| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/refractory primary or secondary central nervous system lymphoma or primary vitreoretinal lymphoma |
| Linfoma primario o secondario del sistema nervoso centrale recidivato/refrattario o linfoma primario vitreoretinico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the central nervous system |
| Cancro del sistema nervoso centrale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10007953 |
| E.1.2 | Term | Central nervous system lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036685 |
| E.1.2 | Term | Primary central nervous system lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b Dose Escalation
• To determine the safety and tolerability of escalating doses of GB5121
• To determine the optimal biological dose (OBD) and/or maximum tolerated dose (MTD), and recommended Phase 2 dose (RP2D) of GB5121
Phase 1b Dose Expansion
• To determine the safety and tolerability of the RP2D of GB5121 Phase 2
Phase 2
• To assess ORR according to IPCG criteria |
Incremento della dose di fase Ib:
• Determinare la sicurezza e la tollerabilità di dosi crescenti di GB5121;
• Determinare la dose biologica ottimale (OBD) e/o la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata per la fase II (RP2D) di GB5121;
Espansione della dose di fase Ib:
• Determinare la sicurezza e la tollerabilità della RP2D di GB5121
Fase II:
• Valutare l’ORR secondo i criteri IPCG |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b Expansion
• To assess the objective response rate (ORR) according to the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) criteria
Phase 2
• To assess duration of response (DOR)
• To assess confirmed complete response (CR)
• To assess ORR according to local Investigator assessment
• To assess PFS
• To assess PFS at week 24 (PFS-24)
• To assess overall survival (OS)
• To evaluate the safety and tolerability of GB5121 at the RP2D |
Espansione della dose di fase Ib:
• Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri dell’International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG)
Fase II:
• Valutare la durata della risposta (DOR)
• Valutare la risposta completa confermata (CR)
• Valutare l’ORR in base alla valutazione dello Sperimentatore locale
• Valutare la PFS
• Valutare la PFS alla settimana 24 (PFS-24)
• Valutare la sopravvivenza globale (OS)
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di GB5121 alla RP2D |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Phase 1b Dose Escalation and Expansion:
1. Patients who are at least 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF) prior to initiation of any study specific activities/procedures.
2. Patients must have histologically/cytologically confirmed PCNSL, primary vitreoretinal lymphoma (PVRL), or CNS-only High-Grade B-cell
lymphoma or CNS involvement with systemic High Grade B-cell lymphoma (DLBCL/SCNSL).
3. All patients must have relapsed/refractory disease and have received at least one prior therapy, unless otherwise discussed with Sponsor.
4. Patients must be able to tolerate gadolinium-enhanced MRI scans, or contrast-enhanced CT .
5. Patients with parenchymal lesions must have baseline imaging (gadolinium-enhanced MRI or if contraindicated, measurable CT, of the
brain) within 28 days prior to first study drug dose. For patients with leptomeningeal disease only, CSF cytology must document lymphoma
cells and/or imaging findings consistent with CSF disease after informed consent and prior to first study dose (at the discretion of the Investigator).
6. Patients with parenchymal lesions must have measurable disease (disease that has at least one lesion = or higher 10 mm x 10 mm) on imaging
(gadolinium-enhanced MRI or if contraindicated, measurable CT, of the brain) prior to first study dose.
7. Patients must be able to tolerate and consent for a lumbar puncture or have pre-existing placement of an Ommaya reservoir, unless clinically contraindicated.
8. Patients must have recovered to = or less Grade 1 toxicity from prior therapy.
9. Patients , when available, should be able to submit at minimum 3 and up to 20 unstained formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) slides from the initial tissue diagnosis, preferably prior to study enrollment.
10. Patients must have a performance status of 0, 1, or 2 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
11. Demonstrate adequate bone marrow and organ function as defined in the protocol. All screening laboratories for organ functions should be performed within 14 days of initiating the study drug.
12. Female patients must be:
a. Of non-childbearing potential: Evidence of post-menopausal status. Refer to Appendix 4 (Section 10.4) for definitions; or
b. If of childbearing potential, patient must use a highly effective method of contraception. Refer to Appendix 4 (Section 10.4) for contraception guidance. Female patients must agree to use a highly effective method of contraception for at least 1 menstrual cycle prior to starting study drug, during GB5121 treatment, and at least 30 days after last dose of GB5121.
c. Female patients of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study drug.
13. Male patients who are not abstinent and their partners of women of childbearing potential must use 2 highly effective methods of contraception for at least 1 menstrual cycle prior to starting study drug and throughout the entire study period. Refer to Appendix 4 (Section 10.4) for contraception guidance. Those with partners using hormonal contraceptives must use a barrier method of contraception (as described previously).
14. Male and female patients must refrain from donating sperm or eggs from informed consent through at least 30 days after last dose of GB5121 for females and 90 days for males.
15. Patients (or legally acceptable representative if applicable) provide written informed consent for the study which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol.
Phase 2: criteria specific to phase 2, the remaining criteria are identical with phase1b, criteria 7 is not applicable
2. Patients with histological/cytological confirmed PCNSL. |
Fase 1b Escalation ed espansione della dose:
1.Pazienti con almeno 18 anni di età al momento della firma dell'ICF prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
2.Pazienti devono avere PCNSL confermato istologicamente/citologicamente, linfoma primario vitreoretinico (PVRL) o linfoma a cellule B di alto grado solo nel SNC o coinvolgimento del SNC con linfoma sistemico a cellule B di alto grado (DLBCL/SCNSL)
3.Pazienti devono avere una malattia recidivata/refrattaria e aver ricevuto almeno una terapia precedente, se non diversamente discusso con lo sponsor.
4.Pazienti devono tollerare la risonanza magnetica con gadolinio o la TAC con contrasto
5.Pazienti con lesioni parenchimali devono avere un imaging di base (RM potenziata con gadolinio o, se controindicato, CT misurabile del cervello) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Solo per pazienti con malattia leptomeningea, la citologia del CSF deve documentare cellule di linfoma e/o risultati di imaging coerenti con la malattia del CSF dopo il consenso informato e prima della prima dose (a discrezione dello sperimentatore)
6.Pazienti con lesioni parenchimali devono avere una malattia misurabile (malattia che ha almeno una lesione = o maggiore 10x10 mm) su imaging (risonanza magnetica potenziata con gadolinio o, se controindicato, TAC misurabile del cervello) prima della prima dose.
7.Pazienti devono tollerare e acconsentire a puntura lombare o avere un posizionamento preesistente di un serbatoio Ommaya, a meno che non sia clinicamente controindicato
8.Pazienti devono aver recuperato = o minore di un grado 1 di tossicità dalla terapia precedente
9.Pazienti devono essere in grado di presentare da 3 a 20 vetrini non colorati fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) dalla diagnosi iniziale del tessuto, preferibilmente prima dell'arruolamento nello studio
10.Pazienti devono avere un performance status di 0,1 o 2 sulla Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale
11.Dimostrare adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito nel protocollo. Tutti i laboratori di screening per le funzioni d'organo devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio dello studio
12. Pazienti di sesso femminile devono:
a.non fertile: Evidenza di stato post-menopausale
b.Se in età fertile, paziente deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per almeno 1 ciclo mestruale prima di iniziare il farmaco in studio, durante il trattamento e almeno 30 giorni dopo l'ultima dose
c. in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo su siero o urina entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio
13.Pazienti maschi non in astinenza e i partner di donne in età fertile devono usare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci per almeno 1 ciclo mestruale prima di iniziare lo studio e per tutto il periodo dello studio. Quelli con partner che usano contraccettivi ormonali devono usare un metodo contraccettivo di barriera (come descritto precedentemente)
14.Pazienti maschi e femmine devono astenersi dal donare sperma o ovuli - dal consenso informato fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose per le femmine e 90 giorni per i maschi
15.Pazienti (o un rappresentante legalmente accettabile, se applicabile) forniscono il consenso informato
Fase 2: criteri specifici, i restanti criteri sono identici alla fase 1b, il criterio 7 non è applicabile
2.Pazienti con PCNSL confermato istologicamente/citologicamente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Phase 1b Dose Escalation and Expansion:
1.Patients are concurrently using other approved or investigational antineoplastic agents
2.Patients have an active concurrent malignancy requiring active therapy
3.Patients are allergic to components of the study drug
4.Patients have a known bleeding diathesis or hemophilia.
5.Patients have significant abnormalities on screening electrocardiogram (ECG) and active and significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, uncontrolled hypertension, valvular disease, pericarditis, or myocardial infarction within 6 months of screening.
6.Patients with the following will be excluded:
a. A marked baseline prolongation of QT/QTc interval (eg, repeated demonstration of a QTc interval higher than 480 ms [CTCAE grade 2]) using Frederica's QT correction formula.
b.A history of additional risk factors for Torsades de Pointes (eg, heart failure, hypokalemia, family history of long QT syndrome).
c.The use of concomitant medications that prolong the QT/QTc interval
7.Patients are known to have a history of active or chronic infection with hepatitis C virus (HCV), hepatitis B virus (HBV), as determined by serologic tests.
8. Known history of infection with HIV.
9. Patients are known to have an uncontrolled active infection.
10. Patients have a history of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to enrollment.
11. Patients have a life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the opinion of the Investigator, could compromise the patient's safety or put the study outcomes at undue risk.
12. Patients have an inability to swallow capsules or tablets, or disease significantly affecting gastrointestinal function and/or inhibiting small intestine absorption (including malabsorption syndrome, resection of the small bowel, or poorly controlled inflammatory bowel disease).
13. Women who are pregnant or nursing
14. Patients have received chemotherapy, monoclonal antibodies, or targeted anticancer therapy within less or = 2 weeks or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to starting the study drug, or the patient has not recovered from the side effects of such therapy.
15. Patients have received external beam radiation therapy to the CNS within 21 days of the first dose of the study drug.
16. Patients do not meet prior and concomitant medication criteria (Section 5.5.3).
17. Patients have previously received a BTK inhibitor, except for patients who have previously received a BTK inhibitor, but discontinued therapy for reasons other than disease progression.
18. Patients require higher than 8 mg/day of dexamethasone or the equivalent.
19. Patients underwent major systemic surgery within = or less than 2 weeks prior to enrolling in the study, or who has not recovered from the side effects of such surgery, or who plans to have surgery within 2 weeks of the first dose of the study drug.
20. Patients have undergone prior allogeneic stem cell transplant (autologous stem cell transplant is NOT an exclusion).
21. Received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed. Approved COVID-19 vaccines are allowed (Emergency Use Authorization and/or full approval).
22. Currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 2
weeks prior to the first dose of study drug.
Phase 2:
criteria specific to phase 2, the remaining criteria are identical with phase1b
1. Patients with SCNSL or PVRL. |
Fase 1b Escalation ed espansione della dose:
1.Pazienti che utilizzano altri agenti antineoplastici approvati o in fase di sperimentazione
2. Pazienti con tumore maligno attivo concomitante che richiede una terapia attiva
3. Pazienti allergici ai componenti del farmaco in studio
4. Pazienti con diatesi emorragica nota o emofilia.
5.Pazienti con anomalie significative sull'ECG di screening e malattie cardiovascolari attive e significative entro 6 mesi dallo screening.
6.Pazienti con quanto segue saranno esclusi:
a.prolungamento marcato al basale dell'intervallo QT/QTc (per esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc maggiore di 480 ms [grado 2 CTCAE]) usando la formula di correzione QT di Frederica.
b.storia di ulteriori fattori di rischio per Torsades de Pointes (es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).
c.uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc
7.Pazienti con storia di infezione attiva o cronica da virus dell'epatite C (HCV), virus dell'epatite B (HBV), come determinato da test sierologici
8.Infezione da HIV
9.Pazienti con infezione attiva non controllata
10.Pazienti hanno avuto ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
11.Pazienti con malattia pericolosa per la vita, una condizione medica o una disfunzione del sistema degli organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe comprometterne la sicurezza o mettere a rischio i risultati dello studio.
12.Pazienti con incapacità di deglutire capsule o compresse o una malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale e/o inibisce l'assorbimento dell'intestino tenue (compresa la sindrome da malassorbimento, la resezione dell'intestino tenue, o la malattia infiammatoria intestinale scarsamente controllata)
13.Donne in gravidanza o in allattamento.
14.Pazienti hanno ricevuto chemioterapia, anticorpi monoclonali o una terapia antitumorale mirata entro meno o = 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia la più breve, prima di iniziare il farmaco in studio o il paziente non ha recuperato dagli effetti collaterali di tale terapia
15.Pazienti hanno ricevuto una radioterapia esterna al SNC entro 21 giorni dalla prima dose
16.Pazienti non soddisfano i criteri per i farmaci precedenti e concomitanti
17.Pazienti hanno ricevuto un inibitore BTK, ad eccezione dei pazienti che hanno ricevuto in precedenza un inibitore BTK ma hanno interrotto la terapia per motivi diversi dalla progressione della malattia.
18. Pazienti richiedono maggior di 8 mg/giorno di desametasone o equivalente.
19.Pazienti hanno subito un grande intervento chirurgico sistemico entro meno o = 2 settimane prima dell'arruolamento o non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale intervento o hanno in programma un intervento chirurgico entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
20.Pazienti hanno subito un precedente trapianto allogenico di cellule staminali (il trapianto autologo di cellule staminali NON è un'esclusione).
21. Hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), e vaccino contro il tifo. I vaccini antinfluenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio, FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. I vaccini COVID-19 approvati sono consentiti (autorizzazione all'uso di emergenza e/o approvazione completa).
22.Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente in fase di sperimentazione o ha utilizzato un dispositivo in fase di sperimentazione nelle 2 settimane prima della prima dose
Fase 2: criteri specifici, i restanti criteri sono identici alla fase 1b
1.Pazienti con SCNSL o PVRL. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b Dose Escalation:
• Incidence of AEs, DLTs, and SAEs
• OBD and/or MTD and RP2D of GB5121
Phase 1b Expansion
• Incidence of AEs and SAEs
Phase 2
• ORR according to the IPCG criteria by Blinded Independent Central Review (BICR) Committee |
Incremento della dose di fase Ib:
• Incidenza di AE, DLT e SAE
• OBD e/o MTD e RP2D di GB5121
Espansione della dose di fase Ib:
• Incidenza di AE e SAE
Fase II:
• ORR secondo i criteri IPCG in base alla valutazione del Comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Two month intervals or throughout the study as appropriate, except for those performed at protocol-specified time points. |
| A intervalli di due mesi o durante tutto lo studio, a seconda dei casi, ad eccezione di quelli eseguiti in punti temporali specificati dal protocollo. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b Expansion
• ORR according to the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) criteria by Investigator Assessment
Phase 2
• Duration of Response (DOR) by BICR Committee
• Confirmed complete response (CR) by BICR Committee
• ORR according to the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) criteria by Investigator Assessment
• Median PFS
• PFS at week 24 (PFS-24)
• Overall survival (OS)
• Incidence of AEs and serious AEs (SAEs) |
Espansione della dose di fase Ib:
• ORR* secondo i criteri dell’International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) in base alla valutazione dello Sperimentatore
Fase II:
• Durata della risposta (DOR) in base alla valutazione del Comitato di BICR
• Risposta completa confermata (CR) in base alla valutazione del Comitato di BICR
• ORR secondo i criteri dell’International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) in base alla valutazione dello Sperimentatore
• PFS mediana
• Valutare la PFS alla settimana 24 (PFS-24)
• Sopravvivenza globale (OS)
• Incidenza di AE e AE gravi (SAE) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Two month intervals or throughout the study as appropriate, except for those performed at protocol-specified time points. |
| A intervalli di due mesi o durante tutto lo studio, a seconda dei casi, ad eccezione di quelli eseguiti in punti temporali specificati dal protocollo. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose Escalation and Expansion |
| Dose Escalation and Expansion |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| New Zealand |
| United States |
| Finland |
| France |
| Sweden |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Denmark |
| Norway |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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