| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| vascular Ehlers-Danlos Syndrome (vEDS) confirmed with COL3A1 mutations |
| syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire (SEDv) confirmé par la détection de mutations du gène COL3A1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| vascular Ehlers-Danlos Syndrome (vEDS) |
| syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire (SEDv) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014316 |
| E.1.2 | Term | Ehlers-Danlos syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy: To evaluate the efficacy of enzastaurin compared to placebo in preventing arterial events (rupture, dissection, pseudoaneurysm, carotid-cavernous sinus fistula, or aneurysm, fatal or not) leading to intervention or mortality attributable to an arterial event in patients with vEDS. |
| Efficacité: Évaluer l'efficacité de l'enzastaurine par rapport au placebo dans la prévention des événements artériels (ruptures, dissections, pseudo-anévrismes, fistules carotidocaverneuses, ou anévrismes, fatals ou non) entraînant une intervention ou une mortalité attribuable à un événement artériel chez des patients atteints de SEDv |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety and Tolerability: To evaluate the safety and tolerability of enzastaurin.
Efficacy: To evaluate the efficacy of enzastaurin in preventing all arterial events related to vEDS as well as non-arterial events such as intestinal rupture, pneumothorax, and retinal detachment, as adjudicated by an Event Committee
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Innocuité et tolérance: Évaluer l’innocuité et la tolérance de l’enzastaurine
Efficacité: Évaluer l'efficacité de l'enzastaurine dans la prévention de tous les événements artériels liés au SEDv ainsi que des événements non artériels tels qu’une rupture intestinale, un pneumothorax et un décollement de la rétine, évalués par un comité d’évaluation des événements |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age
1. Adult patients must be 18–60 years of age inclusive, at the time of screening.
2. Adolescent patients must be 12–17 years of age inclusive, at the time of screening.
3. Confirmed pathogenic COL3A1 genetic mutation via validated Laboratory Development Test (LDT) performed in a Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) laboratory or regulatory equivalent outside of the United States or an assay performed by a laboratory accredited according to the ISO 15189 standard by a national or regional accreditation body. As part of the assessment of inclusion and exclusion criteria, all COL3A1 genetic variants will be reviewed by the Genetic Variant Adjudication Committee. The diagnosis of vEDS, and inclusion in the study, rests on the identification of a pathogenic variant in one allele of COL3A1 that is shown or predicted to result in production of an abnormal protein. Individuals with these “dominant-negative” variants tend to have more severe clinical presentations of vEDS. This is the most common class of variants that causes vEDS and includes:
• Missense variants that result in substitution of glycines in the Gly-Xaa-Yaa repeat of the triple helical domain of COL3A1:
o The triple helical domain extends from amino acid positions 168-1196 of the protein. Eligible variants will cause the replacement of the invariant glycines at every 3rd amino acid position of this domain, following the sequence Gly-Xaa-Yaa-Gly-Xaa-Yaa-Gly-Xaa-Yaa…etc. where Xaa and Yaa represent any other amino acid. Substitutions of Gly residues that happen to occur at the Xaa or Yaa position are not eligible for inclusion as they are unlikely to cause vEDS.
• Splice site variants:
o A few nucleotides that precede and follow the coding regions (exons) in flanking regions called introns specify the site of the cleavage that removes the introns between exons to create a full-length mRNA. These nucleotides occur at the -2, -1 (before the exon), +1 and +2 (after the exon) positions of the introns that flank each block of coding sequence (called exons). Substitutions at these sites will alter correct splicing. The one exception that will generally not be eligible is the -1G>A substitution because it usually will result in mRNA instability.
• In-frame insertion or deletion:
o Insertions or deletions that are entirely within the coding sequence and are a multiple of 3 nucleotides (i.e., 3, 6, 9, etc.) will result in an “in-frame” mRNA that will be stable and give rise to an abnormal protein. Such variants will only be eligible if they occur in the triple helical domain of type III collagen (amino acids 168-1196).
4. The patient should be stable with no vEDS-related events in the past 3 months.
5. Patients must have a negative SARS-CoV-2 test, regardless of vaccination status prior to starting treatment.
6. Sexually active female patients: unless surgically sterile or post-menopausal for at least 12 months, use 2 forms of contraception with failure rate of <1% per year (including oral, transdermal, injectable, or implanted contraceptives, intrauterine device, female condom, diaphragm with spermicide, cervical cap, use of a condom by the sexual partner, or a vasectomized sexual partner) continuously from the first administration of study drug until 3 months after last study drug administration.
7. Male patient agrees to use barrier contraception (condom) during sexual intercourse with women of childbearing potential from the first administration of study drug until 3 months after last study drug administration. The male patient is willing to ensure that the female sexual partner unless surgically sterile (i.e., after hysterectomy or bilateral oophorectomy) or postmenopausal for at least 12 months uses at least 1 additional method of contraception with a low failure rate defined as <1% per year as follows:
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception.
• Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation.
• An intra-uterine device (hormone-free).
• An intra-uterine hormone releasing system.
• Bilateral tubal occlusion.
8. Patients and/or appropriate legal guardian must sign an informed consent form and/or assent, as described in Appendix 1, Section 10.1.3, according to local, regional and/or country-specific guidance for study participation. |
1.Patients adultes âgés de 18 à 60 ans au moment de la sélection.
2.Patients adolescents âgés de 12 à 17 ans au moment de la sélection.
3.Présence d’une mutation génétique pathogène du gène COL3A1 confirmée par un test développé en laboratoire (TDL) validé réalisé dans un laboratoire accrédité selon les normes CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou un équivalent réglementaire en dehors des États-Unis ou par un test réalisé par un laboratoire accrédité selon la norme ISO 15189 par un organisme national ou régional d'accréditation. Dans le cadre de l'évaluation des critères d'inclusion et de non inclusion, tous les variants génétiques du gène COL3A1 seront examinées par le Comité d'évaluation des variants génétiques. Le diagnostic de SEDv et l'inclusion dans l'étude reposent sur l'identification d'un variant pathogène du gène COL3A1 pour lequel il est démontré ou attendu qu'il entraîne la production d'une protéine anormale. Les personnes portant ces variants « dominants négatifs » ont tendance à avoir des présentations cliniques plus sévères du SEDv. Il s'agit de la classe de variants la plus fréquente qui cause le SEDv et qui comprend :
• Variants faux-sens qui entraînent une substitution des glycines dans la répétition Gly-Xaa-Yaa du domaine en triple hélice du gène COL3A1 :
o Le domaine en triple hélice s'étend des positions d'acides aminés 168 à 1196 de la protéine. Les variants éligibles entraîneront le remplacement des glycines invariables à chaque 3ème position d'acide aminé de ce domaine, en suivant la séquence Gly-Xaa-Yaa-Gly-Xaa-Yaa-Gly-Xaa-Yaa…etc. où Xaa et Yaa représentent tout autre acide aminé. Les substitutions de résidus Gly qui se produisent en position Xaa ou Yaa ne sont pas éligibles à l'inclusion car elles sont peu susceptibles de causer le SEDv.
• Variants au niveau du site d’épissage :
o Quelques nucléotides qui précèdent et suivent les régions codantes (exons) dans les régions flanquantes appelées introns spécifient le site de clivage qui élimine les introns entre les exons pour créer un ARNm de pleine longueur. Ces nucléotides se trouvent au niveau des positions -2, -1 (avant l'exon), +1 et +2 (après l'exon) des introns qui flanquent chaque bloc de séquence codante (appelés des exons). Des substitutions au niveau de ces sites modifieront l'épissage correct. La seule exception qui ne sera généralement pas éligible est la substitution -1G>A car elle entraînera généralement une instabilité de l'ARNm.
• Insertion ou délétion dans le cadre de lecture :
o Les insertions ou les délétions qui se trouvent entièrement dans la séquence codante et qui sont un multiple de 3 nucléotides (c'est-à-dire 3, 6, 9, etc.) entraîneront un ARNm « dans le cadre de lecture » qui sera stable et entraînera la production d’une protéine anormale. Ces variants ne seront éligibles que s'ils se produisent dans le domaine en triple hélice du collagène de type III (acides aminés 168 à 1196).
4.Le patient devra être stable et n’avoir présenté aucun événement lié au SEDv au cours des 3 derniers mois.
5.Les patients doivent présenter un résultat négatif du test de dépistage du SARS-CoV-2, quel que soit leur statut vaccinal avant de débuter le traitement.
6.Patientes sexuellement actives : à moins d'être stériles du fait d’une intervention chirurgicale ou ménopausées depuis au moins 12 mois, utiliser 2 formes de contraception avec un taux d'échec < 1 % par an (y compris des contraceptifs oraux, transdermiques, injectables ou implantés, un dispositif intra-utérin, des préservatifs féminins, un diaphragme avec spermicide, une cape cervicale, l’utilisation d'un préservatif par le partenaire sexuel ou avoir un partenaire sexuel ayant subi une vasectomie) en continu à partir de la première administration du médicament à l'étude et jusqu’à 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
7.Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception de type barrière (préservatifs) lors de rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer à partir de la première administration du médicament à l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent être disposés à s'assurer que leur partenaire sexuelle, sauf si elle est stérile du fait d’une intervention chirurgicale (c'est-à-dire qu’elle a subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale) ou ménopausée depuis au moins 12 mois, utilise au moins 1 méthode de contraception supplémentaire avec un faible taux d'échec défini comme < 1 % par an comme suit :
•Une contraception hormonale combinée (contenant un œstrogène et un progestatif).
•Une contraception hormonale ne contenant qu'un progestatif associée à une inhibition de l'ovulation.
•Un dispositif intra-utérin (sans libération d’hormones).
•Un système intra-utérin de libération d'hormones (SIU).
•Avoir subi une occlusion bilatérale des trompes.
8. Voir le protocole
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Individuals with reduced amount of COL3A1 protein which are the result of “haploinsufficient” alleles tend to have milder clinical presentations of vEDS and are excluded from this study because these patients are at a reduced risk of arterial events. These variants are rarer and include:
• Variants that change the codon for an amino acid to one that encodes a premature termination codon (a “nonsense” variant).
• Splice site variants that are predicted or have been shown to lead to an unstable mRNA (due to “frameshift").
• “Frameshift” variants that involve the insertion or deletion of a block of nucleotides that is not a multiple of 3 nucleotides (i.e., 1, 2, 4, 5, 7, etc.). Such variants will “shift” the reading frame of the mRNA and will predictably lead to a premature termination codon and an unstable mRNA.
2. Currently being treated with strong or moderate inducers of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), such as carbamazepine and phenytoin or strong CYP3A4 inhibitors, such as ketoconazole, within 4 weeks prior to Visit 1. (FDA 2020)
3. Contraindications related to enzastaurin (known allergy or hypersensitivity to enzastaurin or any of its components or required use of a medication that is contraindicated in combination with enzastaurin).
4. Unable to swallow tablets or receive intact tablets.
5. Prior participation in any interventional clinical study in which patient received investigational therapeutic within 4 weeks prior to baseline (Day 1).
6. QTc interval by Fridericia’s formula is > 450 msec in males and > 470 msec in females or if the patient has a known personal or family history of long QT syndrome during Screening.
7. The patient has one of the following conditions:
a. Any of the following clinical laboratory parameters exceeding the upper limit of normal (ULN): alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), serum creatinine and/or total bilirubin (>1.5 x ULN total bilirubin if known Gilbert’s syndrome). If a patient has elevations only in total bilirubin that are >1 x ULN and <1.5 x ULN, bilirubin will be fractionated to identify possible undiagnosed Gilbert’s syndrome (i.e., direct bilirubin <35%).
b. Thyroid-stimulating hormone outside the normal range.
8. Patient with a prior diagnosis of liver cancer or cirrhosis, chronic viral hepatitis, or some other defined etiology for chronic liver inflammation known to predispose to hepatocellular carcinoma.
9. Patient who is pregnant or breast feeding.
10. Women of childbearing potential on inadequate contraception.
11. An individual who has a medical, psychological or social condition that, in the opinion of the Principal Investigator, would interfere with the patient’s safety, obtaining informed consent, or compliance to the study procedures. |
1. Les personnes présentant une quantité réduite de protéine COL3A1 résultant d'allèles « haploinsuffisants » ont tendance à avoir des présentations cliniques plus légères du SEDv et sont exclues de cette étude car ces patients présentent un risque réduit d'événements artériels. Ces variants sont plus rares et comprennent :
• Des variants qui changent le codon codant un acide aminé en un codon d’arrêt prématuré (un variant "non-sens").
• Des variants au niveau du site d’épissage qui devraient entraîner ou pour lesquels il a été démontré qu'ils entraînent un ARNm instable (en raison d'un « décalage de cadre de lecture »).
• Des variants entraînant un « décalage du cadre de lecture » qui impliquent l'insertion ou la délétion d'un bloc de nucléotides qui n'est pas un multiple de 3 nucléotides (c'est-à-dire 1, 2, 4, 5, 7, etc.). Ces variants « décaleront » le cadre de lecture de l'ARNm et devraient entraîner un codon d’arrêt prématuré et un ARNm instable.
2. Avoir été traités par des inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), tels que la carbamazépine et la phénytoïne ou par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, au cours des 4 semaines précédant la visite 1 (FDA 2020).
3. Contre-indications liées à l'enzastaurine (allergie ou hypersensibilité connue à l'enzastaurine ou à l'un de ses composants ou nécessité d'utiliser un médicament contre-indiqué en association avec l'enzastaurine).
4. Ne pas pouvoir avaler des comprimés ou recevoir des comprimés intacts.
5. Participation antérieure à toute étude clinique interventionnelle dans laquelle le patient a reçu un traitement expérimental au cours des 4 semaines précédant l’inclusion (jour 1).
6. L'intervalle QT corrigé [QTc] selon la formule de Fridericia est > 450 ms chez les hommes et > 470 ms chez les femmes ou si le patient a des antécédents personnels ou familiaux connus de syndrome du QT long lors de la sélection.
7. Le patient présente l'une des conditions suivantes :
o L'un des paramètres biologiques cliniques suivants dépassant la limite supérieure de la normale (LSN) : taux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT), de créatinine sérique et/ou de bilirubine totale (taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN en cas de syndrome de Gilbert connu). Si un patient présente uniquement des élévations du taux de bilirubine totale > LSN et < 1,5 x LSN, fractionner la bilirubine pour identifier un syndrome de Gilbert non diagnostiqué possible (c.-à-d. taux de bilirubine directe < 35 %).
-OU-
o Taux de thyréostimuline en dehors de la plage des valeurs normales.
8. Patient ayant reçu un diagnostic antérieur de cancer du foie ou de cirrhose, d'hépatite virale chronique ou d'inflammation chronique du foie d'une autre étiologie définie connue pour prédisposer au carcinome hépatocellulaire.
9. Femmes enceintes ou qui allaitent.
10. Femmes en âge de procréer prenant une contraception inadéquate.
11. Une personne dont l’état médical, psychologique ou social, selon l'investigateur principal, interférerait avec la sécurité du patient, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to intervention for an arterial event (rupture, dissection, pseudoaneurysm, carotid-cavernous sinus fistula, or aneurysm, fatal or not) or mortality attributable to an arterial event, as adjudicated by an Event Committee analyzed for difference in the time-to-composite-event of active vs. placebo treatments, using survival analysis until end of study
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| Temps écoulé jusqu’au recours à une intervention pour gérer un événement artériel (rupture, dissection, pseudo-anévrisme, fistule carotidocaverneuse ou anévrisme, fatals ou non) ou mortalité attribuable à un événement artériel évalués par un comité d’évaluation des événements et analysés pour détecter une différence au niveau du temps écoulé jusqu’à la survenue d’un événement composite entre le traitement actif et le traitement par placebo, à l’aide d’une analyse de la survie jusqu'à la fin de l'étude |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| throughout study |
| pendant l'étude |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety and tolerability:
• Safety assessments include adverse events (AEs), vital signs, physical examinations, ophthalmological examinations, clinical laboratory values, and electrocardiograms (ECGs)
• Number of patients who discontinue study drug due to AEs
Efficacy:
• Time to intervention for repair (to include catheter-based procedures) of an arterial event (rupture, dissection, pseudoaneurysm, carotid-cavernous sinus fistula, or aneurysm, fatal or not), as adjudicated by an Event Committee
• Reduction in the rate of intestinal rupture, pneumothorax, retinal detachment, as adjudicated by an Event Committee
• Emergent hospitalization for management of an arterial event
• Time to arterial event
• Rate of arterial event
• Time to arterial rupture
• Rate of arterial rupture
• Time to arterial dissection
• Rate of arterial dissection
• Time to pseudoaneurysm
• Rate of pseudoaneurysm
• Time to carotid-cavernous sinus fistula
• Rate of carotid-cavernous sinus fistula
• Time to aneurysm
• Rate of aneurysm
• Change in Health-Related Quality of Life (HRQL) SF-36
• Change in Ped-QL (Pediatric Quality of Life Inventory |
Innocuité et tolérance:
• Les évaluations de l’innocuité comprennent les événements indésirables (EI), les signes vitaux, des examens cliniques, des examens ophtalmologiques, des valeurs biologiques cliniques et des électrocardiogrammes (ECG)
• Nombre de patients ayant arrêté le médicament à l’étude en raison d’un EI
Efficacité:
• Temps écoulé jusqu’au recours à une intervention pour réparation (y compris des procédures utilisant un cathéter) d'un événement artériel (rupture, dissection, pseudo-anévrisme, fistule carotidocaverneuse ou anévrisme, fatals ou non), évalués par un comité d’évaluation des événements
• Réduction du taux de ruptures intestinales, de pneumothorax, de décollements de la rétine, selon l'évaluation d'un comité d'évaluation des événements
• Hospitalisations en urgence pour gérer un événement artériel
• Temps écoulé jusqu’à la survenue d’un évènement artériel
• Taux d’évènements artériels
• Temps écoulé jusqu’à la survenue d’une rupture artérielle
• Taux de ruptures artérielles
• Temps écoulé jusqu’à la survenue d’une dissection aortique
• Taux de dissections aortiques
• Temps écoulé jusqu’à la survenue d’un pseudo-anévrisme
• Taux de pseudo-anévrismes
• Temps écoulé jusqu’à la survenue d’une fistule carotidocaverneuse
• Taux de fistules carotidocaverneuses
• Temps écoulé jusqu’à la survenue d’un anévrisme
• Taux d’anévrismes
• Changement du score SF-36 pour la qualité de vie liée à la santé (QdVls)
• Changement du score Ped-QL (Inventaire de la qualité de vie pédiatrique)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| throughout study |
| pendant l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Netherlands |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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