szczególności z nieustabilizowanym nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym (niezależnie od przyczyny)
1d. uczestniczą w innym terapeutycznym badaniu klinicznym prowadzonym u nich z jakiejkolwiek przyczyny (z wyłączeniem badań obserwacyjnych)
1e. nie spełniają kryteriów włączenia w szczególności ze względu na choroby współwystępujące powodujące ryzyko wystąpienia powikłań leczenia kryzotynibem: nadciśnienie tętnicze niekontrolowane lub stopnia umiarkowanego i ciężkiego, szeroko pojęte zaburzenia rytmu wymagające leczenia, ciężkie wady i/lub niewydolność serca wymagające leczenia, niewydolność nerek i/lub wątroby st. powyżej łagodnego (dla wątroby – powyżej klasy C w skali Child-Pugh), przewlekła chorobę płuc z objawami niewydolności oddechowej (saturacja O2 <95% w spoczynku i w temperaturze pokojowej)
1f. leczą się z powodu chorób układu pokarmowego powodujących zaburzenia wchłaniania jelitowego (z. krótkiego jelita, niekontrolowana celiakia, przewlekłe niedożywienie/wyniszczenie oraz anoreksja, przewlekłe choroby z nudnościami, wymiotami i biegunkami, choroba Leśniowskiehgo-Crohna oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
1g. wymagają leczenia substancjami będącymi inhibitorami lub induktorami następujących enzymów układu cytochromu:
o CYP3A4 (inhibitory takie jak: atazanawir, rytonawir, kobicystat, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna oraz erytromycyna, a także grejpfruty oraz sok grejpfrutowy)
o CYP3A4 (o silnym i umiarkowanymi działaniu indukcyjnym, jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego oraz o działaniu umiarkowanym, jak ryfabutyna, efawirenz)
o CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz)
1h. wymagają łącznego stosowania leków wchodzących w interakcje farmakologiczne z kryzotynibem wymienione w ChPL
o zwłaszcza z substratami CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym (midazolam, alfentanyl, cisapryd, cyklosporyna, pochodne ergotaminy, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus)
o lekami metabolizowanymi głównie przez UDP-glukuronylotransferazy: UGT1A1 (np. raltegrawir, irynotekan) lub UGT2B7 (np. morfina, nalokson)
o lekami powodującymi spowolnienie czynności serca, lekami wydłużającymi odstęp QT i/lub lekami przeciwarytmicznymi, które mogą wydłużać odstęp QT lub indukować komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA, jak chinidyna, dyzopiramid lub klasy III, jak np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid oraz metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.) lub wywołującymi bradykardię (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem; beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflochiną, inhibitorami cholinoesterazy, ilokarpiną).
1i. dzieci z niestabilną chorobą nowotworową lub gwałtownie postępującymi guzami nowotworowymi jakiegokolwiek pochodzenia, zwłaszcza guzami OUN wymagającymi ratunkowego leczenia nadciśnienia wewnątrzczaszkowego
1j. rodzice pacjenta posiadają ograniczone prawa do opieki nad dzieckiem lub rodziny w trakcie rozwodowego postępowania sądowego
1k. pacjentki w ciąży lub karmiące.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Stabilization or (desirable) regression of the primary tumor |
| Stabilizacja lub (pożądane) regresja guza pierwotnego |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4 months of therapy |
| 4 miesiąc terapii |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Stabilization or (desirable) regression of the patient's primary tumor and other tumors for at least 6 months after the end of treatment |
| Utrzymującą się przynajmniej przez 6 miesięcy od zakończenia leczenia stabilizacja lub (pożądane) regresja guza pierwotnego i pozostałych guzów chorego |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of Study |
| Zakończenie badania |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Obserwacyjne, ratunkowe |
| Observation, rescue |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Persistence of remission of the tumor mass during 6 months of follow-up after the end of therapy |
| Utrzymywanie się remisji masy guza w okresie 6 miesięcy obserwacji po zakończeniu terapii |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 21 |
Print
