E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Module 1: advanced/relapsed ovarian, breast, pancreatic or prostate cancer where patients loss of function or predicted loss of function mutation in BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, or RAD51D Mdoule 2: IDH-mutant glioma |
Módulo 1: cáncer de ovario, mama, páncreas o próstata avanzado/recidivante en el que los pacientes pierden la función o la pérdida prevista de la función mutación en BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D Módulo 2: Glioma con mutación IDH |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Module 1: advanced/relapsed ovarian, breast, pancreatic or prostate cancer Mdoule 2: glioma |
Módulo 1: cáncer de ovario, mama, páncreas o próstata avanzado/recidivante Módulo 2: Glioma |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10033128 |
E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10006187 |
E.1.2 | Term | Breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10033604 |
E.1.2 | Term | Pancreatic cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10060862 |
E.1.2 | Term | Prostate cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10063157 |
E.1.2 | Term | Metastatic glioma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the safety and tolerability of AZD9574 as monotherapy and in combination with anti-cancer agents in participants with advanced malignancies |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del AZD9574 en monoterapia y en combinación con agentes antineoplásicos en participantes con tumores sólidos avanzados |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To characterise the PK of AZD9574, following a single dose and at steady state after multiple dosing, when given orally as monotherapy and in combination with anti-cancer agents. Module 1: - To evaluate PD of AZD9574 in tumour tissue when given orally as monotherapy - To assess the preliminary antitumour activity of AZD9574 as monotherapy Module 2: -To assess the preliminary anti-tumour activity of AZD9574 in combination with temozolomide |
Caracterizar la PK del AZD9574 tras una dosis única y en estado de equilibrio tras dosis repetidas, en su administración por vía oral en monoterapia y en combinación con agentes antineoplásicos. Módulo 1: - Evaluar la PD del AZD9574 en tejido tumoral en su administración por vía oral en monoterapia - Evaluar la actividad antitumoral preliminar de AZD9574 enmonoterapia Módulo 2: Evaluar la actividad antitumoral preliminar de AZD9574 en combinación con temozolomida |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1 Provision of signed and dated, written informed consent prior to any study-specific procedures, sampling and analyses. 2 Age >= 18 years at the time of screening. 3 Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS: 0-2) with no deterioration over the previous 2 weeks. 4 Life expectancy >= 12 weeks. 5 Progressive cancer at the time of study entry. 6 Patients must have histological or cytological confirmation of advanced malignancy considered to be suitable for study treatment and meeting module specific eligibility criteria. 7 Patients must have evaluable disease as defined in module-specific criteria for Part A and Part B 8 Adequate organ and marrow function as defined by the protocol 9 Female subjects of childbearing potential: Must have negative pregnancy test result at screening and prior to each cycle administration of study treatment and must use at least one highly effective method of birth control. 10 Female subjects must not breastfeed and must not donate or retrieve ova for their own use, from screening to approximately 1 months after the last dose of study intervention. 11 Non-sterilised male participants who are sexually active with a female partner of childbearing potential must use a condom with spermicide from screening to approximately 3 months after the last dose of study intervention Other module specific criteria may apply |
1 Otorgamiento del consentimiento informado por escrito, firmado y fechado, antes de cualquier procedimiento específico del estudio, la obtención de muestras y los análisis . 2 Edad >= 18 años en el momento de la selección. 3 Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS): 0-2, sin deterioro en las 2 semanas previas . 4 Esperanza de vida >= 12 semanas. 5 Neoplasia en progresión en el momento de entrada en el estudio. 6 Los pacientes deberán poseer confirmación histológica o citológica de neoplasia maligna avanzada que se considere adecuada para el tratamiento del estudio y, también, deberán cumplir los criterios de elegibilidad para un módulo específico . 7 Los pacientes deben presentar enfermedad evaluable, definida según los criterios específicos para cada módulo para la Parte A y la Parte B 8 Función orgánica y de médula ósea adecuada, de acuerdo a su definición por el protocolo 9 Mujeres potencialmente fértiles: prueba de embarazo negativa en la selección y antes de la administración de cada ciclo del tratamiento del estudio; asimismo, deberán utilizar como mínimo un método anticonceptivo altamente efectivo . 10 Las mujeres no deberán está amamantando ni donar o recuperar óvulos para su propio uso, desde la selección hasta aproximadamente 1 mes después de la última dosis del tratamiento del estudio . 11 Los varones no esterilizados que sean sexualmente activos con parejas femeninas potencialmente fértiles deberán utilizar preservativos con espermicida desde la selección hasta aproximadamente 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio Serían también aplicables otros criterios específicos de cada módulo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1 Treatment with any of the following: (a) Any investigational agents or study drugs from a previous clinical study within 5 half-lives or 3 weeks (whichever is shorter) of the first dose of study intervention (b) Any other anti-cancer treatment within 5 half-lives or 3 weeks for cytotoxic and non-cytotoxic treatment or 4 weeks for biological products 2 Major surgery within 4 weeks of the first dose of study intervention 3 Radiotherapy with a wide field of radiation within 4 weeks or radiotherapy with a limited field of radiation for palliation within 2 weeks of the first dose of study intervention 4 With the exception of alopecia, any unresolved toxicities from prior therapy greater than Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 at the time of starting study intervention 5 Any known history of persisting (> 2 weeks) severe pancytopenia due to any cause 6 Spinal cord compression unless asymptomatic, treated and stable and not requiring continuous corticosteroids at a dose of > 10 mg prednisone/day or equivalent for at least 4 weeks prior to start of study intervention 7 History of uncontrolled seizures or with need for concurrent administration of more than 2 antiepileptic drugs, or history of epileptic disorder or any seizure history unrelated to tumour 8 History of severe brain injury or stroke 9 As judged by the Investigator, any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases, including active bleeding diatheses, active infection including hepatitis B, hepatitis C and human immunodeficiency virus (HIV). Screening for chronic conditions is not required 10 Uncontrolled intercurrent illness within the last 12 months, including but not limited to, active interstitial lung disease, serious chronic GI conditions associated with diarrhoea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the participant to give written informed consent. 11 Any known predisposition to bleeding 12 Any of the following cardiac criteria: (a) Mean resting corrected QT interval (QTcF) >450 milliseconds (b) Any factors that increase the risk of QT prolongation or risk of arrhythmic events (c) Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction or morphology of resting ECG and clinically significant sinus node dysfunction not treated with pacemaker 13 Other cardiovascular diseases as defined by any of the following: (a) Symptomatic heart failure (b) Uncontrolled hypertension (c) Hypertensive heart disease with significant left ventricular hypertrophy (d) Acute coronary syndrome/acute myocardial infarction, unstable angina pectoris, coronary intervention procedure with percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting or cardiac valve replacement/repairment within 6 months (e) Cardiomyopathy of any aetiology (f) Presence of clinically significant valvular heart disease (g) History of atrial or ventricular arrhythmia requiring treatment (h) Transient ischaemic attack, or stroke within 6 months prior to screening (i) Patients with symptomatic hypotension at screening 14 Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia 15 Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal diseases, inability to swallow the formulated product or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption of the investigational product(s) (IP). 16 Known allergy or hypersensitivity to IP(s) or any of the excipients of the IP(s) 17 Known contra-indication to gadolinium-enhanced MRI imaging or, if applicable, not able to be maintained on a stable or decreasing dose of corticosteroid regimen prior to the baseline MRI. 18 Any concurrent anti-cancer therapy or concurrent use of prohibited medications 19 Judgement by the Investigator that the participant should not participate in the study if the participant is unlikely to comply with study procedures, restrictions, and requirements 20 Any condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with evaluation of the study intervention or interpretation of participant safety or study results 21 Concurrent enrolment in another clinical study unless it is an observational (non-interventional) clinical study or during the follow-up period of an interventional study 22 Involvement in the planning and/or conduct of the study 23 Previous study intervention assignment in the present study Other module specific criteria may apply. |
1 Tratamiento con cualquiera de lo siguiente: (a) Cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico previo administrado en el plazo de 5 semividas de dicho producto o en las 3 semanas (dependiendo del más corto de estos periodos) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (b) Cualquier otro tratamiento antineoplásico administrado en el plazo de 5 semividas o en las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio en el caso de los tratamientos citotóxicos y no citotóxicos o en las 4 semanas anteriores en el caso de los productos biológicos 2 Cirugía mayor en el plazo de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio 3 Radioterapia de campo amplio en el plazo de las 4 semanas anteriores o radioterapia de campo limitado a fines de paliación en el plazo de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio 4 Con la excepción de la alopecia, toda toxicidad no resuelta del tratamiento previo mayor de Grado 1 de los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) en el momento de inicio del tratamiento del estudio 5 Todo antecedente conocido de pancitopenia severa persistente (> 2 semanas), por cualquier causa 6 Compresión de médula espinal, salvo si es asintomática, ha sido tratada, se mantiene estable y no ha precisado corticosteroides continuos a dosis > 10 mg de prednisona /día, o de equivalente a prednisona, durante como mínimo las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio 7 Antecedente de crisis convulsivas no controladas o que precisaron la administración concomitante de más de 2 fármacos antiepilépticos, o antecedente de trastorno epiléptico o cualquier antecedente de convulsiones sin relación con el tumor 8 Antecedente de lesión cerebral severa o ictus 9 En opinión del investigador, toda evidencia de enfermedad sistémica severa o no controlada, lo que incluye la diátesis hemorrágica activa y la infección activa (incluidas las infecciones por los virus de las hepatitis B y C y de la inmunodeficiencia humana [HIV]). No se precisa el despistaje de enfermedades crónicas 10 Enfermedad intercurrente no controlada en el plazo de los 12 últimos meses, tal como, entre otras, enfermedad pulmonar intersticial activa, trastornos GI crónicos graves resultantes en diarrea o trastorno psiquiátrico/situación social que pudiera limitar el cumplimiento con los requisitos del estudio, incrementar sustancialmente el riesgo de acontecimientos adversos o comprometer la capacidad del participante para otorgar su consentimiento informado . 11 Toda predisposición conocida al sangrado 12 Cualquiera de los criterios cardiacos siguientes: (a) Valor medio del Intervalo QT corregido (QTcF) en reposo >450 milisegundos (b) Cualquier factor que pueda aumentar el riesgo de prolongación del QT o de fenómenos arrítmicos (c) Toda anomalía clínicamente importante del ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, así como toda disfunción del nodo sinusal clínicamente importante sin tratamiento con marcapasos 13 Otras enfermedades cardiovasculares, tales como cualquiera de lo siguiente : (a) insuficiencia cardiaca sintomática (b) hipertensión no controlada (c) cardiopatía hipertensiva con importante hipertrofia ventricular izquierda (d) síndrome coronario agudo/infarto agudo de miocardio, angina pectoris inestable, procedimiento coronario con intervención coronaria percutánea o cirugía de bypass coronario o sustitución/reparación valvular cardiaca en el plazo de los 6 meses anteriores (e) miocardiopatía de cualquier etiología (f) valvulopatía cardiaca clínicamente importante (g) antecedente de arritmia auricular o ventricular que precisó tratamiento (h) ataque isquémico transitorio o ictus en el plazo de los 6 meses anteriores a la selección (i) paciente con hipotensión sintomática en la selección 14 Paciente con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda 15 Náuseas y vómitos refractarios al tratamiento, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad de deglutir el producto farmacéutico o resección intestinal importante previa que pudiera dificultar la absorción adecuada del producto(s) en investigación (IP). 16 Alergia o hipersensibilidad conocida al IP(s) o a cualquiera de sus excipientes 17 Conocimiento de contraindicación a la RM realzada con gadolinio o, si procede, incapacidad de mantenerse con una pauta de dosis de corticosteroides estable o en disminución antes de la RM basal 18 Todo tratamiento antineoplásico concomitante o uso concomitante de medicación prohibida 19 Opinión del investigador de que el participante no debe participar en el estudio por ser improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio Para más criterios ver protocolo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Incidence of AEs/SAEs DLTs MTD Changes from baseline in laboratory findings, physical examination, ECOG PS, ECGs and vital signs. |
Incidencia de AE/SAE. DLT. MTD. Variación respecto al valor basal de los hallazgos de laboratorio, exploración física, ECOG PS, ECG y constantes vitales |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
First dose of study drug administration |
Administración de la primera dosis del fármaco del estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Plasma concentrations of AZD9574 and plasma PK parameters including but not limited to • Area under the curve after a single dose and after multiple doses • Maximum plasma concentration after a single dose and after multiple doses • Time to reach maximum plasma concentration • Minimum plasma concentration at steady state • Half-life • Accumulation ratio • Dose proportionality
Module 1: Assessment of pH2AX PD biomarker modulations at baseline and during treatment or pre treatment in PD biomarkers. Radiological response evaluated according to response evaluation criteria in solid tumours (RECIST v1.1) • Percentage change in target lesion size • Overall response rate, Duration of response, Time to response, Progression-free survival/Radiographic progression-free survival, Overall Survival For ovarian cancer participants: CA125 response evaluated according to the GCIG criteria For prostate cancer participants: • Proportion of participants achieving a >= 50% decrease in PSA from baseline to the lowest post-baseline PSA result, confirmed by a second consecutive PSA assessment at least 3 weeks later (PSA50 response) • Radiological response evaluated according to RECIST v1.1 + PCWG3 response evaluation criteria
Module 2: Radiological response evaluated according to RANO-HGG or RANO-LGG • Percentage change in target lesions size • Overall response rate, Duration of response, Time to response, Progression-free survival, |
Concentraciones plasmáticas de AZD9574 y parámetros PK plasmáticos, incluidos, entre otros • Área bajo la curva (AUC) tras una dosis única y tras dosis repetidas • Concentración plasmática máxima (Cmax) tras una dosis única y tras dosis repetidas • Tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (tmax) • Concentración plasmática mínima en estado de equilibrio (Cmin,ss) • Semivida (t1/2) • Cociente de acumulación • Proporcionalidad con la dosis
Módulo 1: Evaluación de las modulaciones en el biomarcador de farmacodinamia pH2AX en el basal y durante el tratamiento o el pre tratamiento en biomarcadores de la farmacodinamia . Respuesta radiológica, evaluada según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.1) • Cambio porcentual en las dimensiones de las lesiones diana • Tasa de respuesta global, duración de la respuesta, tiempo hasta la respuesta, supervivencia sin progresión/supervivencia sin progresión radiológica, supervivencia global En las participantes con cáncer de ovario: evaluación de la respuesta del CA125 según los criterios del GCIG En los participantes con cáncer de próstata: • Porcentaje de participantes que alcancen una disminución >= 50% del PSA desde el basal al resultado posbasal más bajo del PSA, confirmada por una segunda determinación del PSA como mínimo 3 semanas después (respuesta PSA50) • Respuesta radiológica, evaluada según RECIST v1.1 + criterios de evaluación de la respuesta PCWG3
Módulo 2: Respuesta radiológica, evaluada según RANO-HGG o RANO-LGG • Cambio porcentual en las dimensiones de las lesiones diana • Tasa de respuesta global, duración de la respuesta, tiempo hasta la respuesta, supervivencia sin progresión |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
First dose of study drug administration. |
Administración de la primera dosis del fármaco del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Dose escalation and dose expansion |
Escalado de dosis y expansión de dosis |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
Dose escalation and dose expansion |
Escalado de dosis y expansión de dosis |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Korea, Republic of |
United States |
Sweden |
Spain |
Germany |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LPLV |
Último paciente última visita |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |