| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Multiple Myeloma |
| Mieloma Múltiple Recidivante Resistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma Múltiple |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
*Part 1 and Part 2 is conducted in the US only.
Part 3 Extension Cohorts: To determine the objective response rate (ORR) as assessed by IRC according to IMWG criteria (App. F) of modakafusp alfa in patients who have MM defined by the IMWG criteria with evidence of disease progression and are in need of additional myeloma therapy as determined by the investigator, have previously received at least 3 lines of myeloma therapy, and are refractory to at least 1 IMiD (ie, lenalidomide or pomalidomide [thalidomide excluded]), at least 1 PI (ie, bortezomib, ixazomib, or carfilzomib), and refractory to at least 1 anti-CD38 antibody and who have demonstrated disease progression with the last therapy. |
Parte 1 y 2 solo se llevan a cabo en EE.UU
Parte 3 Cohortes de amp.: Determinar la TRO evaluada por el CRI de acuerdo con los crit. del IMWG (ap. F) para el modakafusp alfa en pacientes con MM, definido por los crit. del IMWG con pruebas del empeoramiento de la enfermedad, y que necesitan un tto adicional contra el mieloma, según ha determinado el investigador, que además han recibido hasta 3 líneas de tto contra el mieloma y que son resistentes al menos a 1 IMiD(o sea, lenalidomida o pomalidomida[se excluye la talidomida]), al menos 1 IP(o sea, bortezomib, ixazomib o carfilzomib)y resistentes al menos a un anticuerpo anti-CD38, y hayan mostrado empeoramiento de la enfermedad en el último tto |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
*Part 1 and Part 2 is conducted in the US only.
Please see Protocol for full list of secondary objectives
Part 3 Extension:
To determine ORR by investigator assessment, duration of response (DOR), clinical benefit rate (CBR), duration of clinical benefit, disease control rate (DCR),.. |
Parte 1 y 2 solo se llevan a cabo en EE.UU
Ver protocolo para lista completa de obj. sec.
Parte 3 Ampliación: Determinar la TRG mediante la evaluación del investigador, la DDR, la TBC, la duración del beneficio clínico, la TCE.... |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
*Part 1 and Part 2 is conducted in the US only.
For Part 3:
1. MM defined by the IMWG criteria with evidence of disease progression and:
a) Is in need of additional myeloma therapy as determined by the investigator.
b) Has previously received at least 3 lines of myeloma therapy.
c) Is refractory to at least 1 IMiD (ie, lenalidomide or pomalidomide [thalidomide excluded]), at least 1 PI (ie, bortezomib, ixazomib, or carfilzomib), and refractory to at least 1 anti-CD38 antibody (ie, daratumumab or isatuximab) and who have demonstrated disease progression with the last therapy (see NOTE below). Patients who are primary refractory, meaning they never achieved at least a MR with any previous treatment line, are not eligible.
NOTE: Refractory is defined as ˂25% reduction in M-protein or progression of disease during treatment or within 60 days after cessation of treatment.
A line of therapy is defined as 1 or more cycles of a planned treatment program. This may consist of 1 or more planned cycles of single-agent therapy or combination therapy, as well as a sequence of treatments administered in a planned manner. A new line of therapy starts when a planned course of therapy is modified to include other treatment agents (alone or in combination) as a result of disease progression, relapse, or toxicity. A new line of therapy also starts when a planned period of observation off therapy is interrupted by a need for additional treatment for the disease (Rajkumar et al. 2011).
2. Aged 18 years or older.
3. For patients in Parts 2 and 3 only: Measurable disease defined as one of the following:
a) Serum M-protein ≥500 mg/dL (≥5 g/L).
b) Urine M-protein ≥200 mg/24 hours.
c) Serum free light chain (FLC) assay with involved FLC level ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) provided serum FLC ratio is abnormal.
4. During Part 1 only, patients not meeting the above criteria for measurable disease should, at least, have measurable bone marrow plasmacytosis (≥10%) and/or plasmacytoma (≥1 cm in diameter) detected by physical examination or imaging.
5. ECOG performance status of ≤2.
6. Patient has adequate organ function as determined by the following laboratory values. See Protocol for values.
7. Patient has received the final dose of any of the following treatments/procedures within the specified minimum intervals before the first dose of modakafusp alfa. See Protocol for values.
8. Female patients who:
Are postmenopausal for at least 2 years before the screening visit, OR
Are surgically sterile, OR
If they are of childbearing potential:
– Agree to practice 1 highly effective method of contraception and 1 additional effective (barrier) method at the same time, from the time of signing the informed consent through 6 months after the last dose of study drug, OR
– Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject, from the time of signing the informed consent through 6 months after the last dose of study drug. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should not be used together.)
– Agree not to donate an egg or eggs (ova) during the study and for 6 months after the last dose of study drug.
9. Male patients, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 120 days after the last dose of study drug, OR
Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should not be used together.)
Agree not to donate sperm during the study and for 120 days after the last dose of study drug.
10. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care.
Please see Protocol for full inclusion criteria |
Parte 1 y 2 solo se llevan a cabo en EE.UU
Parte 3:
1.Presentar MM definido por los criterios del IMWG con pruebas de empeoramiento de la enfermedad y: a)Necesitar un tto adicional para el mieloma en opinión del investigador b)Haber recibido antes al menos 3 líneas de tto para el mieloma c)Ser resistentes al menos a 1 ImiD(o sea, lenalidomida o pomalidomida[se excluye la talidomida]), al menos 1 IP (o sea, bortezomib, ixazomib o carfilzomib)y resistentes al menos a un anticuerpo anti-CD38(o sea, daratumumab o isatuximab)y haber mostrado empeoramiento de la enfermedad en el último tto (lea la NOTA a continuación).Que los pacientes sean resistentes significa que nunca han conseguido siquiera una respuesta mínima (RM)con ninguna de las líneas de tto anteriores y no es posible incluir a estos pacientes
NOTA: La resistencia se define como una reducción <25 % de la proteína M o el empeoramiento de la enfermedad durante el tto o en un plazo de 60 días a partir de que se interrumpa este.
Una línea de tto se define como 1 o varios ciclos de un programa de tto planificado, en el que 1 o más ciclos consisten en monoterapia a base de un solo fármaco o en un tto combinado, así como en una secuencia de tto administrados de manera planificada.Una nueva línea de tto se inicia cuando se modifica un ciclo planificado de tto para incluir otros fármacos(solos o en combinación)como resultado de la progresión de la enfermedad, recidiva o toxicidad.También se inicia una nueva línea de tratamiento cuando se interrumpe un período de observación previsto sin tto por la necesidad de un tto adicional para la enfermedad(Rajkumar et al. 2011)
2.Tener 18 años o más
3.Solo para pacientes de las partes 2 y 3:enfermedad medible, definida como alguna de las siguientes circunstancias:
a)Proteína M en suero ≥500 mg/dl (≥5 g/l)
b)Proteína M en orina ≥200 mg/24horas
c)Análisis de cadenas ligeras libres (CLL) en suero con una concentración de las CLL involucradas ≥10 mg/dl (≥100 mg/l), siempre que la tasa de CLL en suero sea anómala
4.Solo durante la parte 1, los pacientes que no cumplan los criterios anteriores de enfermedad medible deben,al menos, tener plasmocitosis medular medible (≥10 %) y/o plasmocitoma (≥1 cm de diámetro)detectado mediante exploración física o estudios de imagen
5.Estado funcional ECOG ≤2
6.La función orgánica del paciente es adecuada según lo determinado por los siguientes valores analíticos: consulte los valores en el protocolo
7.El paciente ha recibido la dosis final de cualquiera de los siguientes tto/procedimientos dentro de los intervalos mínimos especificados antes de la primera dosis de modakafusp alfa.Consulte los valores en el protocolo
8.Ser una mujer que:
Haya tenido la menopausia durante al menos 2 años antes de la visita de selección,O BIEN
Se haya sometido a esterilización quirúrgica,O BIEN
Si tiene capacidad de concebir:
–Acepte utilizar simultáneamente 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método eficaz adicional(de barrera)desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio,O BIEN
–Acepte mantener una abstinencia total,cuando ello esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.(La abstinencia periódica[ej.métodos del calendario, sintotérmico, de postovulación]la marcha atrás, el uso de espermicidas solamentey la amenorrea de lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables.No deben usarse conjuntamente preservativos masculinos y femeninos)
–Acepte no donar óvulos durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio
9. Ser varón, incluso si se ha sometido a esterilización quirúrgica(es decir, estado posterior a la vasectomía)que:
Acepte practicar anticoncepción de barrera eficaz durante el período completo del tto del estudio y durante los 120 días siguientes a la administración de la última dosis del fármaco del estudio,O BIEN
Acepte mantener una abstinencia total,cuando ello esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente.(La abstinencia periódica [ej.métodos del calendario, sintotérmico,de postovulación],la marcha atrás,el uso de espermicidas solamente y la amenorrea de lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables.No deben usarse conjuntamente preservativos masculinos y femeninos)
Acepte no donar semen durante el estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio
10.El consentimiento voluntario por escrito debe obtenerse antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la práctica clínica habitual, entendiendo que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin que ello afecte a la asistencia médica que reciba en el futuro
Consulte el protocolo para conocer los criterios de inclusión completos |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes (POEMS) syndrome, monoclonal gammopathy of unknown significance, smoldering myeloma, solitary plasmacytoma, amyloidosis, Waldenström macroglobulinemia or IgM myeloma, or lymphoplasmacytic lymphoma.
2. Patients who have received autologous SCT 60 days before first infusion of modakafusp alfa or patients who have received allogeneic SCT 6 months before first infusion.
3. Graft-versus-host disease that is active or requires ongoing systemic immunosuppression.
4. Part 1: Until the MTD/OBD is defined, patients who have received daratumumab (or other investigational anti-CD38 antibody) for at least 5 months (steady state) require a 90-day wash-out period before receiving modakafusp alfa. For patients who have received less than 5 months of daratumumab or who have received another anti-CD38 monoclonal antibody, the necessary wash-out period needs to be discussed and approved by the sponsor. Once the MTD/OBD has been confirmed, these patients can be enrolled in the trial (Parts 2 and 3).
Parts 2 and 3: No washout from daratumumab or isatuximab is required.
5. Patient has not recovered from adverse reactions to prior myeloma treatment or procedures (chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy) to NCI CTCAE Grade ≤1 or baseline, except for sensory or motor neuropathy which should have recovered to Grade ≤2 or baseline.
6. Patient has congestive heart failure (New York Heart Association Grade ≥II), cardiac
myopathy, active ischemia, or any other uncontrolled cardiac condition such as angina
pectoris, clinically significant arrhythmia requiring therapy including anticoagulants, or
clinically significant uncontrolled hypertension.
7. Patient has a history of acute myocardial infarction within 5 months from enrollment or has
ECG abnormalities during screening that are deemed medically relevant by the investigator.
8. Patient has QT interval corrected by the Fridericia method (QTcF) >480 msec (Grade ≥2).
9. Patient has a concurrent illness that would preclude study conduct and assessment including, but not limited to, uncontrolled medical conditions, uncontrolled and active infection (considered opportunistic, life-threatening, or clinically significant), uncontrolled risk of bleeding, uncontrolled diabetes mellitus, pulmonary disease (including obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, and history of symptomatic bronchospasm), alcoholic liver disease, or primary biliary cirrhosis.
10. Patient has a chronic condition requiring the use of systemic corticosteroids >10 mg/day of
prednisone or equivalent.
11. Patient has clinical signs of central nervous system involvement of MM.
12. Female patients who are lactating and breastfeeding or have a positive serum pregnancy test during the screening period or a positive urine pregnancy test on Day 1 before first dose of study drug if applicable.
13. Any serious medical or psychiatric illness that could, in the investigator’s opinion, potentially interfere with the completion of treatment according to this protocol.
14. Patient has a known history of human immunodeficiency virus.
15. Parts 1 and 2: Known chronic hepatitis C and/or positive serology (unless due to vaccination or
passive immunization due to Ig therapy) for chronic hepatitis B.
Part 3: Hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection. Seropositive for hepatitis B (defined by a positive test for hepatitis B surface antigen [HBsAg]. Participants with resolved infection (that is, participants who are HBsAg negative but positive for antibodies to hepatitis B core antigen [anti-HBc] and/or antibodies to hepatitis B surface antigen [anti-HBs]) must be screened using real-time polymerase chain reaction (PCR) measurement of HBV DNA levels. Those who are PCR positive will be excluded.
EXCEPTION: Participants with serologic findings suggestive of HBV vaccination (anti-HBs positivity as the only serologic marker) AND a known history of prior HBV vaccination do not need to be tested for HBV DNA by PCR; seropositive for hepatitis C (anti- HCV antibody positive or HCV-RNA quantitation positive), except in the setting of a sustained virologic response, defined as a viremia at least 12 weeks after completion of antiviral therapy)
Please see Protocol for full list of exclusion criteria
Part 3: In addition to the above criteria, patients must not have plasma cell leukemia or have had primary refractory MM, current central nervous system involvement of MM, myelodysplastic
syndrome, myeloproliferative syndrome, or have had a second malignancy within the previous
3 years, except treated basal cell or localized squamous skin carcinomas, localized prostate cancer,
cervical carcinoma in situ, resected colorectal adenomatous polyps, breast cancer in situ, or other
malignancy for which the patient is not on active anticancer therapy. |
1.Síndrome de POEMS gammapatía monoclonal de sig incierta,mieloma quiescente,plasmocitoma solitario,amiloidosis,macroglobulinemia de Waldenström o mieloma de IgM o linfoma linfoplasmacítico
2.Trasplante autólogo de células madre(TCM)60 días antes de la 1ª infusión de modakafusp alfa que hayan recibido un TCM alogénico 6meses antes de la 1ª infusión
3.Enfermedad de injerto contra huésped activa o requiere inmunodepresión sistémica continua
4.Part1:hasta que se defina la MDT/DBO,los pacs que hayan recibido daratumumab(u otro anticuerpo contra CD38 en investigación)durante al menos 5meses(situación de equilibrio) pasar por un periodo de reposo farmacológico de 90 días antes de recibir modakafusp alfa.Si los pacientes han recibido daratumumab durante - 5meses o/u otro anticuerpo monoclonal contra CD38,se debe comentar el periodo de reposo farmacológico necesario con el promotor,que debe aceptarlo.Una vez confirmada la MDT/DBO,se puede inscribir a estos pac en el ensayo(part 2 y 3)
Part 2 y 3:no es necesario el reposo farmacológico de daratumumab o isatuximab
5.Pacientes no recuperados de RA al tto o los proc. previos para el mieloma(RBP,inmunoterapia,RT)hasta alcanzar un grado≤1 o el estado inicial según los CTCAE del NCI,excepto en el caso de neuropatía sensitiva o motora,que debería haberse recuperado hasta un grado≤2 o el estado inicial
6.Insuf cardíaca congestiva(de grado≥2 de la NYHeart As)miopatía cardíaca,isquemia activa o cualquier otra afección cardíaca no controlada como angina de pecho,arritmia requiera tto,incluidos anticoagulantes, o hipertensión no controlada clínicamente.
7.Pac con antecedentes de infarto agudo de miocardio en los 5meses posteriores a la inscripción o presenta anomalías en el ECG durante la selección que el investigador considere médicamente relevantes
8.Pac con intervalo QT corregido según el método de Fridericia(QTcF)>480 ms(grado≥2)
9.Pac con enfermedad concurrente que impediría la realización y evaluación del estudio incluidas,afecciones médicas no controladas,infección activa no controlada(considerada oportunista,potencialmente mortal o clínicamente significativa)riesgo no controlado de hemorragia,diabetes mellitus no controlada,enfermedad pulmonar(incluida enfermedad pulmonar obstructiva,fibrosis pulmonar y antecedentes de broncoespasmo sintomático)hepatopatía alcohólica o cirrosis biliar primaria
10.El pac tiene una enfermedad crónica que requiere el uso de corticoesteroides sistémicos>10 mg/día de prednisona o/u fármaco equivalente
11.Presenta signos clínicos de afectación del sistema nervioso central por el MM
12.Mujeres en período de lactancia o un resultado positivo en embarazo en suero durante el período de selección o positivo en la prueba de embarazo en orina el día1 antes de la adm de la primera dosis del fármaco,si procede
13.Cualquier enfdad médica o psiquiátrica grave en opinión del investigador pudiera afectar a la adm completa del tto.
14.Pac con antecedentes conocidos de inf por el virus de la inmunodeficiencia humana
15.Part 1y2: hepatitis C crónica conocida y/o serología positiva(a menos que estén vacunados o inmunización pasiva por tto con Ig)para la hepatitis B crónica
Part3:infección por los virus hepatitis B(VHB)yC(VHC).Seropositivo hepatitis B(definido mediante una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus hepatitis B[HBsAg].Los part con inf resuelta(part con resultado negativo para HBsAg,pero positivo en anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B[anti-HBc y/o anticuerpos]contra el antígeno de superficie de la hepatitis B[anti-HBs])deben someterse a pruebas de detección mediante la medición en tiempo real de los niveles de ADN del VHB mediante reacción en cadena de la polimerasa(PCR).Se excluirá a los pacs con resultado positivo en PCR
EXCP:los part con hallazgos serológicos indicativos de vacunación contra el VHB(positividad anti-HBs como único marcador serológico)Y antecedentes conocidos de vacunación previa contra el VHB no necesitan hacerse pruebas de ADN del VHB mediante PCR.Seropositivos para hepatitis C(positivo en la prueba de anticuerpo del VHC o positivo para cuantificación de ARN del VHC)excepto en el contexto de una respuesta virológica mantenida,definida como una viremia al menos 12 semanas después de la finalización del tto antiviral)
Part3:véase el Protocolo para la lista completa de criterios de exclusión además de los criterios anteriores,los pacs no deben tener leucemia de células plasmáticas o haber tenido MM primario refractario,afectación actual del sistema nervioso central de MM,síndrome mielodisplásico síndrome mielodisplásico, síndrome mieloproliferativo,o haber tenido una segunda neoplasia en los últimos 3 años,excepto carcinomas cutáneos basocelulares o escamosos localizados trats,cáncer de próstata loc carcinoma cervical in situ,pólipos adenomatosos colorrectales resecados, cáncer de mama in situ u otra malignidad para la que el pac no esté recibiendo un tto anticanceroso activo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1 Primary Endpoints:
The number of patients with TEAEs overall and per dose level.
Patients with DLTs at each dose level.
Patients with Grade >=3 TEAEs.
Patients with serious adverse events (SAEs).
Patients who discontinue because of TEAEs.
Patients with dose modifications (delays, interruptions, dose reductions).
Part 2 Primary Endpoints:
ORR, defined as the proportion of patients who achieved a PR or better during study; sCR, CR, VGPR, and PR as defined by IMWG Uniform Response Criteria (Appendix F).
Part 3 Primary Endpoint:
ORR (PR or better) assessed by IRC according to modified IMWG criteria (Appendix F).
Clinically significant laboratory values.
Clinically significant vital sign measurements. |
Criterios de valoración principales de la parte 1:
El número de pacientes con AAST total y por nivel de dosis.
Pacientes con TLD en cada nivel de dosis.
Pacientes con AAST de grado >=3.
Pacientes con acontecimientos adversos graves (AAG).
Pacientes que interrumpen el tratamiento debido a los AAST.
Pacientes con modificaciones de dosis (retrasos, interrupciones o reducciones de dosis).
Criterio de valoración principal de la parte 2 de ampliación:
TRO, definida como la proporción de pacientes que consiguen una RP o mejor durante el estudio; RCr, RC, RPMB y RP como se define en los criterios de respuesta uniforme del IMWG en (apéndice F).
Criterios de valoración principales de la parte 3 de ampliación:
TRO (RP o mejor) evaluada por el CRI según los criterios modificados del IMWG (apéndice F).
Valores analíticos de importancia clínica.
Mediciones de las constantes vitales de importancia clínica. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1 Secondary Endpoints
DLT-like (TEAEs meeting DLT definition that occur after phase 1 Cycle 1) frequencies and other TEAEs occurring over the course of extended treatment with modakafusp alfa, including information about dose modification, treatment discontinuation, and clinically significant laboratory values and vital signs.
Summary statistics by dose level and cycle day for the following PK parameters:
– Single-dose Cmax.
– Time of first occurrence of Cmax (tmax).
– Area under the serum concentration-time curve from time 0 to infinity (AUC∞).
– Area under the serum concentration-time curve from time 0 to time of the last quantifiable concentration (AUClast). Apparent serum modakafusp alfa terminal disposition rate constant (λz).
– Apparent serum modakafusp alfa terminal elimination phase half-life (t1/2z).
– CL.
– Volume of distribution at steady state (Vss).
Antimodakafusp alfa-antibody incidence and characteristics (eg, titer and specificity).
Preliminary evaluation of antitumor activity of modakafusp alfa:
– For patients with measurable disease only: ORR, defined as the proportion of patients who achieved a P or better during the study; sCR, CR, very good partial response (VGPR), and PR as defined by IMWG Uniform Response Criteria (Appendix F), CBR (includes patients with a response of sCR, CR, VGPR, PR, or minimal response); DCR (includes patients with a response of sCR, CR, VGPR, PR, minimal response, or stable disease).
– For patients with measurable disease only: median DOR, with DoR defined as the time from the date of first documentation of response PR or better to the time of disease progression or death, whichever occurs first.
– For patients with measurable disease only: time to response, defined as the time from first dose to the date of first documentation of response (PR or better).
– Progression-free survival (PFS), defined as the time from the date of first dose until the sooner of the date of PD, defined by IMWG criteria (Appendix F), or the date of death due to any cause.
Part 2 Secondary Endpoints
DOR.
CBR.
DCR.
PFS, defined as the time from the date of first dose until the sooner of the date of PD, defined by IMWG criteria (Appendix F), or the date of death due to any cause.
OS, defined as the date from first dose to the date of death due to any cause.
Time to response, defined as the time from first dose to the date of first documentation of response (PR or better).
DLT-like events (TEAEs meeting DLT definition that occur after Part 1 Cycle 1) frequencies and other TEAEs occurring over the course of extended treatment with modakafusp alfa, including information about dose modification, treatment discontinuation, and clinically significant laboratory values and vital signs.
Summary statistics by dose level and cycle day for the following PK parameters: Cmax, AUC∞,AUClast, λz, tmax, CL, Vss, and t1/2z.
Anti–modakafusp alfa antibody incidence and characteristics (eg, titer and specificity).
Part 3 Secondary Endpoints
ORR by investigator assessment.
DOR.
CBR (response of sCR, CR, VGPR, PR, or minimal response) by IRC and investigator assessment.
Duration of clinical benefit.
DCR (CBR + stable disease [SD]) by IRC and investigator assessment.
Duration of disease control.
PFS (time from the date of first dose until the sooner of the date of PD, defined by IMWG criteria [(Appendix F)] or the date of death due to any cause by IRC and investigator assessment.
TTP by IRC and investigator assessment.
OS (date from first dose to the date of death due to any cause).
Rate of MRD negative status at a sensitivity of 10-5 in patients achieving CR.
Duration of MRD negativity at a sensitivity of 10-5 in patients achieving CR.
AEs, SAEs, laboratory assessments, supportive care use.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status.
ADA incidence and characteristics (eg, titer and specificity) and neutralizing antibody (nAb).
Length of hospital stay, types of hospital stay, and other healthcare utilization data as defined in Section 9.3.15.
No worsening of disease symptoms (includes bone aches or pain, back pain, hip pain, arm or shoulder pain, chest pain, and pain increasing with activity) from baseline at 12 weeks across doses of modakafusp alfa as measured by the patient-reported outcome (PRO) instrument European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ Questionnaire Multiple Myeloma Module (EORTC QLQ-MY20). |
Criterios secundarios de la parte 1:
Frecuencias de los acontecimientos similares a las TLD (AAST que cumplen la definición de TLD y que ocurren después del ciclo 1 de la fase 1 y otros AAST que se producen durante el curso de la ampliación del tratamiento con modakafusp alfa, incluida información sobre la modificación de la dosis, la interrupción del tratamiento y los valores analíticos y constantes vitales de importancia clínica.
Resumen de las estadísticas por nivel de dosis y por día del ciclo para los siguientes parámetros de FC:
–Concentración sérica observada máxima con una sola dosis (Cmáx).
–Tiempo hasta la primera aparición de la Cmáx (tmáx).
–Área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el momento 0 hasta el infinito (ABC∞).
–Área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el momento 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable (ABCúlt).
–Constante de la tasa de disposición terminal aparente en suero de modakafusp alfa (λz).
–Semivida de la fase de eliminación terminal aparente en suero de modakafusp alfa (t1/2z).
–Depuración total después de la administración intravenosa (DT).
–Volumen de distribución en estado de equilibrio (Vee).
Incidencia y características de los anticuerpos antimodakafusp alfa (por ejemplo, valor cuantitativo y especificidad).
Solo para los pacientes con enfermedad mensurable: TRO, definida como la proporción de pacientes que consiguen una respuesta parcial (RP) o mejor durante el estudio; respuesta completa restringida (RCr), RC, respuesta parcial muy buena (RPMB) (como se define en los criterios de respuesta uniforme del IMWG en (apéndice F).
RP como se define en los criterios de respuesta uniforme del IMWG (apéndice F).
DDR (se incluye a los pacientes con RCr, RC, RPMB, RP o respuesta mínima).
Tasa de control de la enfermedad (TCE, se incluye a los pacientes con RCr, RC, RPMB, RP, respuesta mínima o enfermedad estable).
Solo en el caso de pacientes con enfermedad mensurable: DDR, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera documentación de la RP o mejor hasta el empeoramiento o la muerte, lo que ocurra primero.
Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la enfermedad progresiva (EP), definida con los criterios del IMWG (apéndice F), o la fecha de la muerte por cualquier causa.
Solo en el caso de pacientes con enfermedad mensurable: tiempo hasta la respuesta, definido como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis hasta el momento de la primera documentación de la respuesta (RP o mejor).
Criterios secundarios de la parte 2:
DDR.
RBC.
TCE.
SSP, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la EP, definida con los criterios del IMWG, o la fecha de la muerte por cualquier causa.
SG, definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la muerte por cualquier causa.
Tiempo hasta la respuesta, definido como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis hasta el momento de la primera documentación de la respuesta (RP o mejor).
Frecuencias de los acontecimientos similares a las TLD (AAST que cumplen la definición de TLD y que ocurren después del ciclo 1 de la fase 1) y otros AAST que se producen durante el curso de la ampliación del tratamiento con modakafusp alfa, incluida información sobre la modificación de la dosis, la interrupción del tratamiento y los valores y constantes vitales analíticas con relevancia clínica.
Resumen de las estadísticas por nivel de dosis y por día del ciclo para los siguientes parámetros de FC: Cmáx, ABC∞, ABCúlt, λz, tmáx, DP, Vee y t1/2z.
Incidencia y características de los anticuerpos antimodakafusp alfa (por ejemplo, valor cuantitativo y especificidad).
Criterios secundarios Parte 3:
TRO evaluada por el investigador
DDR.
DDR (RCr, RC, RPMB, RP o respuesta mínima) evaluada por el CRI y el investigador.
TCE (RCr, RC, RPMB, RP, respuesta mínima o enfermedad estable) evaluada por el CRI y el investigador.
Duración del beneficio clínico.
Duración del control de la enfermedad.
SSP (definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la EP, definida con los criterios del IMWG [apéndice F]), o la fecha de la muerte por cualquier causa evaluada por el CRI y la valoración del investigador.
[....]
Consultar el protocolo para la lista completa de criterios de valoración secundarios |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Ireland |
| Norway |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The final analysis for the clinical study report will be conducted after all patients enrolled in the study have completed OS follow-up or have withdrawn from the study. |
| El análisis final para el informe del estudio clínico se realizará después de que todos los pacientes inscritos en el estudio hayan completado el seguimiento de la SG o se hayan retirado del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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