| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with malignant tumors of the skin amenable to intratumoral injection, and in a curative or neoadjuvant or palliative intention, including:
• Basal cell carcinoma (BCC)
• Cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC)
• Merkel cell carcinoma (MCC)
• Keratoacanthoma (KA)
• Malignant Adnexal Tumors of the skin (MATS)
• Tumors from Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)
• Kaposi’s sarcoma (KS) |
• Carcinoma basocelular (CBC)
• Carcinoma cutáneo de células escamosas (CCCE)
• Carcinoma de células de Merkel (CCM)
• Queratoacantoma (QA)
• Tumores anexiales cutáneos malignos (TACM)
• Tumores de linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT)
• Sarcoma de Kaposi (SK) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with malignant tumors of the skin amenable to intratumoral injection, and in a curative or neoadjuvant or palliative intention |
| Pacientes con tumores malignos de la piel susceptibles de inyección intratumoral, y en intención curativa o neoadyuvante o paliativa. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy of L19IL2/L19TNF measured as Confirmed Best Overall Response Rate BORR (Complete Response CR + Partial Response PR) for each tumor type measured according to RECIST v1.1 criteria. Confirmation of CR requires histopathological analysis of exeresis specimens for lesions removed by surgery or of biopsies in all other cases. |
Eficacia de L19IL2/L19TNF medida como:
o Mejor tasa de respuesta (TR) confirmada [Respuesta Completa (RC) + Respuesta Parcial (RP)] para cada tipo de tumor medida según los criterios RECIST v1.1. La confirmación de la RC requiere el análisis histopatológico de las muestras de exéresis de las lesiones extirpadas mediante cirugía o de las biopsias en todos los demás casos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objective of the study is to demonstrate the efficacy of L19IL2/L19TNF measured as:
o Disease control rate DCR (Complete Response CR + Partial Response PR + Stable Disease SD) for each tumor type measured according to RECIST v1.1 criteria.
o Local PFS (LPFS) on the treated tumors only,
o Progression-free survival PFS, assessed separately in patients who are not resected after CR (curative intention) and in patients who undergo secondary surgery (neoadjuvant intention), whatever the RECIST response to treatment, taking into account appearance of new lesions and occurrence of metastases etc.
o Among tumors not initially amenable to surgery, proportion which are finally resected or disappear.
o Effect on non-treated lesions, if any
o Pathological Response for each tumor type in surgical specimens from tumors which are resected after treatment, or in biopsy for the others
In addition, safety of intratumoral administration of L19IL2/L19TNF will be evaluated. |
Eficacia de L19IL2/L19TNF medida como:
o Tasa de control de la enfermedad (TCE) [Respuesta completa (RC) + Respuesta parcial (RP) + Enfermedad estable (EE)]
o Supervivencia libre de progresión local (SLP) sólo en los tumores tratados.
o Supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por separado en pacientes no resecados tras intención curativa y en pacientes sometidos a cirugía secundaria (intención neoadyuvante), cualquiera que sea la respuesta RECIST al tratamiento, teniendo en cuenta la aparición de nuevas lesiones y la aparición de metástasis, etc.
o Entre los tumores no susceptibles inicialmente de cirugía; proporción que finalmente se resecan o desaparecen.
o Efecto sobre las lesiones no tratadas, en su caso.
o Respuesta patológica para cada tipo de tumor en las muestras quirúrgicas de los tumores que se resecan después del tratamiento, o en la biopsia para los otros tipos.
o Seguridad de la administración intratumoral de L19IL2/L19TNF. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient participation to the present study is subjected to the positive evaluation of a local interdisciplinary tumor board (list of eligible tumors below).
2. Patient must have at least one skin tumor that is amenable to intratumoral injection.
3. All tumors must be histologically confirmed before treatment.
4. Patients with skin tumors eligible to the present study include:
o BCC patients with difficult-to-treat lesions: as defined by EADO operational staging system (stages IIa to IIIb) [1]. Patients must either (i) have already received, or (ii) have progressed after, or (iii) be resistant to, or (iv) not be candidate to all possible alternative treatments, including notably use or re-use of surgery, radiotherapy, hedgehog inhibitors.
o Non-metastatic cSCC patients:
• either advanced SCC for which a simple surgical excision is difficult or impossible,
or
• common SCC at high risk of recurrence, for which surgery alone is deemed uncertain by the tumor board, according to EADO/EORTC interdisciplinary guidelines [2]. Patients must either (i) have already received, or (ii) have progressed after, or (iii) be resistant to, or (iv) not be candidate to all possible alternative treatments, including notably use or re-use of surgery, radiotherapy, cetuximab and/or other anti-PD1 checkpoint inhibitors.
o KA: particularly when surgical excision is considered as too much mutilating for this type of tumor.
o MCC: particularly when either primary tumor is considered unresectable, or skin metastases or local relapse are primarily or secondarily resistant to anti-PD1 (progress under anti-PD1). Patients must either (i) have already received, or (ii) have progressed after, or (iii) be resistant to, or (iv) not be candidate to all possible alternative treatments, including notably use or re-use of surgery, radiotherapy, and/or any anti-PD1 checkpoint inhibitors.
o CTCL: Tumoral stage of Mycosis fungoides subtypes which are resistant to usual systemic treatments. In order to validate the first inclusion criterion of this trial, the tumor board will take into account that the treatment under investigation is intended to be only a palliative local therapy and cannot compete with a general efficacious strategy, if any.
o KS: Classic or endemic, histologically confirmed KS, particularly when local response can be considered of either functional or cosmetic benefit. In order to validate the first inclusion criterion of this trial, the tumor board will take into account that the treatment under investigation is intended to be only a palliative local therapy and cannot compete with a general efficacious strategy, if any.
o MATS: Advanced or refractory MATS.
5. Subjects must have radiographically or clinically measurable disease, defined as at least one injectable lesion that is ≥ 10 mm in diameter in at least 1 dimension, or an aggregate of injectable lesions that measures ≥ 10 mm in diameter in at least 1 dimension.
6. Subjects must be able and willing to undergo serial biopsies of injected lesion(s) and, when applicable and clinically feasible, non-injected lesions.
7. Male or female patients from the age of 18 years.
8. ECOG Performance Status/WHO Performance Status ≤ 1.
9. Hemoglobin > 10.0 g/dL.
10. Platelets > 100 x 109/L.
11. ALT and AST, GGT and Lipase ≤ 1.5 x the upper limit of normal (ULN).
12. Serum creatinine < 1.5 x ULN and GFR > 60 mL/min.
13. All acute toxic effects (excluding alopecia) of any prior therapy must have resolved to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v. 5.0) Grade ≤ 1 unless otherwise specified.
14. Women of childbearing potential (WOCBP) must have negative pregnancy test results at screening. WOCBP must be using, from screening to three months following the last study drug administration, highly effective contraception methods, as defined by the "Recommendations for contraception and pregnancy testing in clinical trials" issued by the Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group and which include, for instance, progesterone-only or combined (estrogen- and progesterone-containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, intrauterine devices, intrauterine hormone-releasing systems, bilateral tubal occlusion, vasectomised partner.
15. Male patients with WOCBP partners must agree to use simultaneously two acceptable methods of contraception (i.e. spermicidal gel plus condom) from the screening to three months following the last study drug administration.
16. Willingness and ability to comply with the scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures. |
1. La participación de los pacientes en el presente estudio está sujeta a la evaluación positiva de una junta local interdisciplinaria de tumores, en el contexto de las alternativas de tratamiento disponibles.
2. El paciente debe tener al menos un tumor cutáneo elegible para inyección intratumoral.
3. Todos los tumores deben ser confirmados histológicamente antes del tratamiento.
4. Los pacientes con tumores cutáneos elegibles para el presente estudio incluyen:
o Pacientes con CBC con lesiones difíciles de tratar: según la definición del sistema de estadificación operativa de la EADO (estadios IIa a IIIb) [1]. Los pacientes deben (i) haber recibido ya, o (ii) haber progresado después de, o (iii) ser resistentes a, o (iv) no ser candidatos a todos los posibles tratamientos alternativos, incluyendo notablemente el uso o reutilización de cirugía, radioterapia, inhibidores de hedgehog.
o Pacientes con CCCE no metastásico:
• bien un CCCE avanzado para el que una extirpación quirúrgica simple es difícil o imposible,
or
• CCCE comunes con alto riesgo de recidiva, para los que la junta tumoral considera incierta la cirugía sola, según las directrices interdisciplinarias de la EADO/EORTC [2]. Los pacientes deben (i) haber recibido ya, o (ii) haber progresado después de, o (iii) ser resistentes a, o (iv) no ser candidatos a todos los tratamientos alternativos posibles, incluyendo notablemente el uso o la reutilización de la cirugía, radioterapia, cetuximab y/u otros inhibidores del punto de control anti-PD1.
• QA: especialmente cuando la escisión quirúrgica se considera demasiado mutilante para este tipo de tumor.
• CCM: en particular, cuando el tumor primario se considera irresecable, o las metástasis cutáneas o la recidiva local son primaria o secundariamente resistentes a anti-PD1 (progresión bajo anti-PD1). Los pacientes deben (i) haber recibido ya, o (ii) haber progresado después de, o (iii) ser resistentes a, o (iv) no ser candidatos a todos los posibles tratamientos alternativos, incluyendo notablemente el uso o reutilización de cirugía, radioterapia, y/o cualquier inhibidor de punto de control anti-PD1.
• LCLT: estadio tumoral de los subtipos de Micosis fungoide resistentes a los tratamientos sistémicos habituales.
• SK: SK clásico o endémico, confirmado histológicamente, en particular cuando la respuesta local pueda considerarse beneficiosa desde el punto de vista funcional o cosmético. Para validar el primer criterio de inclusión de este ensayo, la junta tumoral tendrá en cuenta que el tratamiento que se está investigando pretende ser sólo una terapia local paliativa y no puede competir con una estrategia general eficaz, si la hubiera.
• TACM: TACM avanzados o refractarios.
5. Los sujetos deben tener enfermedad medible radiográfica o clínicamente, definida como al menos una lesión inyectable que mida ≥ 10 mm de diámetro en al menos 1 dimensión, o un conjunto de lesiones inyectables que mida ≥ 10 mm de diámetro en al menos 1 dimensión.
6. Los sujetos deben poder y estar dispuestos a someterse a biopsias seriadas de las lesiones inyectadas y, cuando proceda y sea clínicamente factible, de las lesiones no inyectadas.
7. Pacientes varones o mujeres a partir de 18 años.
8. Estado funcional ECOG/estado funcional OMS ≤ 1.
9. Hemoglobina > 10.0 g/dL.
10. Plaquetas > 100 x 109/L.
11. ALT y AST, GGT y Lipasa ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (ULN)
12. Creatinina sérica < 1,5 x ULN y FG > 60 ml/min.
13. Todos los efectos tóxicos agudos (excluida la alopecia) de cualquier tratamiento previo deben haberse resuelto al grado ≤ 1 de losCTCAE v. 5. del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), a menos que se especifique lo contrario.
14. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben poseer una una prueba negativa de embarazo en el momento de cribado. Las WOCBP deben utilizar, desde el cribado hasta tres meses después de la última administración del fármaco del estudio, métodos anticonceptivos altamente eficaces, tal y como se definen en las "Recomendaciones para la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" publicadas por el Grupo Facilitador de Ensayos Clínicos de las Agencias Médicas y que incluyen, por ejemplo, anticoncepción hormonal con progesterona sola o combinada (con estrógenos y progesterona) asociada a la inhibición de la ovulación, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos liberadores de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada.
15. Los pacientes varones con pareja WOCBP deben comprometerse a utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos aceptables (es decir, gel espermicida más preservativo) desde el cribado hasta tres meses después de la última administración del fármaco del estudio.
16. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous or concurrent cancer type that is distinct from the cancers being evaluated in this study, exception made for any other cancer curatively treated ≥ 2 years prior to study entry. Patients suffering from cSCC post-organ transplantation, or cSCC patients with concomitant chronic lymphocytic leukemia are excluded from the study.
2. Previous topical or systemic chemotherapy, immunotherapy, or radiation therapy at the tumor sites within 4 weeks prior to study drug administration.
3. Presence of active severe bacterial or viral infections or other severe concurrent disease, which, in the opinion of the investigator, would place the patient at undue risk or interfere with the study. In particular, a documented test for HIV, HBV, HCV and Covid-19 excluding active infection is needed.
4. Impaired cardiocirculatory functions due to any of the following conditions:
a. History within the last year of acute or subacute coronary syndromes including myocardial infarction, unstable or severe stable angina pectoris.
b. Inadequately controlled cardiac arrhythmias including atrial fibrillation.
c. Heart insufficiency (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) criteria).
d. Any abnormalities observed during baseline ECG and Echocardiogram investigations that are considered as clinically significant by the investigator.
e. Uncontrolled hypertension.
f. Ischemic peripheral vascular disease (Grade IIb-IV).
5. Known arterial aneurysms.
6. INR > 3.
7. Known uncontrolled coagulopathy or bleeding disorder.
8. Known hepatic cirrhosis or severe pre-existing hepatic impairment.
9. Moderate to severe respiratory failure.
10. Active autoimmune disease.
11. Patient requires or is taking systemic corticosteroids or other immunosuppressant drugs on a long-term basis. Limited use of corticosteroids to treat or prevent acute hypersensitivity reactions and asthma/COPD is not considered an exclusion criterion.
12. Known history of allergy to IL2, TNF, or other human proteins/peptides/antibodies.
13. Pregnancy or breast-feeding.
14. Severe diabetic retinopathy.
15. Recovery from major trauma including surgery within 4 weeks prior to enrollment.
16. Patient with iatrogenic or pathologic severe immune suppression.
17. Any conditions that in the opinion of the investigator could hamper compliance with the study protocol. |
1. Tipo de cáncer previo o concurrente que sea distinto de los cánceres que se evalúan en este estudio; se exceptúa cualquier otro cáncer tratado curativamente ≥ 2 años antes de la entrada en el estudio. Quedan excluidos del estudio los pacientes que padezcan un CCCE tras un trasplante de órgano, o los pacientes con CCCE con leucemia linfocítica crónica concomitante.
2. Quimioterapia tópica o sistémica, inmunoterapia o radioterapia previas en las zonas tumorales en las 4 semanas previas a la administración del fármaco del estudio.
3. Presencia de infecciones bacterianas o víricas graves activas u otras enfermedades concurrentes graves que, en opinión del investigador, supondrían un riesgo indebido para el paciente o interferirían con el estudio. En particular, se necesita una prueba documentada de VIH, VHB, VHC y Covid-19 que excluya la infección activa.
4. Deterioro de las funciones cardiocirculatorias debido a alguna de las siguientes afecciones:
a. Antecedentes en el último año de síndromes coronarios agudos o subagudos, incluidos infarto de miocardio, angina de pecho inestable o estable grave.
b. Arritmias cardiacas inadecuadamente controladas, incluida la fibrilación auricular.
c. Insuficiencia cardiaca (> Grado II, criterios de la New York Heart Association (NYHA)).
d. Cualquier anomalía observada durante las investigaciones basales de ECG y ecocardiograma que el investigador considere clínicamente significativa.
e. Hipertensión no controlada.
f. Enfermedad vascular periférica isquémica (Grado IIb-IV).
5. Aneurismas arteriales conocidos.
6. INR > 3.
7. Coagulopatía o trastorno hemorrágico no controlado conocido.
8. Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática grave preexistente.
9. Insuficiencia respiratoria de moderada a grave.
10. Enfermedad autoinmune activa.
11. El paciente requiere o está tomando corticosteroides sistémicos u otros fármacos inmunosupresores a largo plazo. El uso limitado de corticosteroides para tratar o prevenir reacciones agudas de hipersensibilidad y asma/COPD no se considera un criterio de exclusión.
12. Antecedentes conocidos de alergia a IL2, TNF u otras proteínas/péptidos/anticuerpos humanos.
13. Embarazo o lactancia.
14. Retinopatía diabética grave.
15. Recuperación de un traumatismo importante, incluida una intervención quirúrgica, en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
16. Paciente con inmunosupresión grave iatrogénica o patológica.
17. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary endpoint is the confirmed Best Overall Response Rate BORR (Complete Response CR + Partial Response PR) for each tumor type measured according to RECIST v1.1 criteria. Confirmation of CR requires histopathological analysis of exeresis specimens for lesions removed by surgery or of biopsies in all other cases |
| El criterio de valoración primario es la tasa de mejor respuesta global confirmada BORR (respuesta completa CR + respuesta parcial PR) para cada tipo de tumor medida según los criterios RECIST v1.1. La confirmación de la RC requiere el análisis histopatológico de las muestras de exéresis de las lesiones extirpadas mediante cirugía o de las biopsias en todos los demás casos. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of study |
| Final del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints are
o Disease control rate DCR (Complete Response CR + Partial Response PR + Stable Disease SD) for each tumor type measured according to RECIST v1.1 criteria.
o Local PFS (LPFS) on the treated tumors only,
o Progression-free survival PFS, assessed separately in patients who are not resected after CR (curative intention) and in patients who undergo secondary surgery (neoadjuvant intention), whatever the RECIST response to treatment, taking into account appearance of new lesions and occurrence of metastases etc.
o Among tumors not initially amenable to surgery, proportion which are finally resected or disappear.
o Effect on non-treated lesions, if any
o Pathological Response for each tumor type in surgical specimens from tumors which are resected after treatment, or in biopsy for the others |
Los criterios de valoración secundarios son
o Tasa de control de la enfermedad DCR (Respuesta Completa CR + Respuesta Parcial PR + Enfermedad Estable SD) para cada tipo de tumor medida según los criterios RECIST v1.1.
o SLP local (SLP) sólo en los tumores tratados,
o Supervivencia libre de progresión SLP, evaluada por separado en pacientes no resecados tras RC (intención curativa) y en pacientes sometidos a cirugía secundaria (intención neoadyuvante), sea cual sea la respuesta RECIST al tratamiento, teniendo en cuenta la aparición de nuevas lesiones y la aparición de metástasis, etc.
o Entre los tumores no susceptibles inicialmente de cirugía, proporción que finalmente se resecan o desaparecen.
o Efecto sobre las lesiones no tratadas, en su caso.
o Respuesta patológica para cada tipo de tumor en las muestras quirúrgicas de los tumores que se resecan tras el tratamiento, o en la biopsia para los demás. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of study |
| Final del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last patient undergoing the trial (LPLV) |
| Última visita del último paciente sometido al ensayo (UVUP) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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