| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Untreated Locally Advanced Unresectable or Metastatic Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma de células renales localmente avanzado no resectable o carcinoma de células renales metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Clear Cell Renal cell carcinoma (RCC), is the most common type of kidney cancer |
| El carcinoma de células renales (CCR) de células claras es el tipo de cáncer de riñón más común |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073251 |
| E.1.2 | Term | Clear cell renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 25.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10086821 |
| E.1.2 | Term | Advanced renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
● To evaluate the efficacy of Arm A (RO7247669 + axitinib) vs. Control Arm (pembrolizumab+ axitinib) and Arm B (Tiragolumab + RO7247669 + axitinib) vs. Control Arm in the Full Analysis Set (FAS)
● To evaluate the safety and tolerability of Arm A vs. Control Arm and Arm B vs. Control Arm in the safety evaluable (SE) population |
● Evaluar la eficacia en el grupo A en comparación con el grupo de control y en el grupo B en comparación con el grupo de control en PCA
● Evaluar la seguridad y la tolerabilidad en el grupo A en comparación con el grupo de control y en el grupo B en comparación con el grupo de control en la población ES |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
● To evaluate the efficacy of Arm A vs. Control Arm and Arm B vs. Control Arm
● To evaluate the immune response to tiragolumab, and RO7247669 |
● Evaluar la eficacia en el grupo A en comparación con el grupo de control y en el grupo B en comparación con el grupo de control
● Evaluar la respuesta inmunitaria a tiragolumab y RO7247669 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
● Age >= 18 years
● Ability to comply with the protocol and provide written informed consent
● Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) of 0 or 1
● International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium IMDC risk intermediate (score of 1 or 2), or poor (score of 3 to 6)
● Measurable disease, at least one measurable lesion as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
● Adequate hematologic and end-organ function (within 14 days prior to study treatment)
● Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study treatment
● Histologically confirmed clear-cell renal cell carcinoma renal cell carcinoma (ccRCC) with or without
sarcomatoid features; non-clear-cell renal cell carcinoma (nccRCC) subtypes (papillary, chromophobe, and unclassified) are not allowed.
● Archival tissues will be collected from all participants for exploratory biomarker research
● Negative HIV testing at screening
● Negative hepatitis B surface antigen (HBsAg) test at screening
● Positive hepatitis B surface antibody (HBsAb) test at screening, or negative HBsAb at screening
● Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test at screening, or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test at screening
● For female participants of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraception, and agreement to refrain from donating eggs during the treatment period and for 90 days after the final dose of tiragolumab for 4 months after the final dose of RO7247669 and pembrolizumab, or for 1 week after the final dose of axitinib, whichever occurs last
● For male participants: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm during the treatment period, for 4 months after the last dose of RO7247669 and pembrolizumab, for 90 days after the last dose of tiragolumab and 1 week after the last dose of axitinib to avoid exposing the embryo
● For participants enrolled in the extended China enrollment phase at China’s sites: must be current residents of mainland China, Hong Kong, or Taiwan, and of Chinese ancestry |
● Edad 18 años
● Capacidad para cumplir el protocolo y otorgar el consentimiento informado por escrito
● Estado funcional según la escala del ECOG de 0 o 1
● Riesgo intermedio (puntuación de 1 o 2) o desfavorable (puntuación de 3 a 6) según el IMDC
● Enfermedad cuantificable, con al menos una lesión cuantificable según se define en los criterios RECIST, versión 1.1
● Función hematológica y de los órganos afectados adecuada (en los 14 días previos al tratamiento del estudio)
● Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en los 14 días previos al comienzo del tratamiento del estudio
● CRcc confirmado histológicamente con o sin características sarcomatoides; no se permiten los subtipos de CRcnc (papilar, cromófobo y sin clasificar)
● Se obtendrán tejidos de archivo de todos los participantes para la investigación exploratoria de biomarcadores
● Prueba del VIH negativa en el período de selección
● Resultado negativo en la prueba de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) en el período de selección
● Resultado positivo en el análisis de anticuerpos contra el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (anti-HBs) en el período de selección o resultado negativo en el análisis de anti-HBs en el período de selección
● Resultado negativo en el análisis de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en el período de selección, o resultado positivo en el análisis de anticuerpos contra el VHC seguido de un resultado negativo en un análisis de ARN del VHC en el período de selección
● Mujeres participantes en edad fértil: compromise de mantener abstinencia sexual o utilizar métodos anticonceptivos, y compromise de no donar óvulos durante el período de tratamiento y hasta 90 días después de la dosis final de tiragolumab, 4 meses después de la dosis final de RO7247669 y pembrolizumab o una semana después de la última dosis de axitinib, lo que ocurra después
● Varones participantes: participantes compromiso de practicar abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o utilizar preservativo y de no donar semen durante el período del tratamiento, hasta 4 meses después de la última dosis de RO7247669 y pembrolizumab, durante 90 días después de la última dosis de tiragolumab y 1 semana después de la última dosis de axitinib para evitar la exposición del embrión
● Para los pacientes incluidos en la fase ampliada de reclutamiento en China en centros chinos: residentes actuales de China continental, Hong Kong o Taiwán y de ascendencia china |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
● Inability to swallow a tablet or malabsorption syndrome
● Prior treatment for localized and/or metastatic RCC with systemic RCC directed therapy
● Ongoing use or anticipated need for treatment with a strong CYP3A4/5 inhibitor or inducer
● Major surgical procedure, other than for diagnosis, within 4 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for a major surgical procedure during the study
● Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia or symptomatic hypercalcemia requiring continued use of bisphosphonate therapy or denosumab
● Participants who are receiving bisphosphonate therapy or denosumab specifically to prevent skeletal events and who do not have a history of clinically significant hypercalcemia are eligible
● Symptomatic, untreated, or actively progressing CNS metastases
● Asymptomatic patients with treated CNS lesions are eligible
● History of leptomeningeal disease
● Uncontrolled tumor-related pain
● Symptomatic lesions amenable to palliative radiotherapy should be treated prior to enrollment.
● Asymptomatic metastatic lesions that would likely cause functional deficit or intractable pain with further growth should be considered for loco-regional therapy if appropriate prior to enrollment.
● Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures
● Participants with indwelling catheters are allowed
● Moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C)
● Uncontrolled hypertension
● Prior history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy
● Significant cardiovascular/cerebrovascular disease within 3 months prior to randomization
● Left ventricular ejection fraction (LVEF) <=50% assessed by either a transthoracic echocardiogram (TTE) or multiple-gated acquisition (MUGA)
● History of clinically significant ventricular dysrhythmias or risk factors for ventricular dysrhythmias
● History of congenital QT syndrome
● History or presence of an abnormal ECG that is clinically significant in the investigator's opinion
● Troponin T (TnT) or troponin I (TnI) <=institutional upper limit of normal (ULN)
● Resting heart rate (HR) ≥ 100 bpm (or clinically significant tachycardia)
● Stroke, myocardial infarction, or other symptomatic ischemic event, or thromboembolic event within 6 months before randomization
● Significant vascular disease within 6 months prior to Day 1 of Cycle 1
● Tumors invading pulmonary blood vessels, cavitating pulmonary lesions or known endobronchial disease.
● Tumor invading the gastrointestinal (GI) tract, including abdominal or tracheoesophageal fistulas.
● Evidence of abdominal free air not explained by paracentesis or recent surgical procedure
● Active peptic ulcer disease, acute pancreatitis, acute obstruction of the pancreatic or biliary duct, appendicitis, cholangitis, cholecystitis, diverticulitis, gastric outlet obstruction.
● Intra-abdominal abscess within 6 months before initiation of study treatment
● Complete healing of an intra-abdominal abscess must be confirmed before initiation of study treatment
● Clinical signs or symptoms of GI obstruction or requirement for routine parenteral hydration, parenteral nutrition, or tube feeding
● Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy
● Grade >= hemorrhage or bleeding event within 28 days prior to initiation of study treatment
● Clinically significant hematuria, hematemesis, hemoptysis of >0.5 teaspoon (2.5 mL) of red blood, coagulopathy, or other history of significant bleeding within 3 months before initiation of study treatment
● Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
● Treatment with systemic immunosuppressive medication within 2 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for systemic immunosuppressive medication during study treatment
● Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
● History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography (CT) scan.
● History of another primary malignancy other than RCC within 2 years prior to Screening
● Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before randomization or anticipation that such a live, attenuated vaccine will be required during the study
● Active tuberculosis (TB)
● Severe infection within 4 weeks prior to initiation of study treatment, including, but not limited to, hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia, or any active infection that, in the opinion of the investigator, could impact participant safety
● Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment
● Concurrent enrollment in another interventional clinical study, except for an observational study |
● Incapacidad para tragar comprimidos o síndrome de malabsorción
● Tratamiento previo del CR localizado o metastásico con tratamiento dirigido sistémico contra el CR
● Uso continuado o necesidad prevista de tratamiento con un inhibidor o inductor potente de CYP3A4/5
● Intervención de cirugía mayor, excepto si se practica con fines diagnósticos, en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento o que vaya a ser necesaria en el transcurso del estudio
● Hipercalcemia no controlada o sintomática o hipercalcemia sintomática con necesidad de uso continuado de tratamiento con bisfosfonatos o denosumab
● Podrán participar pacientes que estén recibiendo bifosfonatos o denosumab específicamente para la prevención de episodios óseos y no tengan antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa
● Metástasis en el SNC sintomáticas, no tratadas o con progresión activa
● Pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas
● Antecedentes de afectación leptomeníngea
● Dolor no controlado relacionado con el tumor
● Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa se deben tratar antes de la inclusión
● Si resulta oportuno antes de la inclusión, se debe considerar la administración de tratamiento locorregional para las metástasis asintomáticas cuyo crecimiento causaría probablemente déficit funcionales o dolor incontrolable
● Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que precisen drenajes repetidos
● Pueden participar pacientes con catéteres permanentes
● Disfunción hepática moderada o grave (clase B o C de Child-Pugh)
● Hipertensión no controlada
● Antecedentes de crisis hipertensiva o de encefalopatía hipertensiva
● Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular importante en los 3 meses previos a la aleatorización
● Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <=50%, determinada mediante ecocardiograma transtorácico (ETT) o ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA)
● Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas o factores de riesgo de arritmia ventricular
● Antecedentes de síndrome del QT congénito
● Antecedentes o presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo, en opinión del investigador
● Troponina T (TnT) o troponina I (TnI) ≥ LSN
● Frecuencia cardíaca (FC) en reposo >100 lpm (o taquicardia clínicamente significativa)
● Ictus, infarto de miocardio u otro episodio isquémico sintomático o tromboembólico en los 6 meses previos a la aleatorización
● Vasculopatía importante en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1
● Tumores con invasión de vasos sanguíneos pulmonares, lesiones pulmonares cavitantes o afectación endobronquial conocida
● Tumor con invasión del tubo digestivo, incluidas fístulas abdominales o traqueoesofágicas
● Signos de aire libre abdominal no atribuibles a paracentesis o intervención quirúrgica reciente
● Úlcera péptica activa, pancreatitis aguda, obstrucción aguda de conductos pancreáticos o biliares, apendicitis, colangitis, colecistitis, diverticulitis u obstrucción de la salida gástrica
● Absceso intraabdominal en los 6 meses previos al comienzo del tratamiento, cuya curación completa deberá confirmarse antes del comienzo del tratamiento
● Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral, nutrición parenteral o alimentación por sonda sistemática
● Signos de diátesis hemorrágica o coagulopatía importante
● Cualquier hemorragia o episodio hemorrágico de grado >=3 en los 28 días previos al comienzo del tratamiento
● Hematuria clínicamente significativa, hematemesis, hemoptisis >2,5 ml de sangre roja, coagulopatía u otros antecedentes de hemorragia importante en los 3 meses previos
● Presencia o antecedentes de enfermedades autoinmunitarias o inmunodeficiencia
● Tratamiento con inmunodepresores sistémicos en las 2 semanas previas al comienzo o previsión de que vayan a necesitarse durante el transcurso del estudio
● Alotrasplante de precursores hematopoyéticos o trasplante de órgano sólido previo
● Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis medicamentosa o neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la TC
● Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria distintas del CR en los 2 años previos
● Administración de una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas a la aleatorización o previsión de la necesidad de una vacuna de este tipo
● Tuberculosis activa
● Infección grave en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio, como hospitalización por complicaciones de una infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, pueda afectar a la seguridad del participante
● Tratamiento con antibióticos terapéuticos por vía oral o IV en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento
● Participación simultánea en otro estudio clínico intervencionista, excepto un estudio observacional |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-free survival, defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression according to RECIST version 1.1, as assessed by the investigator, or death from any cause, whichever occurs first
2. Incidence and severity of adverse events, with severity graded according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0. Severity for cytokine release syndrome cytokine release syndrome (CRS) will also be determined according to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS Consensus Grading scale |
1. SLP, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el primer episodio de progresión de la enfermedad conforme a los criterios RECIST, versión 1.1, según la evaluación del investigador, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes
2. Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos, con determinación de la intensidad conforme a los criterios NCI-CTCAE, versión 5.0. La intensidad del SLC también se determinará con arreglo a la escala de gradación consensuada del SLC de la ASTCT |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2. Up to 24 months |
| 1-2. Hasta 24 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall survival (OS) defined as the time from randomization to death from any cause
2. Confirmed objective response rate (ORR) defined as the proportion of participants with a CR or PR on two consecutive occasions at least 4 weeks apart as determined by the investigator according to RECIST v1.1
3. Duration of response (DOR), defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression or death from any cause (whichever occurs first), as determined by the investigator according to RECIST v1.1
4. Prevalence of anti-drug antibodies (ADAs) to tiragolumab at baseline and incidence of ADAs to tiragolumab during the study
5. Prevalence of ADAs to tiragolumab at baseline and incidence of ADAs to tiragolumab during the study
6. Prevalence of ADAs to RO7247669 at baseline and incidence of ADAs to RO7247669 during the study |
1. SG, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa
2. TRO confirmada, definida como la proporción de participantes con RC o RP en dos ocasiones consecutivas con 4 semanas de diferencia como mínimo, según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST, versión 1.1
3. DR, definida como el tiempo transcurrido entre el primer episodio de una respuesta objetiva documentada y la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra antes), según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1
4. Prevalencia de ACF dirigidos contra tiragolumab en el momento basal e incidencia de ACF dirigidos contra tiragolumab durante el estudio
5. Prevalencia de ACF dirigidos contra RO7247669 en el momento basal e incidencia de ACF dirigidos contra RO7247669 durante el estudio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-3. Up to 24 months
4-5. Day 1 of Cycle 1; Day 1 of Cycle 2, 3, 4, 8, 12, 16; at end of treatment visit
6. Day 1 of every cycle; Day 8 and 15 of Cycle 5; at end of treatment visit |
1-3. Hasta 24 meses
4-5. Día 1 del Ciclo 1; Día 1 del Ciclo 2, 3, 4, 8, 12, 16; en la visita de final de tratamiento
6. Día 1 de todos los ciclos; Días 8 y 15 del Ciclo 5; en la visita de final de tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| China |
| Korea, Republic of |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Germany |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of this study is defined as the date at which the last data point required for statistical analysis or safety follow-up is received from the last participant whichever occurs later.
In addition, the Sponsor may decide to terminate the study at any time. |
El fin de este estudio está definido como la fecha en la cual se recibe del último participante el último punto de datos requerido para el análisis estadístico o la monitorización de seguridad, lo que ocurra más tarde.
Además, el sponsor puede decidir terminar el estudio en cualquier momento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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