| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with malignant tumors of the skin amenable to intratumoral injection, and in a curative or neoadjuvant or palliative intention, including:
- Basal cell carcinoma (BCC)
- Cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC)
- Merkel cell carcinoma (MCC)
- Keratoacanthoma (KA)
- Malignant Adnexal Tumors of the skin (MATS)
- Tumors from Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)
- Kaposi's sarcoma (KS) |
Pazienti affetti da tumori maligni della pelle, suscettibili ad iniezioni intratumorali e con intento curativo o neoadiuvante o palliativo:
- carcinoma a cellule basali (BCC)
- carcinoma cutaneo a cellule squamose (cSCC)
- carcinoma a cellule di Merkel (MCC)
- cheratoacantoma (KA)
- linfoma cutaneo a cellule T (CTCL)
- tumori maligni annessiali della pelle (MATS)
- sarcoma di Kaposi (KS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with malignant tumors of the skin amenable to intratumoral injection |
| Pazienti affetti da tumori maligni della pelle, suscettibili ad iniezioni intratumorali |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007116 |
| E.1.2 | Term | Cancer of skin (excl melanoma) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy of L19IL2/L19TNF measured as Confirmed Best Overall Response Rate BORR (Complete Response CR + Partial Response PR) for each tumor type measured according to RECIST v1.1 criteria.
Confirmation of CR requires histopathological analysis of exeresis specimens for lesions removed by surgery or of biopsies in all other cases. |
| L’obiettivo primario della sperimentazione sarà la valutazione dell’efficacia del trattamento con L19TNF/L19IL2, somministrato con iniezioni intratumorali in pazienti affetti da tumori della pelle non-melanoma con lesioni iniettabili, inteso come risposta globale (best overall response rate, BORR) che comprende sia risposta completa (CR) che risposta parziale (PR) ottenuta per ciascuna tipologia di tumore in studio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objective of the study is to demonstrate the efficacy of L19IL2/L19TNF measured as:
- Disease control rate DCR (Complete Response CR + Partial Response PR + Stable Disease SD) for each tumor type measured according to RECIST v1.1 criteria.
- Local PFS (LPFS) on the treated tumors only, o Progression-free survival PFS, assessed separately in patients who are not resected after CR (curative intention) and in patients who undergo secondary surgery (neoadjuvant intention), whatever the RECIST response to treatment, taking into account appearance of new lesions and occurrence of metastases etc.
- Among tumors not initially amenable to surgery, proportion which are finally resected or disappear.
- Effect on non-treated lesions, if any
- Pathological Response for each tumor type in surgical specimens from tumors which are resected after treatment, or in biopsy for the others. In addition, safety of intratumoral administration of L19IL2/L19TNF will be evaluated |
Gli obiettivi secondari dello studio saranno quelli di determinare l’efficacia del trattamento con L19TNF/L19IL2 inteso come controllo della malattia (disease control rate, DCR) che comprenda sia risposta completa (CR), risposta parziale (PR) e malattia stabile (SD) per ogni tipo di tumore in studio.
Saranno inoltre valutate: sopravvivenza libera da progressione locale (LPFS) solo sui tumori trattati; sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti non resecati e in quelli sottoposti a chirurgia secondaria (intenzione neoadiuvante); percentuale di tumori resecati o scomparsi, tra quelli giudicati inizialmente non suscettibili di intervento chirurgico; se presente, effetto sulle lesioni non trattate; risposta patologica per ogni tipo di tumore proveniente da campioni resecati; sicurezza della somministrazione intratumorale di L19TNF/L19IL2 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient participation to the present study is subjected to the positive evaluation of a local interdisciplinary tumor board (list of eligible tumors below)..
2. Patient must have at least one skin tumor that is amenable to intratumoral injection.
3. All tumors must be histologically confirmed before treatment.
4. Patients with skin tumors eligible to the present study include:
o BCC patients with difficult-to-treat lesions: as defined by EADO operational staging system (stages IIa to IIIb) [1]. Patients must either(i) have already received, or (ii) have progressed after, or (iii) be resistant to, or (iv) not be candidate to all possible alternative treatments, including notably use or re-use of surgery, radiotherapy, hedgehog inhibitors.
o Non-metastatic cSCC patients:
• either advanced SCC for which a simple surgical excision is difficult or impossible,
or
• common SCC at high risk of recurrence, for which surgery alone is deemed uncertain by the tumor board, according to EADO/EORTC interdisciplinary guidelines [2]. Patients must either (i) have already received, or (ii) have progressed after, or (iii) be resistant to, or (iv) not
be candidate to all possible alternative treatments, including notably use or re-use of surgery, radiotherapy, cetuximab and/or other anti-PD1
checkpoint inhibitors.
o KA: particularly when surgical excision is considered as too much mutilating for this type of tumor.
o MCC: particularly when either primary tumor is considered unresectable, or skin metastases or local relapse are primarily or secondarily resistant to anti-PD1 (progress under anti-PD1). Patients must either (i) have already received, or (ii) have progressed after, or (iii) be resistant to, or (iv) not be candidate to all possible alternative treatments, including notably use or re-use of surgery, radiotherapy, and/or any anti-PD1 checkpoint inhibitors.
o CTCL: Tumoral stage of Mycosis fungoides subtypes which are resistant to usual systemic treatments.
therapy and cannot compete with a general efficacious strategy, if any.
o KS: Classic or endemic, histologically confirmed KS, particularly when local response can be considered of either functional or cosmetic benefit.
o MATS: Advanced or refractory MATS.
5. Subjects must have radiographically or clinically measurable disease, defined as at least one injectable lesion that is = 10 mm in diameter in at least 1 dimension, or an aggregate of injectable lesions that measures = 10 mm in diameter in at least 1 dimension.
6. Subjects must be able and willing to undergo serial biopsies of injected lesion(s) and, when applicable and clinically feasible, noninjected lesions.
7. Male or female patients from the age of 18 years.
8. ECOG Performance Status/WHO Performance Status = 1.
9. Hemoglobin > 10.0 g/dL.
10. Platelets > 100 x 109/L.
11. ALT and AST, GGT and Lipase = 1.5 x the upper limit of normal (ULN).
12. Serum creatinine < 1.5 x ULN and GFR > 60 mL/min.
13. All acute toxic effects of any prior therapy must have resolved Grade = 1 unless otherwise specified.
14. Women of childbearing potential (WOCBP) must have negative pregnancy test results at screening. WOCBP must be using, from screening to three months following the last study drug administration, highly effective contraception methods.
15. Male patients with WOCBP partners must agree to use simultaneously two acceptable methods of contraceptionfrom the screening to three months following the last study drug administration.
16. Willingness and ability to comply with the scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures. |
1. La partecipazione dei pazienti al presente studio è soggetta alla valutazione positiva di una commissione tumorale locale interdisciplinare (elenco dei tumori ammissibili di seguito).
2. Il paziente deve avere almeno un tumore della pelle suscettibile di iniezione intratumorale.
3. Tutti i tumori devono essere confermati istologicamente prima del trattamento.
4. I pazienti con tumori della pelle ammissibili al presente studio includono:
• Pazienti con BCC con lesioni difficili da trattare: come definito dal sistema di stadiazione operativo EADO (stadi da IIa a IIIb) [1]. I pazienti devono (i) aver già ricevuto, o (ii) essere progrediti dopo, o (iii) essere resistenti a, o (iv) non essere candidati a tutti i possibili trattamenti alternativi, compreso in particolare l'uso o il riutilizzo di chirurgia, radioterapia, inibitori del segnalamento Sonic Hedgehog.
• Pazienti con cSCC non metastatico:
- SCC avanzato per il quale una semplice escissione chirurgica è difficile o impossibile, oppure
- SCC comuni ad alto rischio di recidiva, per i quali la sola chirurgia è considerata incerta dal comitato di valutazione dei tumori, secondo le linee guida interdisciplinari EADO/EORTC [2]. I pazienti devono (i) aver già ricevuto, o (ii) essere progrediti dopo, o (iii) essere resistenti a, o (iv) non essere candidati a tutti i possibili trattamenti alternativi, compreso l'uso o il riutilizzo di chirurgia, radioterapia, cetuximab e/o altri inibitori del checkpoint anti-PD1.
• KA: quando l'escissione chirurgica è considerata troppo mutilante per questo tipo di tumore.
• MCC: quando il tumore primario è considerato non resecabile, o le metastasi cutanee o le recidive locali sono principalmente o secondariamente resistenti all'anti-PD1 (progressione sotto anti-PD1). I pazienti devono (i) aver già ricevuto, o (ii) essere progrediti dopo, o (iii) essere resistenti a, o (iv) non essere candidati a tutti i possibili trattamenti alternativi, compreso in particolare l'uso o il riutilizzo di chirurgia, radioterapia, e/o qualsiasi inibitore del checkpoint anti-PD1.
• CTCL: stadio tumorale dei sottotipi di micosi fungoide resistenti ai trattamenti sistemici abituali.
• KS: KS classico o endemico, istologicamente confermato, in particolare quando la risposta locale può essere considerata di beneficio funzionale o cosmetico.
• MATS: MATS avanzate o refrattarie
5. Soggetti con malattia radiograficamente o clinicamente misurabile, definita come almeno una lesione iniettabile che è = 10 mm di diametro in almeno 1 dimensione, o un aggregato di lesioni iniettabili che misura = 10 mm di diametro in almeno 1 dimensione.
6. Soggetti in grado e disposti a sottoporsi a biopsie seriali delle lesioni iniettate e, quando applicabile e clinicamente fattibile, delle lesioni non iniettate.
7. Pazienti maschi o femmine a partire dall'età di 18 anni.
8. ECOG Performance Status/WHO Performance Status = 1.
9. Emoglobina > 10,0 g/dl.
10. Piastrine > 100 x 109/L.
11. ALT e AST, GGT e Lipasi = 1,5 x il limite superiore del normale (ULN).
12. Creatinina sierica < 1,5 x ULN e GFR > 60 mL/min.
13. Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi terapia precedente devono essersi risolti Grado = 1, se non diversamente specificato.
14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere risultati negativi del test di gravidanza allo screening. Le WOCBP devono utilizzare, dallo screening fino a tre mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, metodi di contraccezione altamente efficaci.
15. I pazienti maschi con partner WOCBP devono accettare di usare due metodi contraccettivi accettabili contemporaneamente dallo screening fino a tre mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
16. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous or concurrent cancer type that is distinct from the cancers being evaluated in this study, exception made for any other cancer curatively treated = 2 years prior to study entry. Patients suffering from cSCC post-organ transplantation, or cSCC patients with concomitant chronic lymphocytic leukemia are excluded from the study.
2. Previous topical or systemic chemotherapy, immunotherapy, or radiation therapy at the tumor sites within 4 weeks prior to study drug administration.
3. Presence of active severe bacterial or viral infections or other severe concurrent disease, which, in the opinion of the investigator, would place the patient at undue risk or interfere with the study. In particular, a documented test for HIV, HBV, HCV and Covid-19 excluding active infection is needed.
4. Impaired cardiocirculatory functions due to any of the following conditions:
a. History within the last year of acute or subacute coronary syndromes including myocardial infarction, unstable or severe stable angina pectoris.
b. Inadequately controlled cardiac arrhythmias including atrial fibrillation.
c. Heart insufficiency (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) criteria).
d. Any abnormalities observed during baseline ECG and Echocardiogram investigations that are considered as clinically significant by the investigator.
e. Uncontrolled hypertension.
f. Ischemic peripheral vascular disease (Grade IIb-IV).
5. Known arterial aneurysms.
6. INR > 3.
7. Known uncontrolled coagulopathy or bleeding disorder.
8. Known hepatic cirrhosis or severe pre-existing hepatic impairment.
9. Moderate to severe respiratory failure.
10. Active autoimmune disease.
11. Patient requires or is taking systemic corticosteroids or other immunosuppressant drugs on a long-term basis. Limited use of corticosteroids to treat or prevent acute hypersensitivity reactions and asthma/COPD is not considered an exclusion criterion.
12. Known history of allergy to IL2, TNF, or other human proteins/peptides/antibodies.
13. Pregnancy or breast-feeding.
14. Severe diabetic retinopathy.
15. Recovery from major trauma including surgery within 4 weeks prior to enrollment.
16. Patient with iatrogenic or pathologic severe immune suppression.
17. Any conditions that in the opinion of the investigator could hamper compliance with the study protocol. |
1. Malattia cancerosa precedente o concomitante che è distinta dai tumori valutati in questo studio, eccezione fatta per qualsiasi altro cancro trattato in modo curativo = 2 anni prima dell'ingresso nello studio. I pazienti affetti da cSCC dopo il trapianto di organi, o i pazienti con cSCC con concomitante leucemia linfocitica cronica sono esclusi dallo studio.
2. Precedente chemioterapia topica o sistemica, immunoterapia o radioterapia nei siti tumorali entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
3. Presenza di gravi infezioni batteriche o virali attive o altre gravi malattie concomitanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbero il paziente a rischio eccessivo o interferirebbero con lo studio. In particolare, è necessario un test documentato per HIV, HBV, HCV e Covid-19 che escluda un'infezione attiva.
4. Funzioni cardiocircolatorie compromesse a causa di una delle seguenti condizioni:
a. Storia nell'ultimo anno di sindromi coronariche acute o subacute incluso infarto miocardico, angina pectoris stabile instabile o grave.
b. Aritmie cardiache non adeguatamente controllate, compresa la fibrillazione atriale.
c. Insufficienza cardiaca (> Grado II, criteri New York Heart Association (NYHA)).
d. Qualsiasi anomalia osservata durante le indagini ECG ed ecocardiogramma al basale che sia considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore.
e. Ipertensione non controllata.
f. Malattia vascolare periferica ischemica (grado IIb-IV).
5. Aneurismi arteriosi noti.
6. INR > 3.
7. Coagulopatia incontrollata o disturbo emorragico noto.
8. Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente.
9. Insufficienza respiratoria da moderata a grave.
10. Malattia autoimmune attiva.
11. Il paziente richiede o sta assumendo corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori a lungo termine. L'uso limitato di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni acute di ipersensibilità e asma/COPD non è considerato un criterio di esclusione.
12. Storia nota di allergia a IL2, TNF, o altre proteine/peptidi/anticorpi umani.
13. Gravidanza o allattamento.
14. Grave retinopatia diabetica.
15. Recupero da un trauma maggiore, incluso un intervento chirurgico entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
16. Paziente con grave soppressione immunitaria iatrogena o patologica.
17. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe ostacolare la conformità al protocollo dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary endpoint is the confirmed Best Overall Response Rate BORR (Complete Response CR + Partial Response PR) for each tumor type measured according to RECIST v1.1 criteria. Confirmation of CR requires histopathological analysis of exeresis specimens for lesions removed by surgery or of biopsies in all other cases |
Efficacia di L19IL2/L19TNF misurata come:
o Beneficio specifico della malattia per ogni paziente, stabilito alla fine dello studio (EOS) dal comitato locale interdisciplinare di valutazione dei pazienti oncologici che ha raccomandato l'inclusione in questo studio, e basato su una valutazione olistica e oggettiva di qualsiasi risposta nei tumori non resecabili, e/o una maggiore durata della risposta locale, e/o esiti a distanza nelle lesioni non iniettate, o una procedura meno aggressiva (tempo, dolore, ecc.). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of study (EOS) |
| Fine dello studio (EOS) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
o Disease control rate DCR (Complete Response CR + Partial Response PR + Stable Disease SD) for each tumor type measured according to RECIST v1.1 criteria.
o Local PFS (LPFS) on the treated tumors only,
o Progression-free survival PFS, assessed separately in patients who are not resected after CR (curative intention) and in patients who undergo secondary surgery (neoadjuvant intention), whatever the RECIST response to treatment, taking into account appearance of new lesions
and occurrence of metastases etc.
o Among tumors not initially amenable to surgery, proportion which are finally resected or disappear.
o Effect on non-treated lesions, if any
o Pathological Response for each tumor type in surgical specimens from tumors which are resected after treatment, or in biopsy for the others |
o Tasso di controllo della malattia DCR (Risposta completa CR + Risposta parziale PR + Malattia stabile SD) per ogni tipo di tumore misurato secondo criteri RECIST v1.1.
o PFS locale (LPFS) solo sui tumori trattati,
o Sopravvivenza libera da progressione PFS, valutata separatamente nei pazienti non resecati dopo CR (intenzione curativa) e nei pazienti sottoposti a chirurgia secondaria (intenzione neoadiuvante), qualunque sia la risposta al trattamento RECIST, tenendo conto della comparsa di nuove lesioni e della comparsa di metastasi, ecc.
o Tra i tumori inizialmente non suscettibili di chirurgia, proporzione che sono resecati alla fine o che scompaiono.
o Effetto sulle lesioni non trattate, se presente
o Risposta patologica per ogni tipo di tumore in campioni chirurgici da tumori che sono resecati dopo il trattamento, o in biopsia per gli altri |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of study (EOS); Fine dello studio (EOS) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| HAFA assessment |
| Valutazione HAFA |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Basket prova-di-principio |
| Basket proof-of-proof-of-principle |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last patient undergoing the trial (LPLV) |
| Ultima visita dell'ultimo paziente sottoposto alla sperimentazione (LPLV) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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