| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) |
| Linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDCBG) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Phase II dose confirmation study in diffuse large B-cell lymphoma |
| Estudio fase II de confirmación de dosis en Linfoma difuso de linfocitos B grandes. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability and to establish a RP2D of zilovertamab vedotin when used in combination with R-CHP.
2. To evaluate zilovertamab vedotin at the RP2D in combination with R-CHP with respect to complete response rate per Lugano response as assessed by the investigator. |
1.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad y establecer una DRF2 de zilovertamab vedotina cuando se usa en combinación con R-CHP.
2.Evaluar la tasa de respuesta completa a zilovertamab vedotina en la DRF2 en combinación con R-CHP según la respuesta de Lugano valorada por el investigador. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate zilovertamab vedotin at the RP2D in combination with R-CHP with respect to ORR per Lugano response criteria as assessed by the investigator.
2. To evaluate zilovertamab vedotin at the RP2D in combination with R-CHP with respect to DOR per Lugano response criteria as assessed by the investigator. |
1.Evaluar la TRO a zilovertamab vedotina en la DRF2 en combinación con R-CHP según los criterios de respuesta de Lugano valorados por el investigador.
2.Evaluar la DR a zilovertamab vedotina en la DRF2 en combinación con R-CHP según los criterios de respuesta de Lugano valorados por el investigador. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed diagnosis of DLBCL, by prior biopsy, according to the WHO classification of neoplasms of the hematopoietic and lymphoid tissues, which includes but is not limited to: DLBCL, NOS germinal center B-cell type, or activated B-cell type; DLBCL leg-type; EBV+ DLBCL, NOS; and T cell histiocytic-rich DLBCL. DLBCL with overexpression of MYC, BCL2, and/or BCL6 proteins without rearrangement are also classified as DLBCL. DLBCL (HGBL) with MYC, BCL2, and/or BCL6 rearrangement will also be included.
2. Has PET-positive disease verified by BICR at Screening, defined as 4-5 on the Lugano 5-point scale.
3. Has received no prior treatment for their DLBCL.
4. Is male or female, ≥18 years old at the time of providing documented informed consent.
5. If male, agrees to the following during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
- Zilovertamab vedotin: 110 days
- Cyclophosphamide: 90 days
- Doxorubicin: 90 days
- Rituximab or rituximab biosimilar (truxima): no contraception needed
• Refrains from donating sperm
PLUS either:
• Abstains from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) and agrees to remain abstinent
OR
• Uses contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause, documented from the site personnel’s review of the participant’s medical records, medical examination, or medical history interview) as detailed below:
- Uses a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant.
- Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed.
6. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
• Not a WOCBP
OR
• A WOCBP and:
- Uses a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis), as described in Appendix 5 during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention and agrees not to donate eggs (ova, oocytes) to others or freeze/store for her own use for the purpose of reproduction during this period. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
◦ Zilovertamab vedotin: 50 days
◦ Cyclophosphamide: 180 days
◦ Doxorubicin: 180 days
◦ Rituximab or rituximab biosimilar (truxima): 365 days
The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention. Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed.
- Has a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours for urine and 72 hours for serum before the first dose of study intervention. If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
- Abstains from breastfeeding during the study intervention period and for at least 175 days after study intervention.
- Medical history, menstrual history, and recent sexual activity has been reviewed by the investigator to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
7. The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent/assent for the study. The participant may also provide consent/assent for FBR. However, the participant may participate in the study without participating in FBR.
8. Have an ECOG performance status of 0 to 1 assessed within 7 days prior to start of C1D1.
9. Have adequate organ function as defined in Table 3. Specimens must be collected within 7 days before the start of the study intervention. |
1. Diagnóstico confirmado histológicamente mediante biopsia previa de LDCBG, que incluye, entre otros: LDCBG, tipo de células B de centro germinal sin especificar o tipo de células B activadas; LDCBG del tipo de piernas; LDCBG VEB+ sin especificar, y LDCBG rico en histiocitos/linfocitos T. Los LDCBG con sobreexpresión de las proteínas MYC, BCL2 y/o BCL6 sin reordenamiento también se clasifican como LDCBG. También se incluirá el LDCBG (LBAG) con reordenamiento de MYC, BCL2 y/o BCL6.
2. Enfermedad con TEP positiva verificada mediante RCIE en la selección, definida como 4-5 en la escala de 5 puntos de Lugano.
3. No ha recibido tratamiento previo para el LDCBG.
4. Varón o mujer de ≥ 18 años, en el momento de dar el consentimiento informado documentado.
5. Si es varón, se compromete a lo siguiente durante el período de intervención y, como mínimo, durante el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de la última dosis de esta:
Zilovertamab vedotina: 110 días; Ciclofosfamida: 90 días; Doxorubicina: 90 días; Rituximab o biosimilar de rituximab (truxima): no se necesitan anticonceptivos
• Abstención de donar semen, Y: Abstención de relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y compromiso de mantener la abstinencia. O Uso de anticonceptivos, a menos que se confirme la presencia de azoospermia, según se detalla a continuación:
- Uso de preservativo masculino más uso por la pareja de un método anticonceptivo adicional cuando mantenga relaciones sexuales con penetración vaginal con MEF que no estén embarazadas.
- El uso de anticonceptivos por los varones deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción de la ficha técnica son más estrictos que los requisitos anteriores, deberán seguirse los requisitos de la ficha técnica local.
6. Una mujer es elegible para participar si no está embarazadas ni en período de lactancia y cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
• No es una MEF O Es una MEF y: Utiliza un método anticonceptivo muy eficaz , con baja dependencia de la usuaria, o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual, durante el período de intervención y durante, el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de recibir la última dosis de la misma y se compromete a no donar óvulos a otras personas ni congelarlos o conservarlos para su propio uso con fines de reproducción durante este período. El tiempo que tendrá que mantenerse la anticoncepción con cada intervención del estudio es el siguiente:
◦ Zilovertamab vedotina: 50 días; Ciclofosfamida: 180 días; Doxorubicina: 180 días; Rituximab o biosimilar de rituximab (truxima): 365 días
El investigador debe evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo en relación con la 1ªdosis de la intervención del estudio. El uso de anticonceptivos por las mujeres deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción de la ficha técnica local son más estrictos que los requisitos anteriores, deberán seguirse los requisitos de la ficha técnica local.
- Da negativo en una prueba de embarazo muy sensible en las 24h. (si es en orina) o en las 72h. (si es en suero) previas a la 1ªdosis de la intervención del estudio. Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es negativo, será necesaria una prueba de embarazo en suero.
- Se abstiene de dar el pecho durante el período de intervención del estudio y durante al menos 175 días después de la intervención.
- El IP ha revisado los antecedentes médicos, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo incipiente no detectado.
7. El participante (o su representante legal) ha dado su consentimiento/asentimiento informado documentado para el estudio. El participante también puede dar su consentimiento/asentimiento para la IBF. No obstante, puede participar en el estudio sin necesidad de hacerlo en la IBF.
8. Estado funcional del ECOG de 0 o 1 valorado en los 7 días previos al inicio del D1C1.
9. Función orgánica adecuada definida en la tabla 3. Las muestras deberán obtenerse en los 7 días previos al comienzo de la intervención del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a history of transformation of indolent disease to DLBCL.
2. Has received solid organ transplant at any time.
3. Has received a diagnosis of PMBCL.
4. Has clinically significant (ie, active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (<6 months prior to enrollment), myocardial infarction (<6 months prior to enrollment), unstable angina, congestive heart failure (New York Heart Association Classification Class ≥II), or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
5. Has pericardial effusion or clinically significant pleural effusion.
6. Has ongoing Grade >1 peripheral neuropathy.
7. Has a demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth disease.
8. History of a second malignancy, unless potentially curative treatment has been completed with no evidence of malignancy for 2 years.
9. Has contraindication to any of the study intervention components.
10. Has received prior radiotherapy within 28 days of start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities.
11. Has ongoing corticosteroid therapy (exceeding 30 mg daily of prednisone equivalent). Prednisone equivalent dosing must have been stable for at least 28 days prior to C1D1.
12. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed.
13. Has received a strong inhibitor or inducer of CYP3A4 (including itraconazole, ketoconazole, posaconazole, or voriconazole) within 7 days prior to C1D1 or expected requirement for chronic use of a strong CYP3A4 inhibitor or inducer during Cycle 1 of study therapy.
14. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 28 days before the first dose of study intervention.
15. Has known active CNS lymphoma. Participants with prior CNS involvement are eligible if their CNS disease is in radiographic, cytological (for cerebrospinal fluid disease), and clinical remission.
16. Has an active infection requiring systemic therapy.
17. Has a known history of HIV infection.
18. Has a known active hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
19. Has a known active hepatitis B infection defined as positive HBsAg and negative HBcAb or detectable HBV DNA by PCR testing.
20. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study, interfere with the participant’s participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
21. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant’s ability to cooperate with the requirements of the study. |
1. Antecedentes de transformación de enfermedad indolente en LDCBG.
2. Recepción de un trasplante de órgano sólido en cualquier momento.
3. Diagnóstico de LMPCB.
4. Enfermedad cardiovascular de importancia clínica (es decir, activa): accidente cerebrovascular/ictus (< 6 meses antes del reclutamiento), infarto de miocardio (< 6 meses antes del reclutamiento), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ II de la clasificación de la New York Heart Association) o arritmia cardíaca grave que precisa medicación.
5. Presencia de derrame pericárdico o derrame pleural de importancia clínica.
6. Neuropatía periférica de grado > 1.
7. Una forma desmielinizante de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
8. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin signos de neoplasia maligna durante 2 años.
9. Contraindicación de cualquiera de los componentes de la intervención del estudio.
10. Recepción de radioterapia en los 28 días previos al comienzo de la intervención del estudio. Los participantes deberán haberse recuperado de toda toxicidad relacionada con la radiación.
11. Tratamiento en curso con corticosteroides (más de 30 mg diarios de un equivalente de prednisona). La dosis equivalente a la de prednisona deberá haberse mantenido estable durante al menos 28 días antes del D1C1.
12. Vacunación con microorganismos vivos o vivos atenuados en los 30 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas inactivadas.
13. Recepción de un inhibidor o inductor potente de la CYP3A4 (como itraconazol, ketoconazol, posaconazol o voriconazol) en los 7 días previos al D1C1 o necesidad prevista de uso crónico de un inhibidor o inductor potente de la CYP3A4 durante el ciclo 1 del tratamiento del estudio.
14. Participación actual o previa en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en los 28 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
15. Linfoma del SNC activo conocido. Los candidatos con afectación previa del SNC pueden participar si su enfermedad está en remisión radiológica, citológica (en caso de enfermedad con afectación del líquido cefalorraquídeo) y clínica.
16. Infección activa que exige tratamiento sistémico.
17. Antecedentes conocidos de infección por el VIH.
18. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del VHC [cualitativo]).
19. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B, definida como HBsAg positivo y HBcAb negativo o ADN del VHB detectable mediante pruebas de PCR.
20. Antecedentes o indicios actuales de cualquier proceso, tratamiento, anomalía analítica u otra circunstancia que, en opinión del investigador a cargo del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio o dificultar la participación durante la totalidad del estudio, de forma tal que la participación no sea lo más conveniente para el participante.
21. Trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que interferiría en la capacidad del participante |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Number of Participants Who Experienced Dose-limiting Toxicities (DLTs) in Cycle 1
2. Number of Participants Who Experienced At Least One Adverse Event (AE)
3. Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an Adverse Event (AE)
4. Complete Response Rate (CRR) per Lugano Response Criteria |
1. Número de participantes que experimentaron toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en el ciclo 1
2. Número de participantes que experimentaron al menos un acontecimiento adverso (AA)
3.Número de participantes que interrumpieron el tratamiento del estudio debido a un acontecimiento adverso (AA)
4. Tasa de respuesta completa (TRC) según los criterios de respuesta de Lugano. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Cycle 1 (up to 21 days)
2. Up to approximately 42 months
3. Up to approximately 5.5 months
4. Up to approximately 42 months |
1. Ciclo 1 (hasta 21 días)
2.Hasta aproximadamente 42 meses
3. Hasta aproximadamente 5.5 meses
4. Hasta aproximadamente 42 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Response Rate (ORR) per Lugano Response Criteria
2. Duration of Response (DOR) per Lugano Response Criteria |
1. Tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios de respuesta de Lugano.
2. Duración de la respuesta (DR) según los criterios de respuesta de Lugano. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 42 months
2. Up to approximately 42 months |
1.Hasta aproximadamente 42 meses
2.Hasta aproximadamente 42 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| anti-drug Antibody and total antibody testing |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| Italy |
| Russian Federation |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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