| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locallized squamous cell carcinoma of the anal canal in the first-line setting. |
| Carcinoma epidermoide localizado del canal anal en primera línea. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Carcinoma of the anal canal |
| Carcinoma del canal anal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10002141 |
| E.1.2 | Term | Anal carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine if atezolizumab plus tiragolumab in concomitancy with chemoradiotherapy is effective in achieving complete remission in patients with locallized squamous cell carcinoma of the anal canal assessed by means of clinical complete response (CCR), defined as the percentage of patients who have achieved complete response (CR), disappearance of all target lesions according to RECIST 1.1 criteria (Appendix 3) and no presence of residual disease assessed by biopsy at the end of consolidation phase (week 26).
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| Determinar si atezolizumab más tiragolumab en concomitancia con quimio-radioterapia es eficaz para lograr la remisión completa en pacientes con carcinoma de células escamosas localizado del canal anal evaluado mediante la respuesta clínica completa (RCC), definida como el porcentaje de pacientes que han logrado respuesta completa (RC), desaparición de todas las lesiones diana según criterios RECIST 1.1 y ausencia de enfermedad residual evaluada por biopsia al final de la fase de consolidación (semana 26). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy secondary objectives
1.To evaluate the locoregional failure rate (LFR)
2. To evaluate the disease-free survival (DFS)
3. To evaluate the colostomy-free survival (CFS)
4. To determine the overall survival (OS)
Safety secondary objectives
1.To evaluate safety of the intended treatment regimen based on the frequency and severity of adverse events and Treatment-emergent adverse events (TEAEs) assessed by NCI CTCAE v5.0.
2.Health-related quality of life (HRQoL), assessed through the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 (EORTC QLQ-C30) version 3.
Exploratory objectives
1. To determine molecular or clinical predictive biomarkers of clinical complete response.
2. To evaluate the relationship between the treatment activity and the expression of molecular biomarkers
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Objetivos secundarios de eficacia
1. Evaluar la tasa de fracaso locorregional (LFR)
2. Evaluar la supervivencia libre de enfermedad (DFS)
3. Evaluar la supervivencia libre de colostomía (SFC)
4. Determinar la supervivencia global (SG)
Objetivos secundarios de seguridad
1. Evaluar la seguridad del régimen de tratamiento previsto en función de la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos y los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) evaluados por NCI CTCAE v5.0.
2.Calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL), evaluada a través del Cuestionario de calidad de vida C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30) versión 3.
Objetivos exploratorios
1. Determinar biomarcadores predictivos moleculares o clínicos de respuesta clínica completa.
2. Evaluar la relación entre la actividad del tratamiento y la expresión de biomarcadores moleculares |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects ≥ 18 years old.
2. Written informed consent approved by the Independent Ethics Committee (IEC), prior to the performance of any trial activities.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1.
4. Histologically confirmed squamous cell carcinoma of the anal canal. This may include non-keratinizing histological subtypes (i.e. basaloid, transitional, spheroidal and cloacogenic).
5. Locoregional squamous cell carcinoma of the anal canal with no distant metastasis: stages I, II, IIIA, and IIIB according to the American Joint Cancer Committee (AJCC) Cancer Staging Handbook Seventh Edition (T1-4, N0-1, M0). Patients with well differentiated Stage I anal margin cancer are not eligible.
6. Mandatory archival or recent paraffin-fixed (FFPE) tumor biopsy available at baseline for translational purposes. Fine-needle biopsy is acceptable.
Note: If there is no archival tumor tissue or not enough tissue available from the biopsy at diagnosis, another biopsy may be requested before treatment begins (after signing the informed consent).
7. At least one evaluable lesion.
8. Patients should meet the criteria for radical chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal following international guidelines.
9. Normal life expectancy, excluding cancer mortality risk
10. Patients with adequate normal organ and marrow function
11. Absence of active infection requiring systemic antibiotics
12. Female subjects of childbearing potential (WOCBP) must provide a negative urine pregnancy test at screening, and must agree to use a medically accepted and highly effective birth control method (i.e. those with a failure rate less than 1%) for the duration of the study treatment and for 3 months after the final dose of tiragolumab, 5 months after the final dose of atezolizumab, and 6 months after the final dose of cisplatin / 5 FU.
13. For both male and female patients/partners: Contraceptive use should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. Non-sterile males must be willing to use a highly effective method of birth control for the duration of the study treatment and for 3 months after the final dose of tiragolumab, and 6 months after the final dose of cisplatin / 5-FU.
14. Willingness and ability of patients to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment as well as availability for scheduled visits and examinations including follow up. |
1. Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años.
2. Consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente (CEIc), antes de la realización de cualquier actividad del ensayo.
3. Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Carcinoma de células escamosas del canal anal confirmado histológicamente. Esto puede incluir subtipos histológicos no queratinizantes (es decir, basaloide, transicional, esferoidal y cloacogénico).
5. Carcinoma locorregional de células escamosas del conducto anal sin metástasis a distancia: estadios I, II, IIIA y IIIB según el Manual de estadificación del cáncer del American Joint Cancer Committee (AJCC), séptima edición (T1-4, N0-1, M0). Los pacientes con cáncer de margen anal en estadio I bien diferenciado no son elegibles.
6. Biopsia tumoral fijada en parafina (FFPE) reciente o de archivo obligatoria, disponible al inicio del estudio con fines traslacionales. La biopsia con aguja fina es aceptable.
Nota: Si no hay tejido tumoral de archivo o no hay suficiente tejido disponible de la biopsia en el momento del diagnóstico, se puede solicitar otra biopsia antes de que comience el tratamiento (después de firmar el consentimiento informado).
7. Al menos una lesión evaluable.
8. Los pacientes deben cumplir con los criterios para la quimio-radioterapia radical para el carcinoma de células escamosas del canal anal siguiendo las pautas internacionales.
9. Esperanza de vida normal, excluyendo el riesgo de mortalidad por cáncer
10. Pacientes con función normal adecuada de órganos y médula
11. Ausencia de infección activa que requiera antibióticos sistémicos.
12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben proporcionar una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado y altamente efectivo (es decir, aquellos con una tasa de falla inferior al 1%) para la duración del tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de tiragolumab, 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y 6 meses después de la última dosis de cisplatino/5 FU.
13. Tanto para pacientes/parejas masculinos como femeninos: El uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. Los hombres no estériles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento de estudio y durante los 3 meses posteriores a la dosis final de tiragolumab y los 6 meses posteriores a la dosis final de cisplatino/5-FU.
14. Voluntad y capacidad de los pacientes para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, así como la disponibilidad para visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous or pre-planned potentially curative surgery for the anal carcinoma for the duration of the study. Major surgery (i.e. cystectomy) less than 28 days prior to the first dose of study treatment.
2. Prior treatment for the control of the squamous cell carcinoma of the anal canal. Prior radiotherapy, chemotherapy or treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, anti-CTLA-4, anti-TIGIT, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies are not allowed.
3. History of severe allergic anaphylactic reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins. Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or to any component of the tiragolumab or atezolizumab formulation.
4. History of allogeneic stem cell or solid organ transplant.
5. Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, or multiple sclerosis.
6. Subjects that have a diagnosis of immunodeficiency or are receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 14 days prior to the first dose of study treatment.
7. Treatment with investigational therapy within 42 days prior to initiation of study treatment. Observational studies are permitted.
8. Treatment with systemic immunostimulatory agents (including, but not limited to, interferon and IL-2) within 28 days or 5 drug-elimination half-lives (whichever is longer) prior to first study treatment administration.
9. Not stable treatment with anticoagulant therapies.
10. Severe infection within 4 weeks prior to initiation of study treatment, including, but not limited to, hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia, or any active infection that could impact patient safety. Active tuberculosis, EBV, HCV, HBV, or HIV. Current treatment with antiviral therapy for HBV.
11. Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment.
12. Vaccination within 4 weeks of the first dose of study treatment, or anticipation of need for such a vaccine while on trial, and 5 months after last dose of atezolizumab and/or 3 months after last dose of tiragolumab is prohibited except for administration of inactivated vaccines (i.e. SARS-CoV-2 and Influenza vaccines will be permitted).
13. Subject has a history of another uncontrolled malignancy before the first dose of study drug, or any evidence of residual disease from a previously diagnosed malignancy.
14. Presence of the following conditions within the past 6 months:
Uncontrolled diabetes
Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia (ionized calcium > 1.5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL or corrected serum calcium > ULN)
New York Heart Association class II-IV congestive heart failure
Cerebrovascular accident
Transient ischemic attack
Uncontrolled hypertension
Unstable angina
Myocardial infarction
Grade ≥ 2 peripheral neuropathy as defined by NCI CTCAE v5.0 criteria
Uncontrolled tumor-related pain. Patients requiring pain medication must be on a stable regimen at study entry
Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring drainage procedures
15. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis.
16. Women pregnant or breastfeeding. Fertile and sexually active patients who are not willing to use the appropriate highly effective contraceptive methods.
17. Any underlying medical or psychiatric disorder, which, in the opinion of the investigator, makes the administration of atezolizumab or tiragolumab unsafe or interferes with the informed consent process or trial procedures.
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1. Cirugía potencialmente curativa previa o pre-planificada para el carcinoma anal durante la duración del estudio. Cirugía mayor (es decir, cistectomía) menos de 28 días antes de la primera dosis del tratamiento de estudio.
2. Tratamiento previo para el control del carcinoma de células escamosas del canal anal. No se permite radioterapia, quimioterapia o tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-TIGIT, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
3. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de tiragolumab o atezolizumab.
4. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre o de órgano sólido.
5. Enfermedad activa o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple.
6. Sujetos que tienen un diagnóstico de inmunodeficiencia o están recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
7. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 42 días anteriores al inicio del tratamiento de estudio. Se permiten estudios observacionales.
8. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) dentro de los 28 días o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera administración del tratamiento de estudio.
9. Tratamiento no estable con terapias anticoagulantes.
10. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente. Tuberculosis activa, VEB, VHC, VHB o VIH. Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB.
11. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
12. Se prohíbe la vacunación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento de estudio, o la anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el ensayo, y 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y/o 3 meses después de la última dosis de tiragolumab, excepto para la administración de vacunas inactivadas (es decir, se permitirán las vacunas contra el SARS-CoV-2 y influenza).
13. El sujeto tiene antecedentes de otra neoplasia maligna no controlada antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada.
14. Presencia de las siguientes condiciones en los últimos 6 meses:
Diabetes no controlada
Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1.5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > ULN)
Insuficiencia cardíaca congestiva clase II-IV de la New York Heart Association
Accidente cerebrovascular
Ataque isquémico transitorio
Hipertensión
Angina inestable
Infarto de miocardio
Neuropatía periférica grado ≥ 2 según la definición de los criterios NCI CTCAE v5.0
Dolor no controlado relacionado con el tumor. Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben tener un régimen estable al ingresar al estudio
Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje
15. Historial de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa.
16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Pacientes fértiles y sexualmente activas que no estén dispuestas a utilizar los métodos anticonceptivos adecuados de alta eficacia.
17. Cualquier trastorno médico o psiquiátrico subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de atezolizumab o tiragolumab sea insegura o interfiera con el proceso de consentimiento informado o los procedimientos del ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint for TIRANUS trial is the clinical complete response (CCR) rate of patients with localized squamous cell carcinoma of the anal canal, defined as the percentage of patients who have achieved complete response (CR), disappearance of all target lesions according to RECIST 1.1 criteria (locally assessed by the PI) and no presence of residual disease assessed by biopsy at the end of consolidation phase (week 26). Taking into account the previous experience in squamous cell carcinoma of the anal canal, the patient profile, disease relapse / progression patterns, and survival; the estimated CCR rate at week 26 is taken as crosssectional timepoint for sample size calculations. |
| La variable principal del ensayo TIRANUS es la tasa de respuesta clínica completa (RCC) de pacientes con carcinoma de células escamosas localizado del canal anal, definida como el porcentaje de pacientes que han logrado una respuesta completa (CR), desaparición de todas las lesiones diana, según criterios RECIST 1.1 (evaluados localmente por el IP), y sin presencia de enfermedad residual evaluada por biopsia al final de la fase de consolidación (semana 26). Teniendo en cuenta la experiencia previa en el carcinoma de células escamosas del canal anal, el perfil del paciente, los patrones de recaída/progresión de la enfermedad y la supervivencia; la tasa de RCC estimada en la semana 26 se toma como punto de tiempo transversal para los cálculos del tamaño muestral. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 26 after the start of study treatment |
| Semana 26 después del inicio del tratamiento de estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints
Locoregional failure rate (LFR)
Disease-free survival (DFS)
Colostomy-free survival (CFS)
Overall survival (OS)
Secondary safety endpoints
Adverse events (AE)
Treatment-related AEs (TRAEs)
Patient reported outcomes through the EORTC QLQ-C30 questionnaire
Exploratory endpoints
Immune checkpoint expression (PD-1, PD-L1, CD28, OX40, CD40, or others)
Immune infiltrate characterization (CD45, CD3, CD8, CD4, CD56, IFNbeta, STAT1, CD 163, H2AX, or others)
TCR clonality (by multiplex PCR-based clonality // NGS)
TMB (gene panel >300 genes)
PVR and HPV expression in baseline tumor samples
Blood molecular biomarkers (HPV, KRAS, TP53 or others) |
Variables secundarias de eficacia
Tasa de fracaso locorregional (TFL)
Supervivencia libre de enfermedad (SLE)
Supervivencia libre de colostomía (SLC)
Supervivencia global (SG)
Variables secundarias de seguridad
Eventos adversos (EA)
EA relacionados con el tratamiento (EART)
Resultados informados por el paciente a través del cuestionario EORTC QLQ-C30
Variables exploratorias
Expresión del punto de control inmunitario (PD-1, PD-L1, CD28, OX40, CD40 u otros)
Caracterización del infiltrado inmunitario (CD45, CD3, CD8, CD4, CD56, IFN beta, STAT1, CD163, H2AX u otros)
Clonalidad TCR (por clonalidad basada en PCR multiplex // NGS)
TMB (panel de genes >300 genes)
Expresión de RPV y VPH en muestras tumorales basales
Biomarcadores moleculares en sangre (VPH, KRAS, TP53 u otros)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study period, a minimum of 3 years follow-up fo each patient |
| A lo largo del estudio, un mínimo de 3 años de seguimiento para cada paciente |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as the Last Patient Last Visit (LPLV) and will be considered at 54
months after first patient first visit (FPFV), Sponsor will ask survival status of all patients at
the final clinical trial database closing, in order to maximize the median follow up of patients
for overall survival data. |
| El final del estudio se define como la última visita del último paciente (LPLV) y se considerará 54 meses después de la primera visita del primer paciente (FPFV). El patrocinador preguntará el estado de supervivencia de todos los pacientes al cierre final de la base de datos del ensayo clínico, a fin de maximizar la mediana de seguimiento de los pacientes para los datos de supervivencia global. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
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