| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| peripheral T Cell lymphoma |
| Linfoma a cellule T periferiche recidivato o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| peripheral T Cell lymphoma |
| Linfoma a cellule T periferiche recidivato o refrattario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003622 |
| E.1.2 | Term | ATLL |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Define the overall response rate (ORR) (complete response plus partial response) after 4 courses of selinexor when combined to ifosfamide, etoposide and dexamethasone. |
| Definire la risposta globale (ORR) (risposta completa più parziale) dopo 4 cicli di Selinexor in combinazione con Ifosfamide, Etoposide e Desametasone |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Duration of response, DOR
• Progression Free Survival, PFS
• Overall Survival, OS
• Treatment Related Mortality, TRM
• Complete Response rate (CR) by histotypes [angioimmunoblastic T cell lymphoma (AITL), anaplastic ALK negative lymphoma (ALK neg), peripheral T cell lymphoma not otherwise specified (PTCL-NOS), T helper follicular lymphoma (TFH)]
• To assess the feasibility of the S-IDE treatment strategy combined with allogeneic SCT
• To assess safety of the S-IDE treatment scheme |
• Durata della risposta, DOR
• Sopravvivenza libera da progressione , PFS
• Sopravvivenza complessiva , OS
• Mortalità correlata al trattamento, TRM
• Risposta completa (CR) per istotipo [linfoma T angioimmunoblastico (AITL), linfoma anaplastico ALK negativo (ALK neg), linfoma a cellule T periferiche non altrimenti specificato (PTCL-nos), linfoma T helper follicolare (THF)]
• Valutare la fattibilità del trattamento S-IDE in una strategia terapeutica includente il trapianto di cellule staminali
• Valutare la fattibilità e la sicurezza dello schema di trattamento S-IDE |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Voluntary written informed consent before performance of any study-related procedure not part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the subject at any time without prejudice to future medical care.
• Histologically confirmed diagnosis of angioimmunoblastic T cell lymphoma (AITL), anaplastic large cell lymphoma ALK negative lymphoma (ALK neg), peripheral T cell lymphoma not otherwise specified (PTCL-NOS), or T helper follicular lymphoma (TFH) according to 2016 WHO classification
• Age > 18 and < 75.
• Must have measurable disease defined by at least 1 fluorodeoxyglucose (FDG)-avid lesion for FDG-avid subtype and 1 bi-dimensionally measurable (> 1.5 cm in longest diameter) disease by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), as defined by the Lugano classification (Cheson, 2014)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ECOG =2
• Female subject is either:
- post-menopausal for at least one year before the screening visit, or
- surgically sterilized, or
- willing to use an acceptable method of birth control (ie, a hormonal contraceptive, intra-uterine device, diaphragm with spermicide, condom with spermicide, or abstinence) for the duration of the study.
• Male subject, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), agrees to use an acceptable method for contraception during the entire study treatment period through 4 months after the last dose of antineoplastic treatment
• Relapsed or refractory disease after at least one previous line of anti-lymphoma treatment containing anthracycline (including or not high dose chemotherapy and stem cell transplantation as part of the program).
• Must have the following laboratory values:
a. Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 109/L or = 1.0 x 109/L in case of documented bone marrow involvement (> 50% or tumor cells), without growth factor support for 7 days (14 days if pegfilgrastim).
b. untransfused Hemoglobin (Hb) = 8 g/dL.
c. Platelets (PLT) = 75 x 109/L or = 50 x 109/L in case of documented bone marrow involvement (> 50% or tumor cells), without transfusion for 7 days.
d. Aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST/SGOT) and alanine aminotransferase / serum glutamic pyruvic transaminase (ALT/SGPT) = 2.5 x ULN.
e. Serum total bilirubin = 1.5 ULN except in cases of Gilbert’s syndrome, then = 3.0 ULN.
f. Estimated serum creatinine clearance of = 40 mL/min using the modification of diet in renal disease formula or directly determined from the 24-hour urine collection method.
• Patients must be accessible for treatment and follow up as well as they must be willing and capable to comply with the requirements of the study.
• Confirmed availability of archival or freshly collected tumor tissue.
• Life expectancy of at least 3 months.
• Absence of central nervous system (CNS) involvement at the moment of enrollment.
• No previous medical history of psychiatric disease
• Normal organ function: clearance creatininine = 40 mL/min; ejection fraction > 50%; Levels of serum bilirubin, alkaline phosphatase and transaminases < 2 the upper normal limit, if not disease related. |
• Consenso informato firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura relativa allo studio che non fa parte della normale assistenza medica, con la consapevolezza che il consenso può essere revocato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudicare le future cure mediche;
• Diagnosi istologicamente confermata di linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL), linfoma anaplastico a cellule grandi ALK negativo (ALK neg), linfoma periferico a cellule T non altrimenti specificato (PTCL-nos), o linfoma follicolare T helper (THF) secondo la classificazione WHO del 2016;
• Almeno 18 anni di età al momento della firma del consenso informato;
• Almeno una lesione bersaglio FDG-avida misurabile secondo la classificazione di Lugano (diametro trasverso maggiore >1,5 cm) alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica nucleare (MRI);
• Scala ECOG = 2;
• Se di sesso femminile deve essere:
- In menopausa da almeno un anno dalla prima visita di screening,o
- Sterilizzata chirurgicamente,o
- Disposta ad utilizzare un metodo contraccettivo accettabile di controllo delle nascite (es. un contraccettivo ormonale, il dispositivo intra-uterino, il diaframma con sperermicida, il profilattico con spermicida o l’astinenza) per tutta la durata dello studio;
• Se di sesso maschile, anche se chirurgicamente sterilizzato (es. stato di postvasectomia), deve essere disposto a usare un metodo di contraccezione accettabile durante l'intero periodo di trattamento e per 4 mesi dall'ultima dose di trattamento antineoplastico;
• Malattia recidivante o refrattaria dopo almeno una precedente linea di trattamento anti-linfoma contenente antraciclina (inclusi o meno chemioterapia ad alto dosaggio e trapianto di cellule staminali);
• Deve avere i seguenti valori di laboratorio:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 x 109/L o = 1,0 x 109/L in caso di coinvolgimento documentato del midollo osseo (> 50% delle cellule tumorali), senza supporto del fattore di crescita per 7 giorni (14 giorni se pegfilgrastim)
b. Emoglobina(Hb) = 8 g/dL
c. Piastrine (PLT) = 75 x 109/L or = 50 x 109/L in caso di coinvolgimento del midollo osseo (>50% delle cellule tumorali), senza trasfusione per 7 giorni.
d. Aspartato aminotransferasi / transaminasi siero glutammica ossaloacetica (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi / transaminasi siero glutammica piruvica (ALT/SGPT) = 2.5 x ULN
e. Bilirubina totale sierica = 1.5 ULN ad esclusione dei casi in cui è presente la syndrome di Gilbert, in tal caso = 3.0 ULN
f. Clearance stimata della creatinina sierica = 40 mL/min usando la formula MDRD o direttamente determinate dal metodo di raccolta urine nelle 24 ore;
• I pazienti devono essere disposti a seguire il programma di trattamento ed il follow-up così come previsto dal protocollo;
• Confermata disponibilità di tessuto tumorale archiviato o appena raccolto;
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi;
• Assenza di coinvolgimento del sistema nervosa centrale (SNC) all’arruolamento;
• Nessuna storia medica precedente di malattia psichiatrica;
• Normale funzione d'organo: clearance creatinina = 40 mL/min; frazione di espulsione > 50%; livelli di bilirubina sierica, fosfatasi alcalina e transaminasi < 2 del limite normale superiore, se non correlati alla malattia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
• Active, unstable cardiovascular function, as indicated by the presence of:
- Symptomatic ischemia, or
- Uncontrolled clinically significant conduction abnormalities (eg, patients with ventricular tachycardia on anti-arrhythmics are excluded; patients with first degree atrioventricular block or asymptomatic left anterior fascicular block/right bundle branch block will not be excluded), or
- Congestive heart failure of New York Heart Association Class =3 or known left ventricular ejection fraction <40%, or
- Myocardial infarction within 6 months prior to C1D1
• Female subject who is pregnant or breast-feeding. Confirmation that the subject is not pregnant must be established by a negative serum ß-human chorionic gonadotropin (ß-hCG) pregnancy test result obtained during screening. Pregnancy testing is not required for post-menopausal or surgically sterilized women.
• Uncontrolled active infection requiring parenteral antibiotics, antivirals, or antifungals within 1 week prior to Cycle 1 Day 1 (C1D1). Patients on prophylactic antibiotics or with a controlled infection within 1 week prior to treatment initiation are acceptable.
• Prior radiation therapy within 30 days prior to starting SIDE.
• Prior to study entry, any ECG abnormality at Screening has to be documented by the investigator as not medically relevant. Prior to study entry, any ECHO or MUGA scan abnormality at Screening has to be documented by the investigator as not medically relevant.
• Subjects with active hepatitis B virus (HBV) or active hepatitis C (HCV)
• Known seropositivity for or active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV).
• Any active gastrointestinal dysfunction interfering with the patient’s ability to swallow tablets, or any active gastrointestinal dysfunction that could interfere with absorption of study treatment.
• Contraindication to any of the required concomitant drugs or supportive treatments.
• Patient has received other investigational drugs within 30 days before enrollment
• Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, including uncontrolled diabetes, malabsorption, resection of the pancreas or upper small bowel, requirement for pancreatic enzymes, any condition that would modify small bowel absorption of oral medications, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for enrollment in this study.
• Diagnosed or treated for another malignancy within 3 years of enrollment, with the exception of complete resection of basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin, an in situ malignancy, or low-risk prostate cancer after curative therapy.
• Any condition that is unstable or could jeopardize the safety of the patient and their compliance in the study. |
• Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio, o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio;
• Funzione cardiovascolare attiva e instabile, come indicato dalla presenza di:
- Ischemia sintomatica, o
- Anomalie di conduzione clinicamente significative non controllate (ad esempio, i pazienti con tachicardia ventricolare su antiaritmica sono esclusi; i pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico/ blocco ramo fascio destro non saranno esclusi), o
- Insufficienza cardiaca congestizia di New York Heart Association Class 3 o frazione di espulsione ventricolare sinistra nota <40%, o
- Infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti al C1D1;
• Soggetto femminile in gravidanza o allattamento. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza ottenuto durante lo screening mediante siero ß-gonadotropina corionica umana (ß-hCG). I test di gravidanza non sono necessari per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente;
• Infezione attiva incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antifungini entro 1 settimana prima del Ciclo 1 Giorno 1 (C1D1). I pazienti con antibiotici profilattici o con un'infezione controllata entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento sono accettabili;
• Radioterapia preventiva entro 30 giorni prima dell'inizio della SIDE;
• Prima di entrare nello studio, qualsiasi anomalia ECG allo screening deve essere documentata dal ricercatore come non rilevante dal punto di vista medico. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia della scansione ECHO o MUGA allo screening deve essere documentata dal ricercatore come non rilevante dal punto di vista medico;
• Soggetti affetti da virus attivo dell'epatite B (HBV) o da epatite C attiva (HCV);
• Sieropositività nota o infezione virale attiva con virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che interferisce con la capacità del paziente di deglutire compresse, o qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che potrebbe interferire con l'assorbimento del trattamento studio;
• Controindicazione a qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto;
• Il paziente ha ricevuto altri farmaci sperimentali entro 30 giorni prima dell'iscrizione;
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, tra cui diabete incontrollato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che potrebbe modificare l'assorbimento intestinale di farmaci per via orale, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio del ricercatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'iscrizione a questo studio;
• Diagnosi o trattamento per un'altra malignità entro 3 anni dall'iscrizione, con l'eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, una malignità in situ o un cancro alla prostata a basso rischio dopo terapia curativa;
• Qualsiasi condizione che è instabile o potrebbe compromettere la sicurezza del paziente e la loro conformità nello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR at the end of 4 courses of S-IDE |
| ORR dopo 4 cicli S-IDE |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 40 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 40 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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