| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alzheimer’s Disease dementia |
| Demencia por enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mild to moderate Alzheimer’s disease dementia |
| Demencia por enfermedad de Alzheimer de leve a moderada |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012292 |
| E.1.2 | Term | Dementia of the Alzheimer's type NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To assess the efficacy of MK-1942 at 5 mg and 15 mg bid as adjunctive therapy on the ADAS-Cog11 score compared with placebo at Week 12.
2. To evaluate the safety and tolerability of MK-1942 as adjunctive therapy. |
1.Evaluar la eficacia de MK-1942 en dosis de 5 y 15 mg 2 veces al día como tratamiento complementario en cuanto a la puntuación ADAS-Cog11, en comparación con placebo, en la semana 12.
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MK-1942 como tratamiento complementario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the efficacy of MK-1942 at 5 mg and 15 mg bid as adjunctive therapy on the ADCS-CGIC Overall score compared with placebo at Week 12.
2. To assess the efficacy of MK-1942 at 5 mg and 15 mg bid as adjunctive therapy on the ADCS-ADL Total score as compared with placebo at Week 12. |
1.Evaluar la eficacia de MK-1942 en dosis de 5 y 15 mg dos veces al día como tratamiento complementario en cuanto a la puntuación ADCS-CGIC global, en comparación con placebo, en la semana 12.
2.Evaluar la eficacia de MK-1942 en dosis de 5 y 15 mg dos veces al día como tratamiento complementario en cuanto a la puntuación ADCS-ADL total, en comparación con placebo, en la semana 12. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has mild to moderate AD dementia based on the NINCDS-ADRDA criteria.
2. Has MMSE score between 12-22 (inclusive) at Screening.
3. Is male or female, from 55 years to 90 years of age inclusive, at the time of providing documented informed consent.
4. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 7 days after the last dose of study intervention:
• Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
• Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause documented from the site personnel’s review of the participant’s medical records, medical examination, or medical history interview) as detailed below:
- Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant.
• Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
5. A female participant is eligible to participate if:
- She is a WONCBP.
6. The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent for the study in accordance with local requirements. The participant (or legally acceptable representative) may also provide consent for FBR. However, the participant may participate in the study without participating in FBR.
7. Is using AChEI therapy for management of AD dementia at Screening and during the study. These medications must be at stable approved dose levels ≥3 months before the first dose of study intervention and the regimens must remain constant throughout the study to the extent that is clinically appropriate.
8. Has an MRI scan at Screening that is consistent with the diagnosis of AD. MRI scans will be analyzed by a central MRI reviewer. A digital MRI performed within 18 months before the Screening Visit is acceptable provided the images are available and suitable for central review.
9. Is able to speak, read, hear, and understand the language and information provided by the study staff; and possesses the ability to respond verbally to questions, follow instructions, and complete clinical assessments, including cognitive assessments, based on the investigator’s judgment.
10. Is able and willing to adhere to dose and visit schedules in the investigator’s judgment, and is willing to have selected interviews audio recorded.
11. Has a designated study partner who can fulfill the requirements of this study. The study partner will need to spend sufficient time with the participant to be familiar with their overall function and behavior and be able to provide adequate information about the participant needed for the study including, knowledge of functional and basic activities of daily life, work/educational history, cognitive performance, emotional/psychological state, and general health status. The investigator will assess the study partner’s capabilities to reliably assess the participant. |
1. Demencia leve o moderada por EA según los criterios NINCDS-ADRDA.
2. Puntuación MEC de entre 12 y 22 (ambos inclusive) en el período de selección.
3. Varón o mujer de entre 55 y 90 años, ambos inclusive, en el momento de otorgar su consentimiento informado documentado.
4. En el estudio podrán participar varones que se comprometan a todo lo siguiente durante el período de intervención y hasta, como mínimo, siete días después de recibir la última dosis de la intervención del estudio:
• Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales, como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente), y compromiso de mantener dicha abstinencia.
O
• Comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos, a menos que se confirme la presencia de azoospermia (por vasectomía o secundaria a una causa médica, documentada a partir de la revisión por el personal del centro de la historia clínica del participante, una exploración médica o una entrevista sobre los antecedentes médicos, según se detalla a continuación:
- Comprometerse a utilizar preservativo masculino más uso por parte de la pareja de un método anticonceptivo adicional durante las relaciones sexuales con penetración vaginal con mujeres en edad fértil que no estén embarazadas.
• El uso de anticonceptivos por los varones deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos.
5. En el estudio podrán participar mujeres que:
- No estén en edad fértil
6. El participante (o su representante legal) ha otorgado su consentimiento informado documentado para el estudio de conformidad con los requisitos locales. El participante (o su representante legal) también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el estudio sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
7. Uso de un IAChE para tratar la demencia por EA en el período de selección y durante el estudio. Estos medicamentos deberán haberse administrado en dosis aprobadas estables durante ≥3 meses antes de la primera dosis de la intervención del estudio y la pauta deberá mantenerse constante durante todo el estudio en la medida que resulte clínicamente apropiado
8. Disponibilidad de una RM en el período de selección que sea compatible con el diagnóstico de EA. Las RM serán analizadas por un evaluador central de RM. Se aceptará una RM digital realizada en los 18 meses previos a la visita de selección, siempre que las imágenes estén disponibles y sean adecuadas para una evaluación centralizada.
9. Capacidad de hablar, leer, escuchar y comprender el idioma y la información facilitados por el personal del estudio y capacidad de responder verbalmente a las preguntas, seguir las instrucciones y completar las evaluaciones clínicas, incluidas las evaluaciones cognitivas, según el criterio del investigador.
10. Capacidad y disposición a cumplir los calendarios de administración de dosis y de visitas, según el criterio del investigador, y disposición a que se graben en audio determinadas entrevistas
11. Disponibilidad de un acompañante designado para el estudio que pueda cumplir los requisitos de este estudio. El acompañante para el estudio tendrá que pasar tiempo suficiente con el participante para estar familiarizado con su función y comportamiento generales y ser capaz de proporcionar la información suficiente sobre el participante que sea necesaria para el estudio, lo que incluye el conocimiento de sus actividades cotidianas funcionales y básicas, antecedentes laborales o educativos, rendimiento cognitivo, estado emocional y psicológico y estado de salud general. El investigador evaluará la capacidad del acompañante para el estudio para evaluar de forma fiable al participante |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a known history of stroke or cerebrovascular disease that is clinically important in the investigator’s opinion.
2. Has diagnosis of a clinically relevant central nervous system disease other than AD dementia (eg, vascular dementia, Parkinson disease, Huntington disease, frontotemporal dementia, multi-infarct dementia, dementia with Lewy bodies, normal pressure hydrocephalus, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, progressive supranuclear palsy, neurosyphilis, posterior cortical atrophy, logopenic primary progressive aphasia, other types of dementia, cognitive developmental delay, hypoxic cerebral damage, cognitive impairment due to other disorders, or head trauma with loss of consciousness that led to persistent cognitive deficits) or other condition that negatively impacts cognition or cognitive status chronically.
3. Has structural brain disease or other features such as acute ischemic disease, hemorrhages, large infarct, lacunes in critical areas, (eg, thalamus or hippocampus) space occupying lesions, extensive white matter disease, or other brain abnormalities (eg, normal pressure hydrocephalus) as assessed by blinded independent central review of MRI/CT scans.
4. Has a history of seizures or epilepsy within the 10 years preceding Screening.
5. Has any other major CNS trauma, or infections that affect brain function (eg, HIV, syphilis, and/or neurological sequelae of COVID-19, including impact on cognition).
6. Has evidence of a clinically relevant or unstable psychiatric disorder, based on criteria from the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fifth Edition), including schizophrenia or other psychotic disorder, bipolar disorder, major depression, or delirium. Major depression in remission is not exclusionary.
7. Has major medical illness or unstable medical condition within 3 months before Screening that, in the opinion of the investigator, may interfere with the participant’s ability to comply with study procedures and abide by study restrictions, or with the ability to interpret safety or efficacy data, including any physical disability (eg, blindness, deafness, non-AD-related speech impairment, sensory or motor dysfunction) that would prevent completion of study procedures or assessments.
8. Has a severe, acute, or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or administration of study intervention or may interfere with the interpretation of study results and, in the opinion of the investigator or Sponsor, would make the participant inappropriate for entry into this study.
9. Has a history of malignancy occurring within the 5 years immediately before Screening, except for a participant who has been adequately treated for 1 or more of the following:
a. Basal cell or squamous cell skin cancer
b. In situ cervical cancer
c. Localized prostate carcinoma
d. Who has undergone potentially curative therapy with no evidence of recurrence for ≥3 years post-therapy, and who is deemed to be at low risk for recurrence by their treating physician.
10. Has one of the following:
a. Vitamin B12 or folate deficiency confirmed by laboratory test results in the 3 months immediately before Screening, or
b. Vitamin B12 or folate deficiency in addition to increased serum homocysteine or methylmalonic acid levels at Screening as determined by central laboratory normal values.
11. Has a risk factor for QTc prolongation as defined by:
• A known history or current evidence of QTc interval >470 msec (men) or >480 msec (women), OR
• A known history of risk factors for Torsades de Pointes (eg, heart failure/cardiomyopathy or family history of long QT syndrome). Note that participants with stable history of congestive heart failure Stage A and B according to the ACC/AHA guidelines are eligible to participate in the trial.
12. Has a history of alcoholism or drug dependency/abuse within the 5 years preceding Screening.
13. Based on clinical interview and responses on the C-SSRS, is at imminent risk of self-harm or of harm to others, in the opinion of the investigator. Participants must be excluded if they report suicidal ideation with intent, with or without a plan or method (eg, positive response to item 4 or 5 in assessment of suicidal ideation on the C-SSRS) in the past 2 months or suicidal behavior in the past 6 months.
14. Has a known allergy or intolerance to the active or inert ingredients in MK-1942.
15. Has received any of the prohibited medications more recently than the indicated period before Screening.
16. Anticipates receiving any of the treatments prohibited medications during the current study.
17. Is currently participating in or has previously participated in an interventional clinical study within the 3 months before Screening.
18. Has MHIS >4 at Screening. |
1. Antecedentes de ictus o enfermedad cerebrovascular clínicamente importante, en opinión del Ip.
2. Diagnóstico de una enfermedad clínicamente importante del sistema nervioso central distinta de la demencia por EA u otro trastorno que afecte negativamente a la función cognitiva de forma crónica.
3. Presencia de una enfermedad cerebral estructural o de otras características, como enfermedad isquémica aguda, hemorragias, infarto extenso, infartos lagunares en zonas críticas, lesiones ocupantes de espacio, enfermedad extensa de la sustancia blanca u otras anomalías cerebrales (ej, hidrocefalia normotensiva), determinada mediante la evaluación centralizada independiente y con enmascaramiento de las RM/TC.
4. Antecedentes de convulsiones o epilepsia en los 10 años previos a la selección.
5. Presencia de cualquier otro traumatismo o infección importante del SNC que afecte a la función cerebral (ej, infección por el VIH, sífilis y/o secuelas neurológicas de la COVID-19, incluidos efectos sobre la función cognitiva).
6. Presencia de datos de un trastorno psiquiátrico clínicamente importantes o inestable, según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (5ª edición), como esquizofrenia u otro trastorno psicótico, trastorno bipolar, depresión mayor o delirium. La depresión mayor en remisión no será motivo de exclusión.
7. Presencia de una enfermedad importante o un trastorno médico inestable en los 3 meses previos a la selección que, en opinión del investigador, pueda interferir en la capacidad del participante para cumplir los procedimientos y las restricciones del estudio o en la capacidad de interpretar los datos de seguridad o eficacia, incluida cualquier discapacidad física (ej, ceguera, sordera, alteración del habla no relacionada con la EA o disfunción sensitiva o motora) que pueda impedir la realización de los procedimientos o evaluaciones del estudio.
8. Presencia de una enfermedad médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o de una alteración analítica que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o la administración de la intervención del estudio o pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del investigador o promotor, pueda hacer que el posible participante no sea apto para incorporarse a este estudio.
9. Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años inmediatamente anteriores a la selección, excepto en caso de haber recibido tratamiento adecuado por una o más de las circunstancias siguientes:
a. Carcinoma basocelular o espinocelular de piel.
b. Cáncer de cuello uterino in situ.
c. Carcinoma de próstata localizado.
d. El paciente se ha sometido a un tratamiento potencialmente curativo sin signos de recidiva durante ≥3 años después del tratamiento y el médico encargado del tratamiento considera que tiene un riesgo bajo de recidiva.
10. Presencia de una de las circunstancias siguientes:
a. Carencia de vitamina B12 o folato confirmada mediante los resultados analíticos en los 3 meses inmediatamente anteriores a la selección, o
b. Carencia de vitamina B12 o folato además de una concentración sérica elevada de homocisteína o ácido metilmalónico en el momento de selección, según lo determinado por los valores normales del laboratorio central.
11. Presencia de un factor de riesgo de prolongación del intervalo QTc, definido como:
• Antecedentes o datos presentes de un intervalo QTc >470 ms (varones) o >480 ms (mujeres), O
• Antecedentes de factores de riesgo de taquicardia helicoidal (por ejemplo, insuficiencia cardíaca/miocardiopatía o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo). Hay que señalar que en el ensayo podrán participar pacientes con antecedentes estables de insuficiencia cardíaca congestiva en estadio A y B según las directrices de la ACC/AHA.
12. Antecedentes de alcoholismo o drogodependencia/abuso de sustancias en los 5 años previos a la selección.
13. Según la entrevista clínica y las respuestas obtenidas en la escala C-SSRS, el posible participante corre un riesgo inminente de autolesión o de lesión a terceros, en opinión del Ip.Se excluirá a los posibles participantes que refieran ideación suicida con intención de suicidarse, con o sin un plan o método (ej, respuesta positiva a los apartados 4 o 5 en la evaluación de la ideación suicida de la escala C-SSRS), en los 2 últimos meses o conducta suicida en los 6 últimos meses.
14. Alergia o intolerancia conocida a los componentes activos o inertes de MK-1942.
15. Recepción de alguno de los Medicamentos prohibidos en una fecha más reciente que el período previo a la selección indicado.
16. Previsión de recibir alguno de los Medicamentos prohibidos durante el presente estudio.
17. Participación actual o previa en un estudio clínico intervencionista en los 3 meses previos a la selección.
18. Puntuación MHIS >4 en el período de selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Change from baseline in the Alzheimer’s Disease Assessment Scale-11-item cognitive subscale (ADAS-Cog11) score at Week 12
2. Number of Participants Experiencing Adverse Events (AEs)
3. Number of Participants Discontinuing Study Intervention Due to AEs |
1Cambio desde el inicio en la puntuación de la subescala cognitiva de 11 ítems de la Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog11) en la semana 12
2. Número de participantes que experimentaron eventos adversos (AE)
3. Número de participantes que interrumpieron el tratamiento del estudio debido a AEs
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Baseline and Week 12
2. Up to ~ 14 Weeks
3. Up to ~ 12 Weeks |
1.Base y semana 12
2.Hasta ~14 semanas
3.Hasta ~12 semanas
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Alzheimer’s Disease Cooperative Study Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) Overall score at Week 12
2. Change from baseline in the Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADCS-ADL) Total score at Week 12 |
1.Alzheimer’s Disease Cooperative Study Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) Puntuación general en la semana 12
2.Cambio desde el inicio en la puntuación total de las actividades de la vida diaria del estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer (ADCS-ADL) en la semana 12
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 12
2. Baseline and Week 12 |
1.Semana 12
2.Base y semana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Colombia |
| Japan |
| New Zealand |
| United States |
| Spain |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 28 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 41 |
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