| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hereditary Angioedema (HAE) |
| Angioedema hereditario (AEH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disease that causes episodes of severe swelling in the body |
| Enfermedad que causa episodios severos de hinchazón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019860 |
| E.1.2 | Term | Hereditary angioedema |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To describe the pharmacokinetic (PK) parameters of berotralstat administered orally to pediatric subjects with HAE aged 2 to < 12 years old and weighing ≥ 12 kg. |
| • Describir los parámetros farmacocinéticos (FC) de berotralstat administrado por vía oral a sujetos pediátricos con AEH de 2 a < 12 años de edad y con un peso ≥ 12 kg. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the safety and tolerability of berotralstat administered orally to pediatric subjects with HAE aged 2 to < 12 years old and weighing ≥ 12 kg.
- To describe the effectiveness of berotralstat in pediatric subjects with HAE aged 2 to < 12 years old and weighing ≥ 12 kg. |
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de berotralstat administrado por vía oral a sujetos pediátricos con AEH de 2 a < 12 años de edad y con un peso ≥ 12 kg.
- Describir la eficacia de berotralstat en sujetos pediátricos con AEH de 2 a < 12 años de edad y con un peso ≥ 12 kg. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and non-pregnant, non-lactating females 2 to < 12 years of age and weighing ≥ 12 kg.
2. Parent/caregiver willing and able to provide written, informed consent (with assent from the child where appropriate).
3. Subjects with a clinical diagnosis of HAE. A clinical diagnosis of HAE is defined as:
• Laboratory documentation of historical C1-INH deficiency results (<50% of normal levels) and a complement 4 (C4) level below the lower limit of the normal (LLN) reference range.
OR
• Historical or new laboratory documentation of historical C1-INH functional level below the assay lower limit of normal
OR
• For subjects with C1-INH function ≥ 50% but less than the assay LLN, a SERPING-1 gene mutation known or likely to be associated with HAE Type I or II, as assessed during the screening period OR a repeat C1-INH functional level < 50% will be considered acceptable for enrollment.
OR
• Historical or new laboratory documentation of a SERPING-1 mutation known or likely to be associated with HAE
OR
• For subjects who currently use plasma-derived or recombinant C1-INH-based therapies, a confirmed family history of C1-INH deficiency.
4. For subjects who are not currently receiving prophylaxis for HAE, documented history of ≥ 2 HAE attacks in the 6 months prior to the enrollment visit.
5. Access to and ability to use one or more acute medications approved by the relevant competent authority for the treatment of acute attacks of HAE.
6. In the opinion of the investigator, the subject would benefit from long-term oral prophylaxis.
7. Females who had started their menses and males must be either:
- Sexually abstinent (Section 9.2.2.2 of the protocol ); OR
- If sexually active , or become sexually active during the study, must agree to the use of effective contraception (Section 9.2.2.2 of the protocol ) |
1. Hombre y mujer no embarazada o que no esté en periodo de lactancia de edad de 2 a <12 años y peso ≥12 kg.
2. Progenitor/cuidador dispuesto a y capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito (con el asentimiento del niño cuando proceda).
3. Sujetos con un diagnóstico clínico de AEH. Un diagnóstico clínico de AEH se define como:
• Resultados documentados de deficiencia de C1-INH inmunogénico y/o funcional (<50 % con respecto a los niveles normales) y un nivel del complemento 4 (C4) por debajo del límite inferior del rango de referencia normal (LIN)
O
• Documentación analítica documentada o con nuevo laboratorio del nivel funcional de C1-INH histórico por debajo del límite inferior de la normalidad del ensayo
O
• Para sujetos con función C1-INH≥ 50% pero menos del análisis LLN, una mutación del gen SERPING-1 conocida o posiblemente asociada con AEH de tipo I y II, analizada durante el periodo de selección O una repetición del nivel funcional de C1-INH≥ 50% será considerado aceptable para el reclutamiento.
O
• Documentación analítica de una mutación de SERPING-1 que se sabe o que probablemente esté asociada con el AEH
O
• Para los sujetos que actualmente reciben tratamientos derivados de plasma o basados en C1-INH recombinante, se requieren antecedentes familiares confirmados de deficiencia de C1-INH.
4. En el caso de los sujetos que actualmente no están recibiendo profilaxis para el AEH, se requieren antecedentes documentados de ≥2 crisis de AEH en los 6 meses anteriores a la visita de inscripción.
5. Acceso a y capacidad para usar uno o más medicamentos agudos aprobados por la autoridad competente pertinente para el tratamiento de crisis agudas de AEH.
6. En opinión del investigador, el sujeto se beneficiaría de la profilaxis oral a largo plazo.
7. Las mujeres que tiene menstruaciones y los hombres deben:
- Tener abstinencia sexual (sección 9.2.2.2 del protocolo); O
- Si son sexualmente activos, o se vuelven sexualmente activos durante el estudio, deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos efectivos (sección 9.2.2.2 del protocolo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Concurrent diagnosis of any other type of recurrent angioedema.
2. Any clinically significant history of angina, myocardial infarction, syncope, clinically significant cardiac arrhythmias, left ventricular hypertrophy, cardiomyopathy, myocarditis, pericarditis, congenital heart defects, or any other clinically significant cardiovascular abnormality such as poorly controlled hypertension.
3. Known family history of sudden cardiac death. Family history of sudden death from HAE is not exclusionary.
4. History of or current implanted defibrillator or pacemaker.
5. Moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C).
6. A calculated creatinine clearance using the Modified Schwartz formula of ≤ 30 mL/min/1.73 m2 or aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase value ≥ 3 × the upper limit of the age-appropriate normal reference range value.
7. History of severe hypersensitivity to multiple medicinal products or severe hypersensitivity/anaphylaxis with unclear etiology.
8. Current participation in any other investigational drug study or received another investigational drug within 30 days of enrollment; not willing to refrain from participation in another clinical study after enrollment and for the duration of the study. [Note: drugs/vaccines approved under FDA emergency use authorization (or country-specific analogous regulations) are not considered excluded or prohibited under this criterion.]
9. An immediate family relationship to either sponsor employees, the investigator, or employees of the study site named on the delegation log.
10. Any clinically significant medical condition or medical history (including altered mental status) that, in the opinion of the investigator or sponsor, would interfere with the subject’s safety or ability to participate in the study. Examples include but are not limited to active malignancy under treatment, uncontrolled cardiovascular disease, organ dysfunction requiring supportive care.
11. Clinically significant abnormal ECG including but not limited to, a corrected QT interval calculated using Fridericia’s correction (QTcF = QT/RR0.33) > 450 msec, or ventricular and/or atrial premature contractions that are more frequent than occasional, and/or as couplets or higher in grouping.
12. Any result at screening that, in the opinion of the investigator, is clinically significant and relevant for this study. |
1. Diagnóstico simultáneo de cualquier otro tipo de angioedema recurrente.
2. Cualquier antecedente clínicamente significativo de angina, infarto de miocardio, síncope, arritmias cardíacas clínicamente significativas, hipertrofia ventricular izquierda, miocardiopatía, miocarditis, pericarditis, defectos cardíacos congénitos o cualquier otra anomalía cardiovascular clínicamente significativa, como hipertensión mal controlada.
3. Antecedentes familiares conocidos de muerte súbita cardíaca. Los antecedentes familiares de muerte súbita por AEH no son excluyentes.
4. Antecedentes o presencia de un desfibrilador o marcapasos implantado.
5. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
6. Aclaramiento de creatinina calculado utilizando la fórmula de Schwartz modificada de ≤30 ml/min/1,73 m2 o un valor de aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa ≥3 veces el límite superior del valor del intervalo de referencia normal apropiado para la edad.
7. Antecedentes de hipersensibilidad grave a varios medicamentos o hipersensibilidad/anafilaxia grave con etiología poco clara.
8. Participación actual en cualquier otro estudio con un fármaco del estudio o haber recibido otro fármaco del estudio en los 30 días anteriores a la inscripción; no estar dispuesto a no participar en otro estudio clínico después de la inscripción y durante todo el estudio. [Nota: los fármacos/vacunas aprobados bajo la autorización de uso de emergencia de la FDA (o las normativas análogas específicas del país) no se consideran excluidos o prohibidos según este criterio.]
9. Una relación familiar inmediata con los empleados del promotor, el investigador o los empleados del centro del estudio nombrados en el registro de delegación.
10. Cualquier afección médica o antecedente médico (incluido el estado mental alterado) clínicamente significativo que, en opinión del investigador o del promotor, interferiría con la seguridad o la capacidad del sujeto para participar en el estudio. Los ejemplos incluyen, entre otros, neoplasia maligna activa en tratamiento, enfermedad cardiovascular no controlada, disfunción orgánica que requiere tratamiento de apoyo.
11. ECG anómalo clínicamente significativo que incluye, entre otros, un intervalo QT corregido calculado utilizando la corrección de Fridericia (QTcF = QT/RR0.33) >450 ms, o contracciones ventriculares y/o auriculares prematuras una frecuencia más que ocasional, y/o agrupadas en dobletes o más.
12. Cualquier resultado en la selección que, en opinión del investigador, sea clínicamente significativo y relevante para este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PK : The primary endpoint is the characterization of the PK profile of berotralstat in subjects aged 2 to < 12 years. |
| FC: El criterio de valoración principal es la caracterización del perfil FC de berotralstat en sujetos de 2 a <12 años de edad. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint will be evaluated at week 2, part 1 and at week 48, part 2 of the study for each cohort of patients. |
| El criterio de valoración principal se evaluará en la semana 2, parte 1 y en la semana 48, parte 2 del estudio para cada cohorte de pacientes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety : The frequency and severity of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs), laboratory analyses (clinical chemistry, hematology, coagulation), height, weight, vital signs, electrocardiograms (ECGs), and physical examination findings
Effectiveness: The frequency of attacks, duration of symptoms, anatomical location of attack, on-demand treatment, number of days with angioedema symptoms, assessment of attack severity, discontinuations due to lack of efficacy, and number of hospitalizations and clinic visits from Week 1 through Weeks 12 and 48 |
Seguridad: La frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA) y los acontecimientos adversos graves (AAG), los análisis de laboratorio (bioquímica clínica, hematología, coagulación), la estatura, el peso, las constantes vitales, los electrocardiogramas (ECG) y los hallazgos de la exploración física
Eficacia: frecuencia de las crisis, duración de los síntomas, localización anatómica de las crisis, tratamiento a demanda, número de días con síntomas de angioedema, evaluación de la intensidad de las crisis, interrupciones por falta de eficacia y número de hospitalizaciones y visitas al centro desde la semana 1 hasta las semanas 12 y 48. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety endpoints will be assessed at the end of each Part (ie, Weeks 12, 48, and 144/end of study [EOS]).
The other secondary endpoint of effectiveness will be measured by assessing the frequency of attacks, duration of symptoms, anatomical location, on-demand treatment required, number of days with angioedema symptoms, assessment of attack severity, discontinuations due to lack of efficacy, and number of hospitalizations and clinic visits from Week 1 through Weeks 12 and 48. |
Los criterios de seguridad se evaluarán al final de cada Parte (es decir, en las semanas 12, 48 y 144/final del estudio [EOS]).
El otro criterio de valoración secundario de eficacia se medirá evaluando la frecuencia de las crisis, la duración de los síntomas, la ubicación anatómica, el tratamiento a demanda requerido, el número de días con síntomas de angioedema, la evaluación de la gravedad del ataque, las interrupciones por falta de eficacia y el número de hospitalizaciones y visitas a la clínica desde la semana 1 hasta las semanas 12 y 48. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, effectiveness |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Hungary |
| North Macedonia |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of study will be defined as when the last subject completes the last protocol-scheduled visit or sponsor-defined last visit should study be terminated early. |
| El final del estudio se definirá como cuando el último sujeto completa la última visita programada por el protocolo o la última visita definida por el promotor en caso de que el estudio finalice antes de tiempo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 4 |
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