E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
EGFR Mutated, MET-Overexpressed and/or Amplified, Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer |
Cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR y MET positivo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Non-Small Cell Lung Cancer |
Cáncer de pulmón no microcítico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10029514 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of savolitinib in combination with osimertinib versus platinum doublet chemotherapy by assessment of PFS in participants with EGFR mutated, MET-overexpressed and/or amplified, locally advanced or metastatic NSCLC who have progressed on treatment with osimertinib. |
Determinar la eficacia de savolitinib en combinación con osimertinib versus quimioterapia basada en doblete de platino mediante la evaluación de la SSP en participantes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR y MET positivo y que la enfermedad ha progresado durante el tratamiento con osimertinib. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
In participants with EGFR mutated, MET-overexpressed and/or amplified, locally advanced or metastatic NSCLC who have progressed on treatment with osimertinib, treated with savolitinib in combination with osimertinib versus platinum doublet chemotherapy:
To determine the efficacy of savolitinib in combination with osimertinib versus platinum doublet chemotherapy by assessment of: 1) OS (MET-overexpressed and/or amplified) 2) PFS (MET-overexpressed by IHC) 3) OS (MET-overexpressed by IHC) 4) ORR, DoR, DCR, TDT or death, and tumour shrinkage, (MET-overexpressed and/or amplified). 5) To assess participant-reported pulmonary core symptoms of NSCLC. 6) To evaluate the PK of savolitinib. 7) To evaluate the safety and tolerability of savolitinib in combination with osimertinib versus platinum doublet chemotherapy. |
En participantes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR y MET positivo y que la enfermedad ha progresado durante el tratamiento con osimertinib en combinación con simertinib versus quimioterapia basada en doblete de platino: Determinar la eficacia de savolitinib en combinación con osimertinib versus quimioterapia basada en doblete de platino mediante la evaluación de: 1) SG (sobreexpresión y/o amplificación de MET) 2) SSP (sobreexpresión de MET, determinada mediante IHQ) 3) SG (sobreexpresión de MET, determinada mediante IHQ) 4) la TRO, la DR, la TCE, el TIT o la muerte y la reducción del tumor , (sobreexpresión y/o amplificación de MET) 5) Evaluar los principales síntomas pulmonares del CPNM notificados por los participantes 6) Evaluar la FC de savolitinib 7) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de savolitinib en combinación con osimertinib versus quimioterapia basada en doblete de platino |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Provision of signed and dated written ICF prior to any mandatory and non-mandatory study-specific procedures, sampling and analyses. - Participant must be ≥18 years (≥ 20 years of age in Japan) at the time of signing the informed consent. All genders are permitted. - Histologically or cytologically confirmed locally advanced or metastatic NSCLC which is not amenable to curative therapy. - Must have at least one documented sensitising EGFR mutation: exon19 deletion, L858R mutation, and/or T790M. - Documented radiologic progression on first- or second-line treatment with osimertinib as the most recent anti-cancer therapy. - Mandatory provision of FFPE tumour tissue. - MET overexpression and/or amplification in tumour specimen collected following progression on prior osimertinib treatment. - Measurable disease as defined by RECIST 1.1. - Adequate haematological, liver, renal and cardiac functions, and coagulation parameters. - ECOG performance status of 0 or 1. |
- Entrega de un FCI por escrito, fechado y firmado, para cualquiera de los procedimientos, muestreos y análisis obligatorios y no obligatorios específicos del estudio. - El participante debe tener ≥18 años en el momento de firmar el consentimiento informado (≥20 años de edad en Japón). Se permiten todos los sexos. - CPNM localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente que no sea susceptible de tratamiento curativo. - Debe tener al menos una mutación sensibilizante del EGFR documentada: deleción del exón 19, mutación L858R y/o T790M. - Progresión radiológica documentada en el tratamiento de primera o segunda línea con osimertinib como tratamiento antineoplásico más reciente. - Suministro obligatorio de tejido tumoral FFIP. - Tener sobreexpresión y/o amplificación de MET en la muestra tumoral obtenida después de la progresión con el tratamiento previo con osimertinib. - Enfermedad medible según la definición de RECIST 1.1. - Funciones hematológicas, hepáticas, renales y cardíacas adecuadas, y parámetros de coagulación adecuados. - Estado funcional de 0 o 1 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Squamous NSCLC, and small cell lung cancer. - Prior or current treatment with a third-generation EGFR-TKI other than Osimertinib. - Prior or current treatment with savolitinib or another MET inhibitors. - Spinal cord compression or brain metastases, unless asymptomatic and are stable. - History or active leptomeningeal carcinomatosis. - Unresolved toxicities from any prior therapy greater than CTCAE Grade 1 with the exception of alopecia, haemoglobin ≥ 9.0 g/dL, and Grade 2 prior platinum-therapy related neuropathy. - Active/unstable cardiac diseases currently or within the last 6 months, clinically significant ECG abnormalities, and/or factors/medications that may affect QTc intervals. - History of liver cirrhosis of any origin and clinical stage; or history of other serious liver disease or chronic disease with relevant liver involvement. - Known serious active infection including, but not limited to, tuberculosis, or HIV, HBV or HCV or gastrointestinal disease. - Receipt of live attenuated vaccine (including against COVID-19) within 30 days prior to the first dose of study intervention. - Past medical history of ILD, drug-induced ILD, radiation pneumonitis, which required steroid treatment, or any evidence of clinically active ILD. - Participants currently receiving medications or herbal supplements known to be strong inducers of cytochrome P450 (CYP)3A4 or strong inhibitors of CYP1A2. |
- CPNM con una histología predominantemente de células escamosas. - Tratamiento previo o actual con un TKI del EGFR de tercera generación distinto de osimertinib. - Tratamiento previo o actual con savolitinib u otro inhibidor de MET. - Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales, a menos que sean asintomáticas y estén estables. - Carcinomatosis leptomeníngea activa o antecedentes de la misma. - Las toxicidades no resueltas de cualquier tratamiento previo superior al grado 1 según CTCAE en el momento de iniciar el estudio con la excepción de la alopecia, hemoglobina ≥9,0 g/dl y neuropatía relacionada con un tratamiento previo con platino de grado 2. - Enfermedades cardíacas activas/inestable en la actualidad o en los últimos 6 meses, anomalías clínicamente significativas en el ECG y/o factores/medicamentos que puedan aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc. - Antecedentes de cirrosis hepática de cualquier origen y estadio clínico; o antecedentes de otra enfermedad hepática grave o enfermedad crónica con afectación hepática relevante - Infección activa grave conocida, incluidos, entre otros, tuberculosis o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos positivos contra el VIH 1/2). - Administración de vacunas atenuadas de microorganismos vivos (también contra la COVID-19) en los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. - Antecedentes de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación, que requirieron tratamiento con corticoesteroides o cualquier indicio de EPI clínicamente activa. - Participantes que estén recibiendo actualmente medicamentos o suplementos a base de hierbas que se sepa que son inductores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4 o inhibidores potentes de CYP1A2. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS as defined as time from randomisation until progression per RECIST 1.1 as assessed by BICR, or death due to any cause in participants with centrally confirmed MET IHC+ and/or MET FISH+ status (FAS). The comparison will include all randomised participants, as randomised, regardless of whether the participant withdraws from randomised therapy, receives another anti-cancer therapy, or clinically progresses prior to RECIST 1.1 progression. |
Supervivencia sin progresión, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión según los criterios RECIST 1.1, evaluada mediante RCIE, o la muerte por cualquier causa en participantes con estado IHQ+ y/o FISH+ para MET confirmado centralmente (GAC). La comparación incluirá a todos los participantes aleatorizados, según su aleatorización, independientemente de si el participante se retira del tratamiento aleatorizado, recibe otro tratamiento antineoplásico o experimenta progresión clínica antes de la progresión según los criterios RECIST 1.1. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Approximately 55 months post first subject randomized |
Aproximadamente 55 meses después de la aleatorización del primer participante |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall survival defined as time from randomisation until the date of death due to any cause. 2) Progression-free survival defined as time from randomisation until progression per RECIST 1.1 as assessed by BICR, or death due to any cause in centrally confirmed MET IHC+ population of FAS (FAS-IHC+). 3) Overall survival defined as time from randomisation until the date of death due to any cause in FAS-IHC+. 4) -Objective response rate will be based on BOR defined as the proportion of participants who have BOR of a CR or PR, as determined by BICR per RECIST 1.1. -Duration of response defined as the time from the date of first documented response until date of documented progression per RECIST 1.1 as assessed by BICR, or death in the absence of disease progression. -Disease control rate defined as the proportion of participants who have BOR of a CR, PR, or stable disease, as determined by BICR per RECIST 1.1. -Time to discontinuation of treatment or death is defined as the time from date of randomisation to the earlier of the date of study intervention discontinuation (i.e., discontinuation of the last study intervention in the combination) or death. -Tumour shrinkage defined as percentage change in tumour size in accordance with RECIST 1.1. 5) -TTD in pulmonary core symptoms (dyspnoea, cough, and chest pain) as measured by the NSCLC-SAQ. -TTD is defined as the time from randomisation until the date of deterioration. 6) Plasma concentrations of savolitinib and its metabolites in the PK Analysis Set. 7) Safety and tolerability will be evaluated in terms of AEs, SAEs, discontinuation rate due to AEs and deaths; clinical chemistry/haematology including LFTs; ECHOs/MUGAs, ECGs, ECOG performance status and vital signs in the Safety Analysis Set. |
1) Supervivencia global, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. 2) Supervivencia sin progresión, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión según los criterios RECIST 1.1, evaluada mediante RCIE, o la muerte por cualquier causa en la población del GAC IHQ+ para MET confirmado centralmente (GAC-IHQ+). 3) Supervivencia global, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa en el GAC-IHQ+. 4) - La tasa de respuesta objetiva se basará en la MRG definida como la proporción de participantes que presentan una MRG de RC o RP según lo determinado mediante RCIE en base a los criterios RECIST 1.1. - Duración de la respuesta, definida como el tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada hasta la fecha de la progresión documentada según lo determinado mediante RCIE en base a los criterios RECIST 1.1 o la muerte en ausencia de progresión de la enfermedad. - Tasa de control de la enfermedad, definida como la proporción de participantes que presentan una MRG de RC, RP o enfermedad estable según lo determinado mediante RCIE en base a los criterios RECIST 1.1. - El tiempo hasta la interrupción del tratamiento o la muerte se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha más temprana de interrupción de la intervención del estudio (es decir, la interrupción de la última intervención del estudio en la combinación) o la muerte. - Reducción del tumor, definida como el cambio porcentual en el tamaño del tumor de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. 5) - THD de los principales síntomas pulmonares (disnea, tos y dolor torácico) medidos mediante el cuestionario NSCLC-SAQ. - THD se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha del deterioro. 6) Concentraciones plasmáticas de savolitinib y sus metabolitos en el grupo de análisis FC. 7) La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán en términos de AA, AAG, tasa de interrupción debida a AA y muertes; bioquímica clínica/hematología, incluidas PFH; ECO/MUGA, ECG, estado funcional según el ECOG y constantes vitales en el grupo de análisis de la seguridad. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) to 5) and 7) Approximately 55 months post first subject randomized. 6) 6 weeks after last patient dosed. |
1) a 5) y 7) Aproximadamente 55 meses después de la aleatorización del primer participante 6) 6 semanas después de la última dosis del paciente |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
The tolerability, resistance and sensitivity to treatment. |
La tolerabilidad, resistencia y sensibilidad al tratamiento. |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
pemetrexed, cisplatino, carboplatino |
pemetrexed, cisplatin, carboplatin |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
Chile |
China |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Taiwan |
Thailand |
United States |
Viet Nam |
Austria |
France |
Poland |
Bulgaria |
Spain |
Switzerland |
Germany |
Greece |
Italy |
Belgium |
Denmark |
Russian Federation |
Turkey |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the last expected visit/contact of the last participant undergoing the study including overall survival (OS). |
El final del estudio se define como la última visita/contacto previsto del último participante que se somete al estudio, incluida la supervivencia global (SG). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 16 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |