| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Multiple Myeloma |
| Mieloma multiplo recidivante/refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma Multiplo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
*Part 1 and Part 2 is conducted in the US only.
Part 1 Dose Escalation: To determine the safety and tolerability of single-agent modakafusp alfa in patients with RRMM.
Part 2 Expansion Cohorts: To provide a prelim. evaluation of the clinical activity of modakafusp alfa as a single agent and in comb. with dexamethasone in patients with RRMM.
Part 3 Extension Cohorts: To determine the objective response rate (ORR) as assessed by IRC according to IMWG criteria (App. F) of modakafusp alfa in patients who have MM defined by the IMWG criteria with evidence of disease progression and are in need of additional myeloma therapy as determined by the investigator, have previously received at least 3 lines of myeloma therapy, and are refractory to at least 1 IMiD (ie, lenalidomide or pomalidomide [thalidomide excluded]), at least 1 PI (ie, bortezomib, ixazomib, or carfilzomib), and refractory to at least 1 anti-CD38 antibody and who have demonstrated disease progression with the last therapy. |
* La Parte 1 e la Parte 2 si svolgono solo negli USA
Parte 1 Aumento dose: determinare sicurezza e tollerabilità di modakafusp alfa come agente singolo in pz. con MMRR
Parte 2 Coorti espansione: fornire valutaz.prelim. attiv.clin.di modakafusp alfa come agente singolo e in combinazione con desametasone in pazienti con MMRR
Parte 3 Coorti estensione: determinare tasso risposta obiettiva (ORR) valutato da Comitato revisione indip.(IRC) in base a criteri dell'IMWG (App.F) di modakafusp alfa in pz. con MM definito secondo i criteri IMWG con evidenza progress.malattia, e che necessitino di terapia aggiunt. per mieloma, secondo quanto stabilito da sperimentatore, che abbiano precedent. ricevuto almeno 3 linee terapia per mieloma, refrattari ad almeno 1 farmaco immunomod.immidico (IMiD) (lenalidomide o pomalidomide [talidomide escluso]), almeno 1 inibit.proteas. (PI) (bortezomib, ixazomib o carfilzomib) e almeno 1 anticorpo anti-CD38 e che abbiano dimostrato progress.malattia con ultima ter. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Please see Protocol for full list of secondary objectives
Part 1 Dose Escalation:
To determine the MTD/OBD of modakafusp alfa with 1 or more schedules of administration.
To characterize the PK profile of modakafusp alfa.
To evaluate the immunogenicity of modakafusp alfa.
To provide a preliminary evaluation of the clinical activity of modakafusp alfa.
Part 2 Expansion:
To further evaluate safety and to determine the suitability of MTD/OBD of modakafusp alfa as a single agent and in combination with dexamethasone for further trials as the recommended dose and schedule.
To further characterize the PK profile of modakafusp alfa as a single agent and in combination with dexamethasone.
To further characterize the immunogenicity of modakafusp alfa as a single agent and in combination with dexamethasone.
Part 3 Extension:
To determine ORR by investigator assessment, duration of response (DOR), clinical benefit rate (CBR), duration of clinical benefit, disease control rate (DCR),.. |
Si veda il Protocollo per elenco completo obiettivi secondari
Parte 1 Aumento dose: -Determinare dose max tollerata/dose biologica ottimale (MTD/OBD) di modakafusp alfa con 1 o più schemi di somministraz.. -Caratterizz. profilo PK modakafusp alfa. -Valutare immunogenicità di modakafusp alfa. -Fornire valutazione preliminare attività clinica di modakafusp alfa.
Parte 2 Espansione: -Valutare ulteriormente sicurezza e determinare idoneità di MTD/OBD di modakafusp alfa come agente singolo e in combinazione con desametas. per ulteriori sperimentaz. come dose e schema raccomandati. -Caratterizz. ulteriormente profilo PK modakafusp alfa come agente singolo e in combinazione con desametasone. -Caratterizz. ulteriormente immunogenicità di modakafusp alfa come agente singolo e in combinazione con desametasone.
Parte 3 Estensione: -Determinare ORR in base a: valutaz.sperimentatore, durata risposta (DOR), tasso beneficio clinico (CBR), durata beneficio clinico, tasso controllo malattia (DCR),... |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For Parts 1 and 2:
1. MM defined by the IMWG criteria with evidence of disease progression and:
a) Is in need of additional myeloma therapy as determined by the investigator.
b) Has previously received at least 3 lines of myeloma therapy (eg, containing an IMiD, a PI, an alkylating agent, and/or an anti-CD38 as single agents or in combination).
c) Is either refractory to, or intolerant of, at least 1 PI and at least 1 IMiD (see NOTE below).
For Part 3:
1. MM defined by the IMWG criteria with evidence of disease progression and:
a) Is in need of additional myeloma therapy as determined by the investigator.
b) Has previously received at least 3 lines of myeloma therapy.
c) Is refractory to at least 1 IMiD (ie, lenalidomide or pomalidomide [thalidomide excluded]), at least 1 PI (ie, bortezomib, ixazomib, or carfilzomib), and refractory to at least 1 anti-CD38 antibody (ie, daratumumab or isatuximab) and who have demonstrated disease progression with the last therapy (see NOTE below). Patients who are primary refractory, meaning they never achieved at least a MR with any previous treatment line, are not eligible.
NOTE: Refractory is defined as ¿25% reduction in M-protein or progression of disease during treatment or within 60 days after cessation of treatment.
Please see Protocol for full list of inclusion criteria |
Per Parti 1 e 2:
1. MM definito dai criteri di IMWG con evidenza di progressione di malattia e:
a) abbia bisogno di una terapia aggiuntiva per il mieloma, come determinato dallo sperimentatore
b) abbia precedentemente ricevuto almeno 3 linee di terapia per il mieloma (per es. contenenti un IMiD, un PI, un agente alchilante e/o un anti-CD38 come agente singolo o in combinazione)
c) sia refrattario o intollerante ad almeno 1 PI e ad almeno un IMiD (vedere NOTA sotto)
Per Parte 3:
1. MM definito dai criteri di IMWG con evidenza di progressione di malattia e:
a) abbia bisogno di una terapia aggiuntiva per il mieloma, come determinato dallo sperimentatore
b) abbia precedentemente ricevuto almeno 3 linee di terapia per il mieloma
c) sia refrattario ad almeno 1 IMiD (ovvero, lenalidomide o pomalidomide [talidomide escluso]), ad almeno 1 PI (ovvero, bortezomib, ixazomib o carfilzomib) e refrattari ad almeno 1 anticorpo anti-CD38 (ovvero, daratumumab o isatuximab) e aver manifestato progressione della malattia con l’ultima terapia (si veda la NOTA di seguito). I pazienti refrattari primari, ovvero, che non hanno mai raggiunto almeno una risposta minima (MR) con alcuna precedente linea di trattamento, non sono idonei.
NOTA: per refrattario si intende una riduzione del 25% nella proteina M o la progressione della malattia durante il trattamento o entro 60 giorni dopo la cessazione del trattamento.
Si veda il Protocollo per una lista completa dei criteri di inclusione |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes (POEMS) syndrome, monoclonal gammopathy of unknown significance, smoldering myeloma, solitary plasmacytoma, amyloidosis, Waldenström macroglobulinemia or IgM myeloma, or lymphoplasmacytic lymphoma.
2. Patients who have received autologous SCT 60 days before first infusion of modakafusp alfa or patients who have received allogeneic SCT 6 months before first infusion.
3. Graft-versus-host disease that is active or requires ongoing systemic immunosuppression.
Part 3: In addition to the above criteria, patients must not have plasma cell leukemia or have had primary refractory MM, current central nervous system involvement of MM, myelodysplastic
syndrome, myeloproliferative syndrome, or have had a second malignancy within the previous 3 years, except treated basal cell or localized squamous skin carcinomas, localized prostate cancer, cervical carcinoma in situ, resected colorectal adenomatous polyps, breast cancer in situ, or other malignancy for which the patient is not on active anticancer therapy.
Please see Protocol for full list of exclusion criteria |
1. Pazienti che hanno polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee (POEMS); gammopatia monoclonale di significatività sconosciuta; mieloma indolente; plasmocitoma solitario; amiloidosi; macroglobulinemia di Waldenström o mieloma da immunoglobulina M; linfoma linfoplasmocitico
2. Pazienti che abbiano ricevuto SCT autologa 60 giorni prima della prima infusione di modakafusp alfa o pazienti che abbiano ricedvuto SCT allogenica 6 mesi prima della prima infusione
3. Malattia del trapianto contro l'ospite attiva o che richieda immunosoppressione sistemica continuativa
Estensione della Parte 3:
Oltre ai criteri di cui sopra, i pazienti non devono presentare leucemia plasmacellulare o non devono aver avuto MM primario refrattario, attuale coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del MM, sindrome mielodisplastica, sindrome mieloproliferativa o aver avuto un secondo tumore maligno nei 3 anni precedenti, eccetto carcinomi cutanei basocellulari o squamosi localizzati trattati, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma cervicale in situ, polipi adenomatosi colorettali resecati, carcinoma mammario in situ o altro tumore maligno per il quale il paziente non è in terapia antitumorale attiva.
Si veda il Protocollo per una lista completa dei criteri di esclusione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1 Primary Endpoints:
The number of patients with TEAEs overall and per dose level.
Patients with DLTs at each dose level.
Patients with Grade >=3 TEAEs.
Patients with serious adverse events (SAEs).
Patients who discontinue because of TEAEs.
Patients with dose modifications (delays, interruptions, dose reductions).
Part 2 Primary Endpoints:
ORR, defined as the proportion of patients who achieved a PR or better during study; sCR, CR, VGPR, and PR as defined by IMWG Uniform Response Criteria (Appendix F).
Part 3 Primary Endpoint:
ORR (PR or better) assessed by IRC according to modified IMWG criteria (Appendix F).
Clinically significant laboratory values.
Clinically significant vital sign measurements. |
Endpoint primari della Parte 1:
• Numero di pazienti con TEAE complessivamente e per livello di dosaggio.
• Pazienti con DLT a ciascun livello di dosaggio.
• Pazienti con TEAE di grado maggiore o =3.
• Pazienti con eventi avversi seri (SAE).
• Pazienti che interrompono il trattamento a causa di TEAE.
• Pazienti con modifiche della dose (ritardi, interruzioni, riduzioni della dose).
Endpoint primario dell’espansione della Parte 2:
• ORR, definito come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una PR o migliore durante lo studio; sCR, CR, VGPR e PR come definito dai criteri di risposta uniforme IMWG (Appendice F).
Endpoint primario dell’espansione della Parte 3:
• ORR (PR o migliore) valutato dall’IRC in base ai criteri IMWG modificati (Appendice F).
• Valori di laboratorio clinicamente significativi
• Misurazione di segni vitali clinicamente significativi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1 Secondary Endpoints
DLT-like (TEAEs meeting DLT definition that occur after phase 1 Cycle 1) frequencies and other TEAEs occurring over the course of extended treatment with modakafusp alfa, including information about dose modification, treatment discontinuation, and clinically significant laboratory values and vital signs.
Summary statistics by dose level and cycle day for the following PK parameters:
– Single-dose Cmax.
– Time of first occurrence of Cmax (tmax).
– Area under the serum concentration-time curve from time 0 to infinity (AUC8).
– Area under the serum concentration-time curve from time 0 to time of the last quantifiable concentration (AUClast). Apparent serum modakafusp alfa terminal disposition rate constant (¿z).
– Apparent serum modakafusp alfa terminal elimination phase half-life (t1/2z).
– CL.
– Volume of distribution at steady state (Vss).
Antimodakafusp alfa-antibody incidence and characteristics (eg, titer and specificity).
Preliminary evaluation of antitumor activity of modakafusp alfa:
– For patients with measurable disease only: ORR, defined as the proportion of patients who achieved a P or better during the study; sCR, CR, very good partial response (VGPR), and PR as defined by IMWG Uniform Response Criteria (Appendix F), CBR (includes patients with a response of sCR, CR, VGPR, PR, or minimal response); DCR (includes patients with a response of sCR, CR, VGPR, PR, minimal response, or stable disease).
– For patients with measurable disease only: median DOR, with DoR defined as the time from the date of first documentation of response PR or better to the time of disease progression or death, whichever occurs first.
– For patients with measurable disease only: time to response, defined as the time from first dose to the date of first documentation of response (PR or better).
Part 2 Secondary Endpoints
DOR.
CBR.
DCR.
PFS, defined as the time from the date of first dose until the sooner of the date of PD, defined by IMWG criteria (Appendix F), or the date of death due to any cause.
OS, defined as the date from first dose to the date of death due to any cause.
Time to response, defined as the time from first dose to the date of first documentation of response (PR or better).
DLT-like events (TEAEs meeting DLT definition that occur after Part 1 Cycle 1) frequencies and other TEAEs occurring over the course of extended treatment with modakafusp alfa, including information about dose modification, treatment discontinuation, and clinically significant laboratory values and vital signs.
Summary statistics by dose level and cycle day for the following PK parameters: Cmax, AUC8,AUClast, ¿z, tmax, CL, Vss, and t1/2z.
Anti–modakafusp alfa antibody incidence and characteristics (eg, titer and specificity).
Part 3 Secondary Endpoints
ORR by investigator assessment.
DOR.
CBR (response of sCR, CR, VGPR, PR, or minimal response) by IRC and investigator assessment.
Duration of clinical benefit.
DCR (CBR + stable disease [SD]) by IRC and investigator assessment.
Duration of disease control.
PFS (time from the date of first dose until the sooner of the date of PD, defined by IMWG criteria [(Appendix F)] or the date of death due to any cause by IRC and investigator assessment.
Please see Protocol for full list |
Endpoint secondari della Parte 1:
• Frequenze di eventi simil-DLT (TEAE che soddisfano la definizione di DLT che si verificano dopo il Ciclo 1 della fase 1) e altri TEAE che si verificano nel corso di un trattamento prolungato con modakafusp alfa, comprese informazioni relative a modifiche della dose, interruzione del trattamento nonché valori di laboratorio clinicamente significativi e segni vitali.
Statistiche riassuntive per livello di dosaggio e giorno del ciclo per i seguenti parametri PK:
concentrazione sierica massima osservata a dose singola (Cmax);
- tempo al primo evento di Cmax (tmax);
- area sotto la curva concentrazione sierica-tempo da 0 a infinito (AUC8);
- area sotto la curva concentrazione sierica-tempo dal tempo 0 al momento dell’ultima concentrazione quantificabile (AUCult). Costante apparente della velocità di disposizione terminale di modakafusp alfa nel siero (¿z);
– emivita apparente della fase di eliminazione terminale di modakafusp alfa nel siero (t1/2z);
– clearance totale dopo somministrazione endovenosa (CL);
– volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss).
Incidenza e caratteristiche degli anticorpi anti-modakafusp alfa (ad es. titolo e specificità).
Valutazione preliminare di attività antitumorale di modakafusp alfa:
Solo per i pazienti con malattia misurabile: ORR, definito come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta parziale (PR) o migliore durante lo studio; risposta completa stringente (sCR), CR, risposta parziale molto buona (VGPR) (come definito dai Criteri di risposta uniforme IMWG in Appendice F). CBR (include pazienti con una risposta di sCR, CR, VGPR, PR o risposta minima). DCR (include pazienti con una risposta di sCR, CR, VGPR, PR, risposta minima o malattia stabile)
Solo per i pazienti con malattia misurabile: DOR mediana, con DOR definita come l’intervallo di tempo che va dalla data della prima documentazione di risposta di PR o migliore al momento della progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi prima.
Solo per i pazienti con malattia misurabile: tempo alla risposta, definito come l’intervallo di tempo che va dalla prima dose alla data della prima documentazione di risposta (PR o migliore).
Endpoint secondari dell’espansione della Parte 2:
• DOR.
• CBR.
• DCR.
• PFS, definita come l’intervallo di tempo che va dalla data della prima dose fino alla data della PD, definita in base ai criteri IMWG, o alla data del decesso per qualsiasi causa.
• OS, definita come l’intervallo di tempo che va dalla data della prima dose alla data del decesso per qualsiasi causa.
• Tempo alla risposta, definito come l’intervallo di tempo che va dalla prima dose alla data della prima documentazione di risposta (PR o migliore).
Frequenze di eventi simil-DLT (TEAE che soddisfano la definizione di DLT che si verificano dopo il Ciclo 1 della Parte 1) e altri TEAE che si verificano nel corso di un trattamento prolungato con modakafusp alfa, comprese informazioni relative a modifiche della dose, interruzione del trattamento nonché valori di laboratorio clinicamente significativi e segni vitali.
Statistiche riassuntive per livello di dosaggio e giorno del ciclo per i seguenti parametri PK: Cmax, AUC8, AUCult, ¿z, tmax, CL, Vss e t1/2z.
Incidenza e caratteristiche degli anticorpi anti-modakafusp alfa (ad es. titolo e specificità).
Endpoint secondari dell’estensione della Parte 3:
• ORR secondo la valutazione dello sperimentatore.
• DOR.
• CBR (risposta di sCR, CR, VGPR, PR o risposta minima) secondo la valutazione dell’IRC e dello sperimentatore.
Durata del beneficio clinico
DCR (risposta di sCR, CR, VGPR, PR, risposta minima o malattia stabile) secondo la valut. IRC e sperimentatore.
Durata controllo malattia.
PFS (tempo dalla data della prima dose fino a prima della data di PD, definita secondo criteri IMWG [Appendice F]) o data decesso per qualsiasi causa secondo valutaz. IRC e sperimentatore.
Si veda il Protocollo per una lista completa |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Randomizzato, In aperto |
| Randomised, Open |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Ireland |
| Norway |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The final analysis for the clinical study report will be conducted after all patients enrolled in the study have completed OS follow-up or have withdrawn from the study. |
| L'analisi finale per il clinical study report sarà condotta dopo che tutti i pazienti arruolati nello studio avranno completato il follow-up dell'OS o saranno usciti dallo studio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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