E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
In Fuchs endothelial corneal dystrophy (FECD), there is an increased rate of loss of endothelial cells, starting in the centre of Descemet’s membrane and spreading to the periphery, resulting in excrescences known as guttae, which are a marker of the condition. Guttae may coalesce and inhibit the migration of endothelial cells. Eventually the corneal endothelium ceases to function effectively, and the cornea begins to cloud, leading to blindness. |
En la distrofia corneal endotelial de Fuchs (FECD), hay una mayor tasa de pérdida de células endoteliales que comienza en el centro de la membrana de Descemet y se extiende a la periferia, lo que da como resultado excrecencias conocidas como guttae, que son un marcador de la afección. Las gotas pueden coalescer e inhibir la migración de las células endoteliales. Eventualmente, el endotelio corneal deja de funcionar de manera efectiva y la córnea comienza a nublarse, lo que lleva a la ceguera. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Fuchs endothelial corneal dystrophy (FECD) |
Distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10011005 |
E.1.2 | Term | Corneal dystrophy |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To investigate the effect of K-321 on the time to improvement in best corrected visual acuity (BCVA) by Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) letter score of ≥40 letters during the first 12 weeks after descemetorhexis in subjects with FECD. |
Investigar el efecto de K-321 sobre el tiempo transcurrido hasta la mejoría de la mejor agudeza visual corregida (MAVC) según una puntuación de letras del estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética (ETDRS) de ≥40 letras durante las primeras 12 semanas después de la descemetorrexis en sujetos con distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objective of this study is to investigate the effect of K-321 on: • The time to improvement in BCVA by ETDRS letter score of ≥20 letters. • The time to achievement of BCVA by ETDRS letter score of ≥70 letters. • Central corneal ECD.
The secondary objectives (efficacy) of this study are to investigate the effect of K-321 on: • The time to complete clearance of corneal edema in both areas (epithelial, stromal) • The time to return of central corneal thickness to less than or equal to baseline level • The time to failure of therapy (defined as events of rescue treatments other than keratoplasty, study drug discontinuation due to lack of efficacy, and withdrawal from the study due to lack of efficacy) • On the time to undergo rescue therapy (keratoplasty) or rescue treatment.
The secondary objective (safety) of this study is as follows: • To assess the safety and tolerability of K-321 in subjects with FECD after descemetorhexis. |
Objetivos 2º de este estudio son investigar el efecto de K-321 en: • El tiempo hasta mejoría de la MAVC según ETDRS ≥20 letras • El tiempo hasta la consecución de una MAVC según ETDRS ≥ 70 letras • DCE corneal central
Objetivos 2º (eficacia) son investigar el efecto de K-321 en: • El tiempo transcurrido hasta desaparición completa del edema corneal en las dos zonas (epitelial y estromal) • El tiempo transcurrido hasta recuperación de un espesor de la córnea central inferior o igual al valor basal • El tiempo transcurrido hasta fracaso del tto (definido como episodios de tratamientos de rescate distintos de la queratoplastia, suspensión del fármaco del estudio por falta de eficacia y retirada del estudio por falta de eficacia) • El tiempo transcurrido hasta terapia de rescate (queratoplastia) o tto de rescate
Objetivo 2º (seguridad) es: • Evaluar seguridad y tolerabilidad de K-321 en sujetos con DCEF después de descemetorrexis |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Pre-DSO Criteria Each subject who is planning to undergo DSO must meet all of the following criteria to be enrolled in the study: 1. Is at least 18 years old at the screening visit (Visit 1) 2. Has a diagnosis of FECD at Visit 1 3. Has confluent central guttae in the study eye that can be removed by descemetorhexis of a circular area of 5.5 mm diameter or less (at Visit 1) 4. Study eye with BCVA of 75 letters or fewer by ETDRS testing (Snellen equivalent of 20/32 or worse) at Visit 1. 5. Can understand the written informed consent, provides signed and witnessed written informed consent, and agrees to comply with protocol requirements before any study-specific assessments are performed.
Post-DSO Criteria 6. The study eye descemetorhexis at Visit 2 is confirmed to have excised a central area with confluent guttae and a diameter of 4.5 to 5.5 mm. |
Criterios previos al DSO Los sujetos que tengan previsto someterse a un DSO deberán cumplir todos los criterios siguientes para poder participar en el estudio: 1. Edad mínima de 18 años en la visita de selección (visita 1). 2. Diagnóstico de DCEF en la visita 1. 3. Excrecencias centrales confluentes en el ojo evaluado que puedan extirparse mediante descemetorrexis de una zona circular de hasta 5,5 mm de diámetro (en la visita 1). 4. Ojo evaluado con una MAVC de 75 letras o menos según el optotipo ETDRS (equivalente de Snellen de 20/32 o peor) en la visita 1. 5. Capacidad de comprender el consentimiento informado por escrito, otorgamiento del consentimiento informado por escrito en presencia de un testigo y compromiso de cumplir los requisitos del protocolo antes de realizar ninguna evaluación específica del estudio.
Criterios posteriores al DSO 6. Confirmación en la visita 2 de que la descemetorrexis del ojo evaluado ha extirpado una zona central con excrecencias confluentes y un diámetro de entre 4,5 y 5,5 mm. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria will be excluded from the study: 1. Is a female subject of childbearing potential and any of the following is true: a. is pregnant or lactating/breastfeeding, or b. is not surgically sterile, not post-menopausal (no menses for the previous 12 months), or not practicing an effective method of birth control as determined by the Investigator (eg, oral contraceptives, double barrier methods, hormonal injectable or implanted contraceptives, tubal ligation, or partner with vasectomy) [If a subject is female and of childbearing potential, she must have a negative urine pregnancy test result at Visit 2 before the descemetorhexis. Women of childbearing potential must also agree to use effective contraception throughout the study. A female of childbearing potential is defined as a woman who has experienced menarche and has not undergone successful surgical sterilization or is not post-menopausal, and a post-menopausal woman is defined as having had no menses for the previous 12 months (without a known cause)] 2. Has a study eye with confluent guttae in the periphery or confluent guttae outside the stripped area (individual guttae are allowed) after descemetorhexis (Note that subjects may have individual or a small number of guttae remaining outside the stripped area, but there should be no areas with confluent guttae remaining after the descemetorhexis. For example, a subject who has five to ten guttae remaining in a few spots around the circumference of the descemetorhexis would not be excluded by this criterion.) 3. Has a study eye with baseline (pre-DSO) peripheral ECD ungradable for any area (nasal, temporal, superior, and inferior) due to any reason other than a medical reason (eg, guttae, corneal edema, or striae) 4. Has a study eye with a history of cataract surgery within 90 days of Visit 1 5. Has a study eye with a history of any previous intraocular surgery other than for cataract prior to Visit 1 6. Has a non-study eye with a history of any previous intraocular surgery within 30 days of Visit 1 7. Plans to receive any surgical treatment on the study eye, other than the study descemetorhexis, during the duration of the study 8. Plans to receive any surgical treatment for FECD or cataract on the non-study eye during either the screening or treatment period 9. Has advanced corneal stromal edema, which is defined as the presence of widespread haze or bullae on slit lamp examination at Visits 1 and 2 10. Has a study eye with central corneal thickness ≥ 670 μm at Visits 1 and 2 11. Has known severe comorbidities that may interfere with descemetorhexis (including but not limited to a bacterial, viral, or fungal ophthalmic infection) 12. Has any clinically significant ocular condition, other than FECD, cataract, primary open-angle glaucoma* or dry eye in the study eye that requires medication or ocular surgery (* Only primary open-angle glaucoma is allowed, NOT angle closure or any secondary glaucomas. Use of a single glaucoma medication, except for any carbonic anhydrase inhibitor [CAI] or ROCK inhibitor, is acceptable. Prior YAG-laser surgery is acceptable, but incisional surgery and micro invasive glaucoma surgery are not allowed.) 13. Has diabetes with poor blood sugar control, defined as hemoglobin A1c (HbA1c) value > 8.5% at Visit 1 14. Has used either collagen shield or contact lenses in either one eye or both eyes within 7 days of Visit 1 15. Is unwilling to stop use of either collagen shield or contact lenses for the duration of the study 16. Has hypersensitivity to any ophthalmic medication used for diagnosis or treatment, including eye drops containing antibiotic(s) or glucocorticoid(s) 17. Has known hypersensitivity to any component of the study drugs 18. Has previously used ripasudil 19. Has used netarsudil or eye drops and ointments containing ≥ 2% sodium chloride within 14 days prior to Visit 1 20. Has used any investigational medications within 30 days of Visit 1 21. Has a positive urine test result for drugs of abuse (opiates, methadone, cocaine, amphetamines, barbiturates, or benzodiazepines) or alcohol at screening; however, drugs prescribed to treat current medical conditions are allowed 22. Is a member or a family member of the professional or ancillary personnel working at the study site or the Sponsor involved in the study 23. Has a concomitant medical or psychological condition that could interfere with study participation or is otherwise not suitable for entry into the study in the opinion of the Investigator. 24. Is using any prohibited prescription or over-the-counter (OTC) medications or devices and is unwilling or unable to discontinue these medications or devices for the required time period before entry into the study |
Si cumplen alguno de los siguientes criterios quedarán excluidos: 1.Mujer en edad fértil que cumple alguna: a. Estar embarazada o en período de lactancia b. No haberse sometido a esterilización quirúrgica, no ser posmenopáusica (ausencia de menstruación en 12 meses previos) o no utilizar método anticonceptivo eficaz según investigador (p. ej. anticonceptivos orales, métodos de doble barrera, anticonceptivos hormonales inyectables/implantables, ligadura de trompas o vasectomía de pareja) [Antes de someterse a descemetorrexis, mujeres en edad fértil deberán tener resultado negativo en prueba de embarazo en orina realizada en visita 2. Mujeres en edad fértil deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio. Se considera edad fértil a las mujeres que han tenido la menarquia y no se han sometido a una esterilización quirúrgica con éxito o no son posmenopáusicas, definiéndose la posmenopausia como la ausencia de menstruación (sin causa conocida) durante los 12 meses previos]. 2.Presencia en el ojo evaluado de excrecencias confluentes periféricas o por fuera de la zona extirpada (se permite la presencia de excrecencias aisladas) tras descemetorrexis. (Nota: Los sujetos pueden tener excrecencias aisladas o en pequeño número residuales por fuera de la zona extirpada tras descemetorrexis, pero no deben quedar zonas de excrecencias confluentes. Por ejemplo, sujetos con entre 5 y 10 excrecencias residuales en unos cuantos puntos alrededor del perímetro de descemetorrexis no quedarían excluidos) 3.Presenta en el ojo evaluado una DCE periférica basal (antes del DSO) no graduable en cualquiera de las zonas (nasal, temporal, superior e inferior) por cualquier motivo distinto de un motivo médico (p. ej., excrecencias, edema corneal o estrías). 4.Antecedente de intervención quirúrgica por cataratas en el ojo evaluado en los 90 días previos a la visita 1. 5.Antecedente de intervención quirúrgica intraocular por motivos distintos de cataratas en el ojo evaluado antes de la visita 1. 6.Antecedente de intervención quirúrgica intraocular por cualquier motivo en el ojo contralateral en los 30 días previos a la visita 1. 7.Tener previsto cualquier tto quirúrgico en el ojo evaluado durante alguno de los periodos del estudio, aparte de descemetorrexis del estudio. 8.Tener previsto cualquier tto quirúrgico para la DCEF o por cataratas en el ojo contralateral al del estudio durante el período de selección o de tto. 9.Edema avanzado del estroma corneal, que se define como presencia de opacidad generalizada o ampollas en la exploración con lámpara de hendidura en las visitas 1 y 2. 10. Espesor central de la córnea del ojo evaluado ≥670 μm en la visita 1. 11. Presencia de enfermedades concomitantes graves que puedan interferir en la descemetorrexis(ej, infección oftálmica bacteriana, vírica o micótica). 12. Presencia de cualquier trastorno ocular clínicamente significativo, distinto de DCEF, cataratas, glaucoma de ángulo abierto primario* o sequedad ocular, en el ojo evaluado que requiera medicación o cirugía ocular. (*Solo se permite glaucoma de ángulo abierto primario, NO de ángulo cerrado ni ningún glaucoma 2º. Se acepta el uso de un único medicamento contra glaucoma, excepto inhibidores de la anhidrasa carbónica o inhibidores de la cinasa Rho. Se acepta cirugía previa con láser YAG, pero no se permite cirugía incisional ni cirugía microinvasiva del glaucoma) 13. Diabetes con control deficiente de glucemia, definido como un valor de HbA1>8,5% en visita 1 14. Uso de escudo de colágeno o lente de contacto en cualquiera de los ojos o en ambos en los 7 días previos a visita 1 15. Falta de disposición a dejar de utilizar escudo de colágeno o lente de contacto durante estudio 16. Hipersensibilidad a cualquier medicamento oftálmico utilizado para fines de diagnóstico o tto, incluidos colirios con antibiotics s o glucocorticoides 17. Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de fármacos del estudio 18. Uso previo de ripasudil 19. Uso de netarsudil o colirios y pomadas que contengan cloruro sódico ≥2% en 14 días previos a visita 1 20. Uso de cualquier medicamento en investigación en 30 días previos a visita 1 21. Resultado + en análisis toxicológico en orina para detección de drogas (opiáceos, metadona, cocaína, anfetaminas, barbitúricos o benzodiazepinas) o alcohol en período de selección; sin embargo, se permiten medicamentos prescritos para tratar enfermedades presentes 22. Ser miembro o familiar del personal profesional o auxiliar del centro o del promotor del estudio. 23. Presencia de trastorno médico o psicológico concomitante que, sgún investigador, podría interferir en participación o hace que paciente no sea apto por para participar 24. Uso activo de cualquier medicamento/producto sanitario prohibido y falta de disposición/incapacidad de suspenderlo durante período exigido antes de incorporación al estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the Time to ≥40 ETDRS letter improvement in BCVA during the first 12 weeks after descemetorhexis. |
El criterio principal de valoración de la eficacia es el tiempo transcurrido hasta la mejoría de la mejor agudeza visual corregida (MAVC) según una puntuación de letras del estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética (ETDRS) de ≥40 letras durante las primeras 12 semanas después de la descemetorrexis |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are: • Time to ≥20 ETDRS letter improvement during the first 12 weeks after descemetorhexis. • Time to achievement of ≥70 ETDRS letters during the first 12 weeks after descemetorhexis. • Central corneal ECD change from baseline at Week 12. • Time to complete clearance of corneal edema in both areas (epithelial, stromal) during the first 12 weeks and during the 52-week period after descemetorhexis. • Time to return of central corneal thickness to less than or equal to baseline level during the first 12 weeks and during the 52-week period after descemetorhexis. • Time to failure of therapy (defined as events of rescue keratoplasty, rescue treatments other than keratoplasty, study drug discontinuation due to lack of efficacy, and withdrawal from the study due to lack of efficacy) during the 52-week period after descemetorhexis. • Time to undergo rescue therapy (keratoplasty) or rescue treatment during the 52-week period after descemetorhexis. |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia son: • Tiempo hasta una mejoría de ≥20 letras del ETDRS durante las primeras 12 semanas después de la descemetorrexis. • Tiempo hasta el logro de ≥70 letras del ETDRS durante las primeras 12 semanas después de la descemetorrexis. • Cambio en el DCE de la córnea central desde el inicio en la semana 12. • Tiempo transcurrido hasta la desaparición completa del edema corneal en ambas áreas (epitelial, estromal) durante las primeras 12 semanas y durante el período de 52 semanas después de la descemetorrexis. • Tiempo transcurrido hasta lque el espesor de la córnea central vuelva a ser inferior o igual al nivel basal durante las primeras 12 semanas y durante el período de 52 semanas después de la descemetorrexis. • Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como eventos de queratoplastia de rescate, tratamientos de rescate distintos de la queratoplastia, interrupción del fármaco del estudio debido a la falta de eficacia y retiro del estudio debido a la falta de eficacia) durante el período de 52 semanas después de la descemetorrexis. • Tiempo transcurrido hasta la terapia de rescate (queratoplastia) o tratamiento de rescate durante el período de 52 semanas después de la descemetorrexis. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 12 and Week 52 |
Semana 12 y Semana 52 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
United States |
Denmark |
Germany |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS. Although Kowa Research Institute, Inc. has every intention of completing the study, Kowa Research Institute, Inc. reserves the right to discontinue the study at any time for clinical or administrative reasons. |
Última visita del último paciente. Aunque Kowa Research Institute, Inc. tiene toda la intención de completar el estudio, Kowa Research Institute, Inc. se reserva el derecho de interrumpir el estudio en cualquier momento por motivos clínicos o administrativos. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |