| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Transfusion-dependent ß-thalassemia (TDT) and severe sickle cell disease (SCD) |
| ß-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) e anemia falciforme grave (SCD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Transfusion-dependent ß-thalassemia (TDT) and severe sickle cell disease (SCD) |
| ß-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) e anemia falciforme grave (SCD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040641 |
| E.1.2 | Term | Sickle cell anaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054660 |
| E.1.2 | Term | Thalassemia beta |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess HbF levels over time, after a single dose of autologous CRISPR/Cas9 modified CD34+ human hematopoietic stem and progenitor cells (hHSPCs) (CTX001) in adolescent and adult subjects with either Transfusion dependent ß-Thalassemia (TDT) or severe sickle cell disease (SCD). |
Valutare i livelli di emoglobina fetale (HbF) nel tempo, dopo una dose singola di cellule staminali ematopoietiche e progenitrici umane autologhe (hHSPC), CD34 + , modificate con CRISPR/Cas9 (CTX001) in soggetti adolescenti e adulti affetti da ß-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) o anemia falciforme (SCD).
grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Valutare l’efficacia e la sicurezza di una dose singola di CTX001 in soggetti adolescenti e adulti con TDT o SCD grave.
- Valutare gli effetti dell’infusione di CTX001 su eventi specifici della malattia e stato clinico.
- Quantificare l’efficienza dell’editing genetico. |
- To evaluate efficacy and safety of a single dose of CTX001 in adolescent and adult subjects with either TDT or severe SCD.
- Assess the effects of infusion of CTX001 on disease-specific events and clinical status.
- Quantify gene editing efficiency. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects with TDT:
- Subjects 12 to 35 years of age, inclusive, on the date of informed consent
- Eligible for autologous stem cell transplant as per investigator's judgement
- Diagnosis of transfusion-dependent ß-thalassemia (TDT) as defined by:
- Documented homozygous ß-thalassemia or compound heterozygous ß-thalassemia including ß-thalassemia/hemoglobin E (HbE). Subjects can be enrolled based on historical data, but a confirmation of the genotype using the study central laboratory will be required before busulfan conditioning.
- A history of at least 100mL/kg/year or 10 units/year of packed RBC transfusions in the prior 2 years before signing the consent or the last rescreening for patients going through re-screening.
Subjects with SCD:
- Subjects 12 to 35 years of age, inclusive, on the date of informed consent
- Documented ßS/ßS, ßS/ß0, or ßS/ß+, subjects can be enrolled based on historical genotype results, but confirmation of genotype is required before busulfan conditioning
- Eligible for autologous stem cell transplant as per investigator's judgment
- Subjects with severe SCD. Severe SCD defined aby the occurrence of at least 2 of the following events per year during the 2-year period before screening, while receiving appropriate supportive care (e.g. pain management plan, HU):
- Acute pain events that require a visit to a medical facility and administration of pain medications (opioids or intravenous [IV] nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]) or RBC transfusions
- Acute chest syndrome, as indicated by the presence of a new pulmonary infiltrate associated with pneumonia-like symptoms, pain, or fever
- Priapism lasting >2 hours and requiring a visit to a medical facility
- Splenic sequestration, as defined by an enlarged spleen, left upper quadrant pain, and an acute decrease in hemoglobin concentration of >=2 g/dL.
Other protocol defined inclusion criteria may apply. |
Soggetti con TDT:
- Soggetti dai 12 ai 35 anni di età, compresi, alla data del consenso informato
- Idoneo al trapianto autologo di cellule staminali secondo il giudizio dello sperimentatore
- Diagnosi di ß-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) come definita da:
- ß-talassemia omozigote documentata o ß-talassemia eterozigote composta inclusa ß-talassemia/emoglobina E (HbE). I soggetti possono essere arruolati sulla base di dati storici, ma prima del condizionamento con busulfano sarà necessaria una conferma del genotipo utilizzando il laboratorio centrale dello studio.
- Una storia di almeno 100 ml/kg/anno o 10 unità/anno di trasfusioni di globuli rossi concentrati nei 2 anni precedenti prima della firma del consenso o dell'ultimo rescreening per i pazienti sottoposti a re-screening.
Soggetti con SCD:
- Soggetti dai 12 ai 35 anni di età, compresi, alla data del consenso informato
- ßS/ßS, ßS/ß0 o ßS/ß+ documentati, i soggetti possono essere arruolati sulla base dei risultati del genotipo storico, ma è necessaria la conferma del genotipo prima del condizionamento con busulfano
- Idoneo al trapianto autologo di cellule staminali secondo il giudizio dello sperimentatore
- Soggetti con grave SCD. SCD grave definita dal verificarsi di almeno 2 dei seguenti eventi all'anno durante il periodo di 2 anni prima dello screening, mentre si riceve un'adeguata terapia di supporto (ad es. piano di gestione del dolore, HU):
- Eventi di dolore acuto che richiedono una visita a una struttura medica e la somministrazione di farmaci antidolorifici (oppioidi o farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS] per via endovenosa [IV]) o trasfusioni di globuli rossi
- Sindrome toracica acuta, come indicato dalla presenza di un nuovo infiltrato polmonare associato a sintomi simili a polmonite, dolore o febbre
- Priapismo di durata >2 ore e che richiede una visita in una struttura medica
- Sequestro splenico, definito da un ingrossamento della milza, dolore al quadrante superiore sinistro e una diminuzione acuta della concentrazione di emoglobina di >=2 g/dL.
Possono essere applicati altri criteri di inclusione definiti dal protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects with TDT:
• A willing and healthy 10/10 Human Leukocyte Antigen (HLA)matched related donor is available per investigator's judgement.
• Prior hematopoietic stem cell transplant (HSCT).
• Subjects with associated a-thalassemia and >1 alpha deletion, or alpha multiplications.
• Subjects with sickle cell ß-thalassemia variant.
• Clinically significant and active bacterial, viral, fungal, or parasitic infection as determined by the investigator.
• White blood cell (WBC) count <3 × 109/L or platelet count <50 ×109/L not related to hypersplenism per investigator judgment.
Subjects with SCD:
• A willing and healthy 10/10 Human Leukocyte Antigen (HLA)matched related donor is available per investigator's judgement.
• Prior hematopoietic stem cell transplant (HSCT).
• Clinically significant and active bacterial, viral, fungal, or parasitic infection as determined by the investigator.
Other protocol defined exclusion criteria may apply. |
Soggetti con TDT:
• Un donatore correlato compatibile con 10/10 antigene leucocitario umano (HLA) è disponibile a giudizio dello sperimentatore.
• Pregresso trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).
• Soggetti con a-talassemia associata e delezione alfa >1 o moltiplicazioni alfa.
• Soggetti con variante ß-talassemia a cellule falciformi.
• Infezione batterica, virale, fungina o parassitaria clinicamente significativa e attiva, come determinato dallo sperimentatore.
• Conta dei globuli bianchi (WBC) <3 × 109/L o conta piastrinica <50 × 109/L non correlata all'ipersplenismo secondo il giudizio dello sperimentatore.
Soggetti con SCD:
• A giudizio dello sperimentatore, è disponibile un donatore correlato 10/10 di antigene leucocitario umano (HLA) sano e disponibile.
• Pregresso trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).
• Infezione batterica, virale, fungina o parassitaria clinicamente significativa e attiva, come determinato dallo sperimentatore.
Possono essere applicati altri criteri di esclusione definiti dal protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| HbF and Hb levels over time. The evaluation will start 60 days after last RBC transfusion for post-transplant support or disease management. |
| Livelli di HbF ed emoglobina nel tempo. La valutazione inizia 60 giorni dopo l’ultima trasfusione di globuli rossi per il supporto post-trapianto o la gestione della malattia. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 12 months |
| Fino a 12 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
TDT or SCD:
• Safety and tolerability of CTX001 based on adverse events (AEs), clinical laboratory values, neutrophil engraftment, platelet engraftment, transplant-related mortality (TRM), and all-cause mortality.
• Relative change from baseline in transfusions up to 12 months starting 60 days after CTX001 infusion.
• Proportion of alleles with intended genetic modification present in peripheral blood over time
• Proportion of alleles with intended genetic modification present in CD34+ cells of the bone marrow over time
TDT only:
• Duration transfusion free
SCD only:
• Relative change from baseline in annualized rate of severe VOCs up to 12 months after CTX001 infusion. The evaluation starts 60 days after last RBC transfusion for post-transplant support or SCD disease management.
• Relative change from baseline in rate of inpatient hospitalizations for severe VOCs up to 12 months after CTX001 infusion. The evaluation starts 60 days after last RBC transfusion for post-transplant support or SCD disease management.
• Relative change from baseline in annualized duration of hospitalization for severe VOCs up to 12 months after CTX001 infusion. The evaluation starts 60 days after last RBC transfusion for post-transplant support or SCD disease management
• Relative change from baseline in markers of hemolysis up to 12 months after CTX001 infusion. |
TDT e SCD:
- Sicurezza e tollerabilità di CTX001 basate su eventi avversi (EA), valori clinici di laboratorio, attecchimento dei neutrofili, attecchimento delle piastrine, mortalità correlata al trapianto (TRM) e mortalità per tutte le cause.
- Variazione relativa rispetto al basale nelle trasfusioni fino a 12 mesi a partire da 60 giorni dopo l’infusione di CTX001.
- Percentuale di alleli con modificazione genetica prevista, presente nel sangue periferico, nel tempo.
- Percentuale di alleli con modificazione genetica prevista, presente nelle cellule CD34+ del midollo osseo, nel tempo.
Solo TDT:
- Lasso di tempo senza trasfusioni
Solo SCD:
- Variazione relativa rispetto al basale nel tasso annualizzato di crisi vasoocclusive (VOC) gravi fino a 12 mesi dopo l’infusione di CTX001. La valutazione inizia 60 giorni dopo l’ultima trasfusione di globuli rossi per il supporto post-trapianto o la gestione della SCD.
- Variazione relativa rispetto al basale nel tasso di ricoveri ospedalieri per VOC gravi, fino a 12 mesi dopo l’infusione di CTX001. La valutazione inizia 60 giorni dopo l’ultima trasfusione di globuli rossi per il supporto post-trapianto o la gestione della SCD.
- Variazione relativa rispetto al basale nel tasso annualizzato di durata del ricovero per VOC gravi, fino a 12 mesi dopo l’infusione di CTX001. La valutazione inizia 60 giorni dopo l’ultima trasfusione di globuli rossi per il supporto post-trapianto o la gestione della SCD.
- Variazione relativa rispetto al basale nei marcatori di emolisi fino a 12 mesi dopo l’infusione di CTX001. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 12 months |
| Fino a 12 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| E.8.1.2 In aperto SI |
| E.8.1.2 Open Yes |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| United Kingdom |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the last scheduled visit (or contact) of the last subject, which is the date the last subject completes the 24month follow-up period or date of early withdrawal from the study. |
| La fine dello studio è definita come l'ultima visita programmata (o contatto) di l'ultimo soggetto, che è la data in cui l'ultimo soggetto completa il periodo di follow-up di 24 mesi o la data di ritiro anticipato dallo studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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