| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Phase II dose confirmation study in diffuse large B-cell lymphoma |
| Studio di fase 2 per conferma della dose nel Linfoma diffuso a grandi cellule B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability and to establish a RP2D of zilovertamab vedotin when used in combination with R-CHP.
2. To evaluate zilovertamab vedotin at the RP2D in combination with R-CHP with respect to complete response rate per Lugano response as assessed by the investigator. |
1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità e stabilire una RP2D di zilovertamab vedotin quando usato in combinazione con R-CHP.
2. Valutare zilovertamab vedotin alla RP2D in combinazione con R-CHP in relazione al tasso di risposta completa secondo la risposta di Lugano come da valutazione dello sperimentatore. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate zilovertamab vedotin at the RP2D in combination with R-CHP with respect to ORR per Lugano response criteria as assessed by the investigator.
2. To evaluate zilovertamab vedotin at the RP2D in combination with R-CHP with respect to DOR per Lugano response criteria as assessed by the investigator. |
1. Valutare zilovertamab vedotin alla RP2D in combinazione con R-CHP rispetto all'ORR secondo i criteri di risposta di Lugano come da valutazione dallo sperimentatore.
2. Valutare zilovertamab vedotin alla RP2D in combinazione con R-CHP rispetto al DOR secondo i criteri di risposta di Lugano come da valutazione dallo sperimentatore. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed diagnosis of DLBCL, by prior biopsy, according to the WHO classification of neoplasms of the hematopoietic and lymphoid tissues, which includes but is not limited to: DLBCL, NOS germinal center B-cell type, or activated B-cell type; DLBCL leg-type; EBV+ DLBCL, NOS; and T cell histiocytic-rich DLBCL. DLBCL with overexpression of MYC, BCL2, and/or BCL6 proteins without rearrangement are also classified as DLBCL. DLBCL (HGBL) with MYC, BCL2, and/or BCL6 rearrangement will also be included.
2. Has PET-positive disease verified by BICR at Screening, defined as 4-5 on the Lugano 5-point scale.
3. Has received no prior treatment for their DLBCL.
4. Is male or female, >=18 years old at the time of providing documented informed consent.
5. If male, agrees to the following during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
- Zilovertamab vedotin: 110 days
- Cyclophosphamide: 90 days
- Doxorubicin: 90 days
- Rituximab or rituximab biosimilar (truxima): no contraception needed
• Refrains from donating sperm
PLUS either:
• Abstains from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) and agrees to remain abstinent
OR
• Uses contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause, documented from the site personnel’s review of the participant’s medical records, medical examination, or medical history interview) as detailed below:
- Uses a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant.
- Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed.
6. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
• Not a WOCBP
OR
• A WOCBP and:
- Uses a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis), as described in Appendix 5 during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention and agrees not to donate eggs (ova, oocytes) to others or freeze/store for her own use for the purpose of reproduction during this period. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
o Zilovertamab vedotin: 50 days
o Cyclophosphamide: 180 days
o Doxorubicin: 180 days
o Rituximab or rituximab biosimilar (truxima): 365 days
For remaining criteria refer to protocol |
1. Diagnosi istologicamente confermata di DLBCL, mediante biopsia pregressa, secondo la classificazione OMS delle neoplasie dei tessuti ematopoietici e linfoidi, che include a titolo esemplificativo: DLBCL, tipo di cellule B del centro germinale del NOS o tipo di cellule B attivate; DLBCL a "gamba"; EBV+ DLBCL, NOS; e DLBCL ricco di istiociti a cellule T. Anche il DLBCL con sovraespressione delle proteine MYC, BCL2 e/o BCL6 senza riarrangiamento è classificato come DLBCL. Sarà anche incluso il riarrangiamento di DLBCL (HGBL) con MYC, BCL2 e/o BCL6 .
2. Presenta una malattia PET positiva verificata mediante BICR allo screening, definita come 4-5 sulla scala a 5 punti di Lugano.
3. Non ha ricevuto alcun trattamento precedente per il DLBCL.
4. È un uomo o una donna di >=18 anni di età alla data in cui fornisce il consenso informato documentato.
5. Se di sesso maschile, accetta quanto segue durante il periodo di trattamento e per almeno il periodo di tempo necessario a eliminare ciascun trattamento dello studio dopo l'ultima dose dello stesso. Il tempo necessario di utilizzo di metodi di contraccezione per ciascun trattamento dello studio è il seguente:
- Zilovertamab vedotin: 110 giorni
- Ciclofosfamide: 90 giorni
- Doxorubicina: 90 giorni
- Rituximab o rituximab biosimilare (truxima): non è necessario alcun metodo contraccettivo
• Il soggetto deve astenersi dal donare sperma
E INOLTRE:
• Praticare l'astinenza dai rapporti eterosessuali come proprio stile di vita preferito e abituale (astinenza continuativa e a lungo termine) e acconsentire a rimanere astinenti
OPPURE
• Utilizzare un metodo contraccettivo, a eccezione degli individui con azoospermia confermata (ottenuta tramite vasectomia o secondaria a una causa medica, documentata dalla revisione delle cartelle cliniche dei partecipanti da parte del personale del centro, dall'esame obiettivo o dall'intervista sull'anamnesi medica) come indicato in dettaglio di seguito:
- Usa condom maschili in aggiunta a un altro metodo contraccettivo della partner durante i rapporti con penetrazione pene-vagina con donne in età fertile che non sono attualmente in gravidanza. Nota: gli uomini con una partner in gravidanza o che allatta al seno devono acconsentire a rimanere astinenti dai rapporti con penetrazione pene-vagina o a usare il condom maschile durante ogni rapporto di questo tipo.
- L'uso del contraccettivo da parte degli uomini deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano agli studi clinici. Se i requisiti di contraccezione riportati nell'etichetta locale per uno qualsiasi dei trattamenti dello studio sono più rigorosi dei requisiti di cui sopra, devono essere seguiti i requisiti riportati nell'etichetta locale.
6. Una partecipante è ritenuta idonea alla partecipazione se non è in gravidanza o in allattamento e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni:
• Non è una donna in età fertile
OPPURE
• È una donna in età fertile e:
- Utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso di <1% all'anno), con una bassa dipendenza dall'utente o si astiene da rapporti eterosessuali come stile di vita prescelto e abituale (astinenza a lungo termine e su base continuativa), come descritto nell'Appendice 5, durante il periodo di trattamento e per almeno il periodo di tempo necessario a eliminare ciascun trattamento dello studio dopo l'ultima dose del trattamento dello studio e accetta di non donare uova (ovuli, ovociti) ad altri o di congelarle/conservare per uso personale a scopo di riproduzione durante questo periodo. Il tempo necessario di utilizzo di metodi di contraccezione per ciascun trattamento dello studio è il seguente:
o Zilovertamab vedotin: 50 giorni
o Ciclofosfamide: 180 giorni
o Doxorubicina: 180 giorni
o Rituximab o rituximab biosimilare (truxima): 365 giorni
Per i restanti criteri fare riferimento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a history of transformation of indolent disease to DLBCL.
2. Has received solid organ transplant at any time.
3. Has received a diagnosis of PMBCL.
4. Has clinically significant (ie, active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (<6 months prior to enrollment), myocardial infarction (<6 months prior to enrollment), unstable angina, congestive heart failure (New York Heart Association Classification Class >=II), or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
5. Has pericardial effusion or clinically significant pleural effusion.
6. Has ongoing Grade >1 peripheral neuropathy.
7. Has a demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth disease.
8. History of a second malignancy, unless potentially curative treatment has been completed with no evidence of malignancy for 2 years.
9. Has contraindication to any of the study intervention components.
10. Has received prior radiotherapy within 28 days of start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities.
11. Has ongoing corticosteroid therapy (exceeding 30 mg daily of prednisone equivalent). Prednisone equivalent dosing must have been stable for at least 28 days prior to C1D1.
12. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed.
13. Has received a strong inhibitor or inducer of CYP3A4 (including itraconazole, ketoconazole, posaconazole, or voriconazole) within 7 days prior to C1D1 or expected requirement for chronic use of a strong CYP3A4 inhibitor or inducer during Cycle 1 of study therapy.
14. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 28 days before the first dose of study intervention.
15. Has known active CNS lymphoma. Participants with prior CNS involvement are eligible if their CNS disease is in radiographic, cytological (for cerebrospinal fluid disease), and clinical remission.
16. Has an active infection requiring systemic therapy.
17. Has a known history of HIV infection.
18. Has a known active hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
19. Has a known active hepatitis B infection defined as positive HBsAg and negative HBcAb or detectable HBV DNA by PCR testing.
20. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study, interfere with the participant’s participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
21. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant’s ability to cooperate with the requirements of the study. |
1. Presenta un'anamnesi di trasformazione da malattia indolente a DLBCL.
2. Si è sottoposto a trapianto di organo solido in qualsiasi momento.
3. Ha ricevuto una diagnosi di PMBCL.
4. Presenta una malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ovvero, attiva): accidente cerebrovascolare/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe >=II della Classificazione della New York Heart Association) o aritmia cardiaca grave che richieda farmaci.
5. Presenta versamento pericardico o versamento della pleura clinicamente significativo.
6. Presenta neuropatia periferica di Grado > 1 in corso.
7. Presenta una forma demielinizzante della malattia di Charcot-Marie-Tooth.
8. Anamnesi di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.
9. Presenta controindicazioni a uno qualsiasi dei componenti del trattamento dello studio.
10. Ha ricevuto una precedente radioterapia nei 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni.
11. Sta ricevendo una terapia con corticosteroidi (dose superiore a 30 mg al giorno di prednisone equivalente). Il dosaggio di prednisone equivalente deve essere stato stabile per almeno 28 giorni prima del C1D1.
12. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini inattivati.
Fare riferimento alla Sezione 6.5 per informazioni sui vaccini COVID-19.
13. Ha ricevuto un inibitore o un induttore forte di CYP3A4 (inclusi itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo o voriconazolo) nei 7 giorni precedenti il C1D1 o è previsto il requisito di uso cronico di un inibitore o induttore forte di CYP3A4 durante il Ciclo 1 della terapia dello studio.
14. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio con un agente sperimentale oppure ha utilizzato un dispositivo sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
15. Presenta linfoma accertato a livello del SNC. I partecipanti con precedente coinvolgimento del SNC sono idonei se la loro malattia del SNC è in remissione radiografica, citologica (per la malattia del liquido cerebrospinale) e clinica.
16. Presenta un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Anamnesi nota di infezione da HIV.
18. Presenta infezione da epatite C attiva (definita dalla rilevazione di HCV RNA [qualitativo]).
19. Presenta un'infezione nota per l'epatite B definita come HBsAg positiva e HBcAb negativa o del DNA dell'HBV rilevabile mediante test PCR.
20. Presenta un'anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o valori di laboratorio anormali o altre circostanze che potrebbero contraddire i risultati dello studio o interferire con la presenza del partecipante per l'intera durata dello studio, a un punto tale che la partecipazione allo studio non è nel migliore interesse del partecipante, secondo il parere dello sperimentatore curante.
21. Presenta un disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Number of Participants Who Experienced Dose-limiting Toxicities (DLTs) in Cycle 1
2. Number of Participants Who Experienced At Least One Adverse Event (AE)
3. Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an Adverse Event (AE)
4. Complete Response Rate (CRR) per Lugano Response Criteria |
1. Numero di partecipanti che hanno sperimentato la Tossicità dose-limitante (DLT) al Ciclo 1
2. Numero di partecipanti che hanno sperimentato almeno un Evento Avverso (AE)
3. Numero di partecipanti che hanno interrotto il trattamento dello studio a causa di un Evento Avverso (AE)
4. Tasso di Risposta Completa (CRR) secondo i criteri di risposta di Lugano |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Cycle 1 (up to 21 days)
2. Up to approximately 42 months
3. Up to approximately 5.5 months
4. Up to approximately 42 months |
1. Ciclo 1 (fino a 21 giorni)
2. Fino a circa 42 mesi
3. Fino a circa 5.5 mesi
4. Fino a circa 42 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Response Rate (ORR) per Lugano Response Criteria
2. Duration of Response (DOR) per Lugano Response Criteria |
1. Tasso di Risposta Obiettiva (ORR) secondo i criteri di risposta di Lugano
2. Durata della risposta (DOR) secondo i criteri di risposta di Lugano |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 42 months
2. Up to approximately 42 months |
1. Fino a circa 42 mesi
2. Fino a circa 42 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| anti-drug Antibody and total antibody testing |
| anticorpi anti-farmaco e test anticorpi totali |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| Italy |
| Russian Federation |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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