| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alzheimer’s Disease dementia |
| Demenza da malattia di Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mild to moderate Alzheimer’s disease dementia |
| Demenza da malattia di Alzheimer da lieve a moderata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012292 |
| E.1.2 | Term | Dementia of the Alzheimer's type NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To assess the efficacy of MK-1942 at 5 mg and 15 mg bid as adjunctive therapy on the ADAS-Cog11 score compared with placebo at Week 12.
2. To evaluate the safety and tolerability of MK-1942 as adjunctive therapy. |
1. Valutare l'efficacia di MK-1942 a 5 mg e 15 mg bid come terapia aggiuntiva sul punteggio ADAS-Cog11 rispetto al placebo alla Settimana 12.
2. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MK-1942 come terapia aggiuntiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the efficacy of MK-1942 at 5 mg and 15 mg bid as adjunctive therapy on the ADCS-CGIC Overall score compared with placebo at Week 12.
2. To assess the efficacy of MK-1942 at 5 mg and 15 mg bid as adjunctive therapy on the ADCS-ADL Total score as compared with placebo at Week 12.
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1. Valutare l'efficacia di MK-1942 a 5 mg e 15 mg bid come terapia aggiuntiva sul punteggio complessivo ADCS-CGIC rispetto al placebo alla Settimana 12.
2. Valutare l'efficacia di MK-1942 a 5 mg e 15 mg bid come terapia aggiuntiva sul punteggio totale ADCS-ADL rispetto al placebo alla Settimana 12. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has mild to moderate AD dementia based on the NINCDS-ADRDA criteria.
2. Has MMSE score between 12-22 (inclusive) at Screening.
3. Is male or female, from 55 years to 90 years of age inclusive, at the time of providing documented informed consent.
4. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 7 days after the last dose of study intervention:
• Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
• Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause documented from the site personnel’s review of the participant’s medical records, medical examination, or medical history interview) as detailed below:
- Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant.
• Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
5. A female participant is eligible to participate if:
- She is a WONCBP.
6. The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent for the study in accordance with local requirements. The participant (or legally acceptable representative) may also provide consent for FBR. However, the participant may participate in the study without participating in FBR.
7. Is using AChEI therapy for management of AD dementia at Screening and during the study. These medications must be at stable approved dose levels >=3 months before the first dose of study intervention and the regimens must remain constant throughout the study to the extent that is clinically appropriate.
8. Has an MRI scan at Screening that is consistent with the diagnosis of AD. MRI scans will be analyzed by a central MRI reviewer. A digital MRI performed within 18 months before the Screening Visit is acceptable provided the images are available and suitable for central review.
9. Is able to speak, read, hear, and understand the language and information provided by the study staff; and possesses the ability to respond verbally to questions, follow instructions, and complete clinical assessments, including cognitive assessments, based on the investigator’s judgment.
10. Is able and willing to adhere to dose and visit schedules in the investigator’s judgment, and is willing to have selected interviews audio recorded.
11. Has a designated study partner who can fulfill the requirements of this study. The study partner will need to spend sufficient time with the participant to be familiar with their overall function and behavior and be able to provide adequate information about the participant needed for the study including, knowledge of functional and basic activities of daily life, work/educational history, cognitive performance, emotional/psychological state, and general health status. The investigator will assess the study partner’s capabilities to reliably assess the participant. |
1. Ha una demenza da malattia di Alzheimer da lieve a moderata secondo i criteri NINCDS-ADRDA
2. Ha un punteggio sulla scala MMSE allo Screening compreso tra 12 e 22 (inclusi)
3. È un soggetto di sesso maschile o femminile, di età compresa tra i 55 e i 90 anni (compresi) al momento del rilascio del consenso informato documentato
4. I soggetti di sesso maschile sono idonei alla partecipazione se, nel corso del periodo dell’intervento e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose dell’intervento in studio, accettano le seguenti condizioni:
• Astenersi da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e acconsentire a continuare l’astinenza
OPPURE
• Salvo in caso di azoospermia confermata (secondaria a vasectomia o a una causa medica documentata in seguito all’esame delle cartelle cliniche, all’esame clinico o all’anamnesi del partecipante eseguiti dal personale del centro), devono acconsentire all’uso di metodi contraccettivi come indicato di seguito:
- Acconsentire all’uso di un preservativo maschile abbinato all’uso di un ulteriore metodo contraccettivo da parte della partner, durante i rapporti con penetrazione del pene in vagina con una donna potenzialmente fertile non attualmente in gravidanza
• L’uso di contraccettivi da parte degli uomini deve avvenire nel rispetto dei regolamenti locali relativi ai metodi di contraccezione per i partecipanti agli studi clinici
5. Una partecipante di sesso femminile è idonea se:
- È una donna non potenzialmente fertile
6. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto) ha rilasciato un consenso informato documentato per lo studio conformemente ai requisiti locali. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto) può fornire il consenso anche per le ricerche biomediche future; potrà tuttavia partecipare allo studio senza prendere parte alle ricerche biomediche future
7. Usa AChEI per la gestione della demenza da malattia di Alzheimer allo Screening e durante lo studio. Il trattamento con questi farmaci deve avvenire ai livelli di dose approvati stabili da >=3 mesi prima della prima dose dell’intervento in studio, e i regimi devono mantenersi costanti per tutto lo studio nella misura clinicamente appropriata
8. Ha una RM allo Screening compatibile con la diagnosi di malattia di Alzheimer. Le RM saranno analizzate da un esaminatore centrale. Una RM digitale eseguita nei 18 mesi precedenti la Visita di screening è accettabile a condizione che le immagini siano disponibili e adatte all’analisi centrale
9. Secondo il giudizio dello sperimentatore, è in grado di parlare, leggere, sentire e comprendere il linguaggio e le informazioni fornite dal personale dello studio; ha la capacità di rispondere verbalmente a domande, seguire le istruzioni e completare le valutazioni cliniche, comprese le valutazioni cognitive
10. Secondo il giudizio dello sperimentatore, è in grado e disposto a rispettare le dosi e il programma delle visite, ed è disposto ad accettare che alcuni colloqui vengano registrati
11.Ha un partner dello studio incaricato, in grado di rispettare i requisiti di questo studio. Il partner dello studio dovrà trascorrere con il partecipante un periodo di tempo sufficiente ad acquisire familiarità con il suo funzionamento e comportamento generale ed essere in grado di fornire adeguate informazioni sul partecipante necessarie per lo studio, tra cui conoscenza delle attività funzionali e di base della vita quotidiana, percorso lavorativo/scolastico, prestazioni cognitive, stato emotivo/psicologico e stato di salute generale. Lo sperimentatore esaminerà le capacità del partner dello studio di valutare il partecipante in modo attendibile |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a known history of stroke or cerebrovascular disease that is clinically important in the investigator’s opinion.
2. Has diagnosis of a clinically relevant central nervous system disease other than AD dementia (eg, vascular dementia, Parkinson disease, Huntington disease, frontotemporal dementia, multi-infarct dementia, dementia with Lewy bodies, normal pressure hydrocephalus, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, progressive supranuclear palsy, neurosyphilis, posterior cortical atrophy, logopenic primary progressive aphasia, other types of dementia, cognitive developmental delay, hypoxic cerebral damage, cognitive impairment due to other disorders, or head trauma with loss of consciousness that led to persistent cognitive deficits) or other condition that negatively impacts cognition or cognitive status chronically.
3. Has structural brain disease or other features such as acute ischemic disease, hemorrhages, large infarct, lacunes in critical areas, (eg, thalamus or hippocampus) space occupying lesions, extensive white matter disease, or other brain abnormalities (eg, normal pressure hydrocephalus) as assessed by blinded independent central review of MRI/CT scans.
4. Has a history of seizures or epilepsy within the 10 years preceding Screening.
5. Has any other major CNS trauma, or infections that affect brain function (eg, HIV, syphilis, and/or neurological sequelae of COVID-19, including impact on cognition).
6. Has evidence of a clinically relevant or unstable psychiatric disorder, based on criteria from the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fifth Edition), including schizophrenia or other psychotic disorder, bipolar disorder, major depression, or delirium. Major depression in remission is not exclusionary.
7. Has major medical illness or unstable medical condition within 3 months before Screening that, in the opinion of the investigator, may interfere with the participant’s ability to comply with study procedures and abide by study restrictions, or with the ability to interpret safety or efficacy data, including any physical disability (eg, blindness, deafness, non-AD-related speech impairment, sensory or motor dysfunction) that would prevent completion of study procedures or assessments.
8. Has a severe, acute, or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or administration of study intervention or may interfere with the interpretation of study results and, in the opinion of the investigator or Sponsor, would make the participant inappropriate for entry into this study.
9. Has a history of malignancy occurring within the 5 years immediately before Screening, except for a participant who has been adequately treated for 1 or more of the following:
a. Basal cell or squamous cell skin cancer
b. In situ cervical cancer
c. Localized prostate carcinoma
d. Who has undergone potentially curative therapy with no evidence of recurrence for >=3 years post-therapy, and who is deemed to be at low risk for recurrence by their treating physician.
10. Has one of the following:
a. Vitamin B12 or folate deficiency confirmed by laboratory test results in the 3 months immediately before Screening, or
b. Vitamin B12 or folate deficiency in addition to increased serum homocysteine or methylmalonic acid levels at Screening as determined by central laboratory normal values.
11. Has a risk factor for QTc prolongation as defined by:
• A known history or current evidence of QTc interval >470 msec (men) or >480 msec (women), OR
• A known history of risk factors for Torsades de Pointes (eg, heart failure/cardiomyopathy or family history of long QT syndrome). Note that participants with stable history of congestive heart failure Stage A and B according to the ACC/AHA guidelines are eligible to participate in the trial.
12. Has a history of alcoholism or drug dependency/abuse within the 5 years preceding Screening.
13. Based on clinical interview and responses on the C-SSRS, is at imminent risk of self-harm or of harm to others, in the opinion of the investigator. Participants must be excluded if they report suicidal ideation with intent, with or without a plan or method (eg, positive response to item 4 or 5 in assessment of suicidal ideation on the C-SSRS) in the past 2 months or suicidal behavior in the past 6 months.
14. Has a known allergy or intolerance to the active or inert ingredients in MK-1942.
15. Has received any of the prohibited medications more recently than the indicated period before Screening.
16. Anticipates receiving any of the treatments prohibited medications during the current study.
17. Is currently participating in or has previously participated in an interventional clinical study within the 3 months before Screening.
18. Has MHIS >4 at Screening. |
1. Ha un’anamnesi nota positiva per ictus o malattia cerebrovascolare che, secondo il giudizio dello sperimentatore, è clinicamente importante
2. Ha una diagnosi di una malattia del sistema nervoso centrale clinicamente rilevante diversa dalla demenza da malattia di Alzheimer (ad es. demenza vascolare, malattia di Parkinson, malattia di Huntington, demenza frontotemporale, demenza multinfartuale, demenza con corpi di Lewy, idrocefalo normoteso, sclerosi laterale amiotrofica, sclerosi multipla, paralisi sopranucleare progressiva, neurosifilide, atrofia corticale posteriore, afasia progressiva primaria variante logopenica, altri tipi di demenza, ritardo dello sviluppo cognitivo, danno cerebrale ipossico, compromissione cognitiva dovuta ad altri disturbi o trauma cranico con perdita di coscienza che ha provocato deficit cognitivi persistenti) o altre condizioni che abbiano effetti negativi sulle capacità cognitive o sullo stato cognitivo in modo cronico
3. Ha una malattia cerebrale strutturale o altre caratteristiche come una malattia ischemica acuta, emorragie, infarto di grandi dimensioni, lacune in aree importanti (ad es. talamo o ippocampo), lesioni occupanti spazio, malattia estesa della sostanza bianca o altre anomalie cerebrali (ad es. idrocefalo normoteso) secondo la valutazione centrale indipendente in cieco delle RM/TC
4. Ha un’anamnesi positiva per convulsioni o epilessia nei 10 anni precedenti lo Screening
5. Ha qualsiasi altro trauma maggiore a carico del SNC o infezioni con effetti sulla funzione cerebrale (ad es. HIV, sifilide e/o sequele neurologiche del COVID-19, compresi effetti sulle funzioni cognitive)
6. Mostra evidenze di un disturbo psichiatrico clinicamente rilevante o instabile secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (quinta edizione), tra cui schizofrenia o altro disturbo psicotico, disturbo bipolare, depressione maggiore o delirio. La depressione maggiore in remissione non è causa di esclusione
7. Nei 3 mesi precedenti lo Screening ha avuto una malattia importante o una condizione clinica instabile che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe interferire con la capacità del partecipante di rispettare le procedure e le restrizioni dello studio, o con la capacità di interpretare i dati di sicurezza o efficacia, compresa qualsiasi disabilità fisica (ad es. cecità, sordità, compromissione del linguaggio non correlata alla malattia di Alzheimer, disfunzione motoria o sensoriale) che impedirebbe il completamento delle procedure o delle valutazioni dello studio
8. Ha una condizione clinica o psichiatrica o un’anomalia di laboratorio grave, acuta o cronica che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione dell’intervento in studio o che potrebbe interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, secondo il parere dello sperimentatore o dello Sponsor, renderebbe il partecipante non idoneo all’ingresso nel presente studio
9. Ha un’anamnesi positiva per neoplasie maligne nei 5 anni immediatamente precedenti lo Screening, tranne nel caso in cui sia stato adeguatamente trattato per una o più delle seguenti patologie:
a. Carcinoma cutaneo baso o squamocellulare
b. Carcinoma in situ della cervice
c. Carcinoma prostatico localizzato
d. Partecipante che sia stato sottoposto a una terapia potenzialmente curativa senza evidenze di recidiva per >=3 anni dopo la terapia e che sia considerato a basso rischio di recidiva dal proprio medico curante
10. Presenta una delle seguenti condizioni:
a. Carenza di vitamina B12 o folati confermata dai risultati dei test di laboratorio nei 3 mesi immediatamente precedenti lo Screening, oppure
b. Carenza di vitamina B12 o folati oltre a livelli sierici aumentati di omocisteina o acido metilmalonico allo Screening, come determinato in base ai valori normali del laboratorio centrale
11. Ha un fattore di rischio per il prolungamento dell’intervallo QTc secondo quanto definito da:
• Un’anamnesi nota o evidenze attuali di un intervallo QTc >470 ms (uomini) o >480 ms (donne), OPPURE
• Un’anamnesi nota positiva per fattori di rischio per torsioni di punta (ad es. insufficienza cardiaca/cardiomiopatia o anamnesi familiare di sindrome del QR lungo). I partecipanti con una storia stabile di insufficienza cardiaca congestizia di stadio A e B secondo le linee guida ACC/AHA sono idonei alla partecipazione allo studio
12. Ha un’anamnesi positiva per alcolismo o dipendenza/abuso di sostanze nei 5 anni precedenti lo Screening
Per gli altri criteri di esclusione dare riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Change from baseline in the Alzheimer’s Disease Assessment Scale-11-item cognitive subscale (ADAS-Cog11) score at Week 12
2. Number of Participants Experiencing Adverse Events (AEs)
3. Number of Participants Discontinuing Study Intervention Due to AEs |
1. Variazione dal basale nel punteggio ADAS-Cog11 alla Settimana 12
2. Numero di partecipanti che hanno sperimentato eventi avversi (AE)
3. Numero di partecipanti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Baseline and Week 12
2. Up to ~ 14 Weeks
3. Up to ~ 12 Weeks |
1. Basale e alla Settimana 12
2. Fino a ~ 14 settimane
3. Fino a ~ 12 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Alzheimer’s Disease Cooperative Study Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) Overall score at Week 12
2. Change from baseline in the Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADCS-ADL) Total score at Week 12
|
1. Punteggio complessivo ADCS-CGIC alla Settimana 12
2. Variazione dal basale nel punteggio totale ADCS-ADL alla Settimana 12 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 12
2. Baseline and Week 12 |
1. Settimana 12
2. Basale e alla Settimana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Colombia |
| Japan |
| New Zealand |
| United States |
| Spain |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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