| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/refractory primary or secondary central nervous system lymphoma or primary vitreoretinal lymphoma |
| Linfoma primario o secundario del sistema nervioso central o linfoma vitreorretiniano primario recidivante/resistente al tratamiento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the central nervous system |
| Cáncer del sistema nervioso central |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036685 |
| E.1.2 | Term | Primary central nervous system lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10007953 |
| E.1.2 | Term | Central nervous system lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b Dose Escalation
• To determine the safety and tolerability of escalating doses of GB5121
• To determine the optimal biological dose (OBD) and/or maximum tolerated dose (MTD), and recommended Phase 2 dose (RP2D) of GB5121
Phase 1b Expansion
• To determine the safety and tolerability of the RP2D of GB5121
Phase 2
• To assess ORR according to IPCG criteria |
Aumento de la dosis de la fase 1b
• Determinar la seguridad y la tolerabilidad de dosis crecientes de GB5121
• Determinar la dosis biológica óptima (DBO) y/o la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de GB5121
Ampliación de la dosis de fase 1b
• Determinar la seguridad y la tolerabilidad de la DRF2 de GB5121
Fase 2
• Evaluar la TRO de acuerdo con los criterios IPCG |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b Expansion
• To assess the objective response rate (ORR) according to the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) criteria
Phase 2
• To assess duration of response (DOR)
• To assess confirmed complete response (CR)
• To assess ORR according to local Investigator assessment
• To assess PFS
• To assess PFS at week 24 (PFS-24)
• To assess overall survival (OS)
• To evaluate the safety and tolerability of GB5121 at the RP2D |
Ampliación de la dosis de fase 1b
• Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios del Grupo Colaborativo Internacional del Linfoma Primario del SNC (IPCG)
Fase 2
• Evaluar la respuesta completa confirmada (RC)
• Evaluar la TRO de acuerdo con la evaluación del investigador local
• Evaluar la SSP
• Evaluar la SSP en la semana 24 (SSP-24)
• Evaluar la supervivencia global (SG)
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de GB5121 en la DRF2 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Phase 1b Dose Escalation and Expansion:
1. Patients who are at least 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF) prior to initiation of any study specific activities/procedures.
2. Patients must have histologically/cytologically confirmed PCNSL, primary vitreoretinal lymphoma (PVRL), or CNS-only High-Grade B-cell lymphoma or CNS involvement with systemic High Grade B-cell lymphoma (DLBCL/SCNSL).
3. All patients must have relapsed/refractory disease and have received at least one prior therapy, unless otherwise discussed with Sponsor.
4. Patients must be able to tolerate gadolinium-enhanced MRI scans, or contrast-enhanced CT .
5. Patients with parenchymal lesions must have baseline imaging (gadolinium-enhanced MRI or if contraindicated, measurable CT, of the brain) within 28 days prior to first study drug dose. For patients with leptomeningeal disease only, CSF cytology must document lymphoma cells and/or imaging findings consistent with CSF disease after informed consent and prior to first study dose (at the discretion of the Investigator).
6. Patients with parenchymal lesions must have measurable disease (disease that has at least one lesion ≥ 10 mm x 10 mm) on imaging (gadolinium-enhanced MRI or if contraindicated, measurable CT, of the brain) prior to first study dose.
7. Patients must be able to tolerate and consent for a lumbar puncture or have pre-existing placement of an Ommaya reservoir, unless clinically contraindicated.
8. Patients must have recovered to ≤ Grade 1 toxicity from prior therapy.
9. Patients , when available, should be able to submit at minimum 3 and up to 20 unstained formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) slides from the initial tissue diagnosis, preferably prior to study enrollment.
10. Patients must have a performance status of 0, 1, or 2 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
11. Demonstrate adequate bone marrow and organ function as defined in the protocol. All screening laboratories for organ functions should be performed within 14 days of initiating the study drug.
12. Female patients must be:
a. Of non-childbearing potential: Evidence of post-menopausal status. Refer to Appendix 4 (Section 10.4) for definitions; or
b. If of childbearing potential, patient must use a highly effective method of contraception. Refer to Appendix 4 (Section 10.4) for contraception guidance. Female patients must agree to use a highly effective method of contraception for at least 1 menstrual cycle prior to starting study drug, during GB5121 treatment, and at least 30 days after last dose of GB5121.
c. Female patients of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study drug.
13. Male patients who are not abstinent and their partners of women of childbearing potential must use 2 highly effective methods of contraception for at least 1 menstrual cycle prior to starting study drug and throughout the entire study period. Refer to Appendix 4 (Section 10.4) for contraception guidance. Those with partners using hormonal contraceptives must use a barrier method of contraception (as described previously).
14. Male and female patients must refrain from donating sperm or eggs from informed consent through at least 30 days after last dose of GB5121 for females and 90 days for males.
15. Patients (or legally acceptable representative if applicable) provide written informed consent for the study which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol.
Phase 2:
criteria specific to phase 2, the remaining criteria are identical with phase1b, criteria 7 is not applicable
2. Patients with histological/cytological confirmed PCNSL.
5. Patients with parenchymal lesions must have baseline imaging (gadolinium-enhanced MRI or if contraindicated, measurable CT, of the brain) after informed consent and prior to first study drug dose. For patients with leptomeningeal disease only, CSF cytology must document lymphoma cells and/or imaging findings consistent with CSF disease after informed consent and prior to first study dose (at the discretion of the Investigator). |
Aumento y ampliación de la dosis (fase 1b)
1.Pacientes que tengan al menos 18 años en el momento de firmar el DCI, antes de realizar cualquiera de las actividades o procedimientos específicos del estudio.
2.Los pacientes deben presentar LPSNC, linfoma primario vitreorretiniano (LPVR) o linfoma de linfocitos B de evolución rápida que afecte únicamente al SNC o afectación del SNC y linfoma sistémico de linfocitos B de evolución rápida (LDCBG/LSSNC) confirmado histológica o citológicamente.
3.Todos los pacientes deben presentar enfermedad recidivante/resistente al tratamiento y haber recibido al menos un tratamiento previo, a menos que se decida algo distinto con el promotor.
4.Los pacientes deben poder someterse a una RMN con gadolinio o a una TC con contraste.
5.Los pacientes con lesiones parenquimatosas deben contar con una prueba de imagen inicial (RMN con gadolinio o, si está contraindicado, una TC medible del cerebro) realizada en el transcurso de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Los pacientes que solo presenten enfermedad leptomeníngea, en el estudio citológico del LCR debe documentarse la presencia de células del linfoma y/o en las pruebas de imagen deben observarse hallazgos compatibles con enfermedad en el LCR, una vez que hayan otorgado su consentimiento informado y antes de la primera dosis del estudio .
6.Los pacientes con lesiones parenquimatosas deben presentar enfermedad mensurable (al menos una lesión ≥10 mm x 10 mm) según las pruebas de imagen (RMN con gadolinio o, si está contraindicado, una TC medible del cerebro) antes de la primera dosis del estudio.
7.Los pacientes deben poder tolerar someterse a una punción lumbar y otorgar su consentimiento para ello, o disponer de un depósito de Ommaya, a menos que esté contraindicado desde un punto de vista clínico.
8.Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades de los tratamientos previos (hasta un grado ≤1).
9.Cuando estén disponibles, los pacientes deben poder enviar al menos 3 y hasta 20 frotis sin teñir fijados en formol e incluidos en parafina (FFIP) de la muestra de tejido utilizada en el diagnóstico inicial, preferiblemente antes del reclutamiento en el estudio.
10.Los pacientes deben presentar una categoría funcional de 0, 1 o 2 en la escala del ECOG.
11.El paciente debe presentar una función medular y orgánica adecuadas, según se define a continuación. Todas las evaluaciones analíticas durante la selección para determinar las funciones orgánicas deben realizarse en el transcurso de los 14 días anteriores al inicio de la administración del medicamento del estudio.
12.Las pacientes:
a.No deben ser capaces de quedarse embarazadas: datos probatorios del estado posmenopáusico o
b.En caso de poder quedarse embarazadas, las pacientes deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz.
Las pacientes deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo muy eficaz al menos 1 ciclo menstrual antes del inicio de la administración del medicamento del estudio, durante el tratamiento con GB5121 y al menos durante los 30 días posteriores a la última dosis de GB5121.
c.Las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero en las 72 horas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
13.Los pacientes varones que no practiquen la abstinencia y cuyas parejas puedan quedarse embarazadas, ambos deben utilizar 2 métodos anticonceptivos muy eficaces al menos desde 1 ciclo menstrual antes del inicio de la administración del medicamento del estudio, y a lo largo de todo el estudio. Los pacientes cuyas parejas utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar un método anticonceptivo de barrera.
14.Los varones deben abstenerse de donar esperma y las mujeres, de donar óvulos, desde la fecha del consentimiento informado hasta que hayan transcurrido al menos 30 días (mujeres) o 90 días (varones) desde la última dosis de GB5121.
15.Los pacientes (o sus representantes legalmente aceptables, si procede) deben proporcionar su consentimiento informado por escrito para el estudio, lo que incluye cumplir los requisitos y las restricciones que se recogen en el DCI y en este protocolo.
Fase2
criterios específicos de la fase 2, los criterios restantes son idénticos a los de la fase 1b, el criterio 7 no es aplicable
2.Pacientes con LPSNC confirmado histológica o citológicamente.
5. Los pacientes con lesiones parenquimatosas deben someterse a una prueba de imagen de referencia (IRM potenciada con gadolinio o, si está contraindicado, TC medible del cerebro) después del consentimiento informado y antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Para los pacientes con enfermedad leptomeníngea únicamente, la citología del LCR debe documentar células de linfoma y/o hallazgos de imagen consistentes con la enfermedad del LCR después del CI y antes de la primera dosis del estudio ( a criterio del Investigador). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Phase 1b Dose Escalation and Expansion:
1. Patients are concurrently using other approved or investigational antineoplastic agents.
2. Patients have an active concurrent malignancy requiring active therapy.
3. Patients are allergic to components of the study drug (Section 5.1).
4. Patients have a known bleeding diathesis (eg, von Willebrand's disease) or hemophilia.
5. Patients have significant abnormalities on screening electrocardiogram (ECG) and active and significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, uncontrolled hypertension, valvular disease, pericarditis, or myocardial infarction within 6 months of screening.
6. Patients with the following will be excluded:
a. A marked baseline prolongation of QT/QTc interval (eg, repeated demonstration of a QTc interval > 480 ms [CTCAE grade 2]) using Frederica’s QT correction formula.
b. A history of additional risk factors for Torsades de Pointes (eg, heart failure, hypokalemia, family history of long QT syndrome).
c. The use of concomitant medications that prolong the QT/QTc interval (Section 10.6).
7. Patients are known to have a history of active or chronic infection with hepatitis C virus (HCV), hepatitis B virus (HBV), as determined by serologic tests.
8. Known history of infection with HIV.
9. Patients are known to have an uncontrolled active infection.
10. Patients have a history of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to enrollment.
11. Patients have a life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the opinion of the Investigator, could compromise the patient's safety or put the study outcomes at undue risk.
12. Patients have an inability to swallow capsules or tablets, or disease significantly affecting gastrointestinal function and/or inhibiting small intestine absorption (including malabsorption syndrome, resection of the small bowel, or poorly controlled inflammatory bowel disease).
13. Women who are pregnant or nursing (lactating).
14. Patients have received chemotherapy, monoclonal antibodies, or targeted anticancer therapy within ≤ 2 weeks or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to starting the study drug, or the patient has not recovered from the side effects of such therapy.
15. Patients have received external beam radiation therapy to the CNS within 21 days of the first dose of the study drug.
16. Patients do not meet prior and concomitant medication criteria (Section 5.5.3).
17. Patients have previously received a BTK inhibitor, except for patients who have previously received a BTK inhibitor, but discontinued therapy for reasons other than disease progression.
18. Patients require > 8 mg/day of dexamethasone or the equivalent.
19. Patients underwent major systemic surgery within ≤ 2 weeks prior to enrolling in the study, or who has not recovered from the side effects of such surgery, or who plans to have surgery within 2 weeks of the first dose of the study drug.
20. Patients have undergone prior allogeneic stem cell transplant (autologous stem cell transplant is NOT an exclusion).
21. Received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed. Approved COVID-19 vaccines are allowed (Emergency Use Authorization and/or full approval).
22. Currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 2 weeks prior to the first dose of study drug.
Phase 2:
criteria specific to phase 2, the remaining criteria are identical with phase1b
1. Patients with SCNSL or PVRL. |
Aumento y ampliación de la dosis fase 1b:
1.Pacientes que estén recibiendo otro medicamento antineoplásico aprobado o en investigación de forma concomitante.
2.Pacientes que presenten una neoplasia maligna activa concurrente que requiera tratamiento activo.
3.Pacientes que sean alérgicos a los componentes del medicamento del estudio (5.1).
4.Pacientes que presenten diátesis hemorrágica (por ejemplo, enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
5.Pacientes que presenten alteraciones significativas en el ECG que se realizará durante la selección y una enfermedad cardiovascular activa y significativa, como arritmias sintomáticas o sin controlar, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión sin controlar, una valvulopatía, pericarditis o infarto de miocardio en el transcurso de los 6 meses anteriores a la selección.
6.Se excluirá a los pacientes que presenten:
a.Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (por ejemplo, valores del intervalo QTc >480 ms [grado 2 según los CTCAE] en repetidas ocasiones) de acuerdo con la fórmula de corrección del intervalo QT de Fridericia.
b.Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de Pointes .
c.Uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc (10.6).
7.Pacientes con antecedentes de infección crónica o activa con el virus de la hepatitis C o el virus de la hepatitis B, de acuerdo con los resultados de las pruebas serológicas.
8.Antecedentes de infección por el VIH.
9.Pacientes con una infección activa sin controlar.
10.Pacientes que hayan sufrido un accidente cerebrovascular o una hemorragia intracraneal en el transcurso de los 6 meses anteriores al reclutamiento.
11.Pacientes que presenten una enfermedad, afección o disfunción de un aparato o sistema que sea potencialmente mortal y que, en opinión del investigador, pudiera poner en peligro la seguridad del paciente, o los resultados del estudio de forma indebida.
12.Pacientes que no puedan tragar cápsulas o comprimidos, o que presenten una enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal y/o inhiba la absorción en el intestino delgado (incluidos el síndrome de malabsorción, las resecciones del intestino delgado o las enfermedades intestinales inflamatorias mal controladas).
13.Mujeres que estén embarazadas o en período de lactancia.
14.Pacientes que hayan recibido quimioterapia, anticuerpos monoclonales o tratamientos antineoplásicos dirigidos ≤2 semanas o 5 semividas (el período inferior) antes del inicio de la administración del medicamento del estudio, o pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dichos tratamientos.
15.Pacientes que hayan recibido radioterapia externa en el SNC en el transcurso de los 21 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
16.Pacientes que no cumplan los criterios relativos a los medicamentos previos y los medicamentos concomitantes (5.5.3).
17.Pacientes que anteriormente hayan recibido un inhibidor de la BTK, salvo los pacientes que anteriormente hayan recibido un inhibidor de la BTK, pero que hubieran dejado de tomarlo por razones distintas a la progresión de la enfermedad.
18.Pacientes que requieran >8 mg/día de dexametasona o equivalente.
19.Pacientes que se hayan sometido a una intervención de cirugía mayor sistémica en el transcurso de las 2 semanas anteriores al reclutamiento en el estudio, o pacientes que no se hayan recuperado suficientemente de los efectos secundarios de dicha cirugía, o que tengan previsto someterse a una intervención quirúrgica en el transcurso de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
20.Pacientes que hayan recibido un alotrasplante de hemocitoblastos (el haber recibido un autotrasplante de hemocitoblastos NO es un criterio de exclusión).
21.Haber recibido una vacuna elaborada con microbios vivos en el transcurso de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Las vacunas elaboradas con microbios vivos incluyen, entre otras, las vacunas siguientes: sarampión, parotiditis, rubeola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna antitifoidea. Las vacunas contra la gripe estacional inyectables por lo general están elaboradas con microbios muertos y se permite su administración; sin embargo, las vacunas contra la gripe de administración intranasal (por ejemplo, FluMist®) son vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos, y su administración no está permitida. Se permite la administración de las vacunas aprobadas contra la COVID-19.
22.Estar participando en la actualidad o haber participado en un estudio con un medicamento en fase de investigación o haber utilizado un dispositivo en fase de investigación en el transcurso de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
Fase 2:
criterios específicos de la fase 2, los criterios restantes son idénticos a fase 1b
1.Pacientes con LSSNC o LPVR |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b Dose Escalation:
• Incidence of AEs, DLTs, and SAEs
• OBD and/or MTD and RP2D of GB5121
Phase 1b Expansion
• Incidence of AEs and SAEs
Phase 2
• ORR according to the IPCG criteria by Blinded Independent Central Review (BICR) Committee |
Aumento de la dosis de la fase 1b:
• Incidencia de AA, TLD y AAG
• DBO y/o DMT y DRF2 de GB5121
Ampliación de la dosis de fase 1b:
• Incidencia de AA y AAG
Fase 2:
• TRO* de acuerdo con los criterios IPCG y la evaluación de un comité de revisión centralizada e independiente, que revisará datos enmascarados (comité de RCIE) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Two month intervals or throughout the study as appropriate, except for those performed at protocol-specified time points. |
| Intervalos de dos meses o durante todo el estudio, según corresponda, excepto aquellos realizados en puntos de tiempo especificados por el protocolo. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b Expansion
• ORR according to the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) criteria by Investigator Assessment
Phase 2
• Duration of Response (DOR) by BICR Committee
• Confirmed complete response (CR) by BICR Committee
• ORR according to the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) criteria by Investigator Assessment
• Median PFS
• PFS at week 24 (PFS-24)
• Overall survival (OS)
• Incidence of AEs and serious AEs (SAEs) |
Ampliación de la dosis de fase 1b:
• TRO* de acuerdo con los criterios del Grupo Colaborativo Internacional del Linfoma Primario del SNC (IPCG) y la evaluación del investigador
Fase 2:
• Duración de la respuesta (DdR) de acuerdo con el comité de RCIE
• Respuesta completa confirmada (RC) de acuerdo con el comité de RCIE
• TRO de acuerdo con los criterios del Grupo Colaborativo Internacional del Linfoma Primario del SNC (IPCG) y la evaluación del investigador
• Mediana de la SSP
• SSP en la semana 24 (SSP-24)
• Supervivencia global (SG)
• Incidencia de AA y de AA graves (AAG) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Two month intervals or throughout the study as appropriate, except for those performed at protocol-specified time points. |
| Intervalos de dos meses o durante todo el estudio, según corresponda, excepto aquellos realizados en puntos de tiempo especificados por el protocolo. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose Escalation and Expansion |
| Aumento y ampliación de la dosis |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| New Zealand |
| United States |
| Finland |
| France |
| Sweden |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Denmark |
| Norway |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último sujeto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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