E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Liver cirrhosis with features of portal hypertension. |
Cirrosis hepática con sintomatología de hipertensión portal. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Liver cirrhosis with features of increased pressure in portal veins. |
Cirrosis hepática con sintomatología de aumento de presióna en las venas porta. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10024667 |
E.1.2 | Term | Liver cirrhosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A main objective: To evaluate the change from baseline in HVPG on zibotentan and dapagliflozin in combination versus placebo.
Part B main objective: To evaluate the proportion of participants achieving at least 20% decrease in HVPG or a reduction to or below 12 mmHg in HVPG on zibotentan and dapagliflozin in combination and dapagliflozin monotherapy versus placebo. |
Parte A objetivo principal: Evaluar el cambio con respecto al inicio en el HPVG con el tratamiento combinado de zibotentan y dapagliflozina frente a placebo.
Parte B objetivo principal: Evaluar la proporción de participantes que lograron al menos un 20% de reducción en HPVG o una reducción de 12 mmHg o menos en HVPG con zibotentan y dapagliflozina en combinación y dapagliflozina en monoterapia frente a placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A secondary objectives- to evaluate: • the change from baseline in HVPG • the proportion of participants achieving HVPG < 10 mmHg or a reduction in HVPG of ≥ 1.5 mmHg • the effect on change in body weight • the effect on accumulated additional loop-diuretic equivalents use • the effect on body water volumes and body fat mass • the effect on changes in office-based systolic and diastolic blood pressure Of zibotentan and dapagliflozin in combination versus placebo
Part B secondary objectives- to evaluate: • the change from baseline in HVPG • the effect on change in body weight • the effect on accumulated additional loop-diuretic equivalents use • the effect on body water volumes and body fat mass • the effect on changes in office-based systolic and diastolic blood pressure Of zibotentan and dapagliflozin in combination and dapagliflozin monotherapy versus placebo. |
Objetivos secundarios de la parte A- evaluar: •el cambio en el HVPG respecto al inicio •la proporción de participantes que lograron un HVPG < 10 mmHg o una reducción en el HVPG de ≥ 1,5 mmHg •el efecto sobre: - el cambio en el peso corporal - el uso adicional acumulado de equivalentes de diuréticos de asa - los volúmenes de agua corporal y la masa grasa corporal - los cambios en la presión arterial sistólica y diastólica en la consulta De la combinación de zibotentan y dapagliflozina frente a placebo
Objetivos secundarios de la parte B- evaluar: •el cambio en el HVPG respecto al inicio •el efecto sobre: - el cambio en el peso corporal - el uso adicional acumulado de equivalentes de diuréticos de asa - los volúmenes de agua corporal y la masa grasa corporal - los cambios en la presión arterial sistólica y diastólica en la consulta De la combinación de zibotentan y dapagliflozina y monoterapia con dapagliflozina frente a placebo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Study principal inclusion criteria: Participant must be aged 18 years and ≤ 80 years of age at the time of signing the informed consent.
Part A participants who have the following: (a) Clinical and/or histological diagnosis of cirrhosis with either (i) features of portal hypertension or (ii) liver stiffness ≥ 21 kPa. (b) MELD score < 15. (c) Child-Pugh score ≤ 6. (d) No clinically evident ascites (e) No evidence of worsening of hepatic function (eg, no clinically significant change in signs, symptoms, or laboratory parameters of hepatic disease status) within the last month prior to dosing, as determined by the investigator or usual practitioner. (f) HVPG recording of good enough quality as judged by a central reader.
Part B participants who have the following: (a) Clinical and/or histological diagnosis of cirrhosis with features of portal hypertension. (b) MELD score < 15. (c) Child-Pugh score < 10. (d) No ascites or ascites up to grade 2 without change in diuretic treatment within the last month prior to first dose and no paracentesis within the last month or planned paracentesis in the next 4 months at screening. (e) No evidence of worsening of hepatic function (eg, no clinically significant change in signs, symptoms, or laboratory parameters of hepatic disease status) within the last month prior to dosing, as determined by the investigator or usual practitioner. (f) HVPG recording of good enough quality as judged by a central reader. |
Criterios principales de inclusión en el estudio: El participante debe tener entre 18 y 80 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
Participantes de la Parte A que tienen lo siguiente: (a) Diagnóstico clínico, histológico o ambos de cirrosis con (i) características de hipertensión portal o (ii) rigidez hepática ≥ 21 kPa. (b) Puntuación MELD < 15. (c) Puntuación de Child-Pugh ≤ 6. (d) Sin ascitis clínicamente evidente (e) Sin evidencia de empeoramiento de la función hepática (p. ej., sin cambios clínicamente significativos en los signos, síntomas o parámetros analíticos del estado de la enfermedad hepática) en el último mes antes de la administración, según lo determine el investigador o el médico habitual. (f) Registro del GPVH de calidad suficientemente buena según el criterio de un lector central.
Participantes de la Parte B que tienen lo siguiente: (a) Diagnóstico clínico, histológico o ambos de cirrosis con características de hipertensión portal. (b) Puntuación MELD < 15. (c) Puntuación de Child-Pugh < 10. (d) Sin ascitis o ascitis hasta el grado 2 sin cambios en el tratamiento con diuréticos en el último mes anterior a la primera dosis y sin paracentesis en el último mes o paracentesis programada para los próximos 4 meses en la selección. (e) Sin evidencia de empeoramiento de la función hepática (p. ej., sin cambios clínicamente significativos en los signos, síntomas o parámetros analíticos del estado de la enfermedad hepática) en el último mes antes de la administración, según lo determine el investigador o el médico habitual. (f) Registro del GPVH de calidad suficientemente buena según el criterio de un lector central. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Study principal exclusion criteria: a) Any evidence of a clinically significant disease which in the investigator’s opinion makes it undesirable for the participant to participate in the study. b) Liver cirrhosis caused by chronic cholestatic liver disease c) ALT or AST ≥ 150 U/L and/or total bilirubin ≥ 3 × ULN d) Acute liver injury caused by drug toxicity or by an infection. e) Any history of hepatocellular carcinoma. f) Liver transplant or expected liver transplantation within 6 months of screening. g) History of TIPS or a planned TIPS within 6 months from enrolment into the study. h) Active treatment for HCV within the last 1 year or HBV antiviral therapy for less than 1 year. i) Participants with T1DM.
Medical Conditions (Part A only) a) INR > 1.5. b) Serum/plasma levels of albumin ≤ 35 g/L. c) Platelet count < 75 × 109/L. d) History of ascites e) History of hepatic hydrothorax f) History of portopulmonary syndrome g) History of hepatic encephalopathy h) History of variceal haemorrhage i) History of acute kidney injury j) History of heart failure, including high output heart failure (eg, due to hyperthyroidism or Paget’s disease)
Medical Conditions (Part B only) a) INR > 1.7. b) Serum/plasma levels of albumin ≤ 28 g/L. c) Platelet count < 50 × /109L. d) Acute kidney injury within 3 months of screening. e) History of encephalopathy of West Haven grade 2 or higher. f) History of variceal haemorrhage within 6 months prior to screening. g) NYHA functional heart failure class III or IV or with unstable heart failure requiring hospitalisation for optimisation of heart failure treatment and who are not yet stable on heart failure therapy within 6 months prior to screening. h) Heart failure due to cardiomyopathies that would primarily require specific other treatment: eg, cardiomyopathy due to pericardial disease, amyloidosis or other infiltrative diseases, cardiomyopathy related to congenital heart disease, primary hypertrophic cardiomyopathy, cardiomyopathy related to toxic or infective conditions (ie, chemotherapy, infective myocarditis, septic cardiomyopathy). i) High output heart failure (eg, due to hyperthyroidism or Paget’s disease). j) Heart failure due to primary cardiac valvular disease/dysfunction, severe functional mitral or tricuspid valve insufficiency, or planned cardiac valve repair/replacement. |
Criterios principales de exclusión del estudio: a) Cualquier evidencia de una enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, haga desaconsejable que el participante participe en el estudio. b) Cirrosis hepática causada por enfermedad hepática colestásica crónica c) ALT o AST ≥ 150 U/L y/o bilirrubina total ≥ 3 × LSN d) Daño hepático agudo causado por toxicidad por fármacos o por una infección. e) Cualquier antecedente de hepatocarcinoma. f) Trasplante de hígado o trasplante de hígado previsto para dentro de los 6 meses posteriores a la selección. g) Antecedentes de TIPS (derivación portosistémica intrahepática transyugular) o TIPS programado para los 6 meses posteriores a la inclusión en el estudio. h) Tratamiento activo para el VHC en el último año o terapia antiviral para el VHB durante menos de 1 año. i) Participantes con DM1.
Enfermedades (solo Parte A) a) INR > 1,5. b) Niveles séricos/plasmáticos de albúmina ≤ 35 g/L. c) Recuento de plaquetas < 75 × 109/L. d) Antecedentes de ascitis e) Antecedentes de hidrotórax hepático f) Antecedentes de síndrome portopulmonar g) Antecedentes de encefalopatía hepática h) Antecedentes de hemorragia por varices i) Antecedentes de insuficiencia renal aguda j) Antecedentes de insuficiencia cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca de alto gasto (p. ej., debido a hipertiroidismo o enfermedad de Paget)
Enfermedades (solo Parte B) a) INR > 1,7. b) Niveles séricos/plasmáticos de albúmina ≤ 28 g/L. c) Recuento de plaquetas < 50 × 109/L. d) Daño renal agudo en los 3 meses posteriores a la selección. e) Antecedentes de encefalopatía de West Haven de grado 2 o superior. f) Antecedentes de hemorragia por varices en los 6 meses anteriores a la selección. g) Insuficiencia cardíaca funcional de clase III o IV de la NYHA o con insuficiencia cardíaca inestable que requiera hospitalización para optimizar el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y que aún no estén estables con el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en los 6 meses anteriores a la selección. h) Insuficiencia cardíaca debida a miocardiopatías que requerirían principalmente otro tratamiento específico: por ejemplo, miocardiopatía por enfermedad pericárdica, amiloidosis u otras enfermedades infiltrativas, miocardiopatía relacionada con cardiopatía congénita, miocardiopatía hipertrófica primaria, miocardiopatía relacionada con enfermedades tóxicas o infecciosas (p.ej., quimioterapia, miocarditis infecciosa, miocardiopatía séptica). i) Insuficiencia cardíaca de alto gasto (p. ej., por hipertiroidismo o enfermedad de Paget). j) Insuficiencia cardíaca debida a enfermedad/disfunción valvular cardíaca primaria, insuficiencia funcional grave de la válvula mitral o tricúspide, o reparación/reemplazo programado de válvula cardíaca. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A Primary End Point: Absolute change in HVPG from baseline to Week 6.
Part B Primary End Point: HVPG response, where a responder is defined as at least 20% decrease or a reduction to or below 12 mmHg in HVPG from baseline to Week 6. |
Criterio principal de valoración de la parte A: Cambio absoluto en el GPVH desde el inicio hasta la semana 6.
Criterio principal de valoración de la parte B: Respuesta del GPVH, definiendo participante con respuesta como el que logra una disminución de al menos el 20 % o una reducción de 12 mm Hg o menos en el GPVH desde el inicio hasta la semana 6. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A Primary End Point Week 6
Part B Primary End Point: Week 6 |
Criterio principal de valoración de la parte A Semana 6
Criterio principal de valoración de la parte B: Semana 6 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A Secondary End Points: 1 Percent change in HVPG from baseline to Week 6.
2 HVPG response, where a responder is defined as HVPG < 10 mmHg or a reduction in HVPG of ≥ 1.5 mmHg from baseline to Week 6.
3 Evaluation of change in body weight (kg) over time course of study (Home-based balance) Percentage and absolute change from baseline in body weight at Week 6. (Office balance)
4 Percentage and absolute change in accumulated dosage of loop-diuretic equivalents use from baseline to Week 6.
5 Change in total body water, extracellular water and intracellular water volumes from baseline to Week 6. Change in total body fat mass from baseline to Week 6.
6 Change in systolic and diastolic blood pressure from baseline to Week 6.
Part B Secondary End Points: 1 Percentage and absolute change in HVPG from baseline to Week 6.
2 Evaluation of change in body weight (kg) over time course of study. (Home-based balance) Percentage and absolute change from baseline in body weight at Week 6 and Week 16. (Office balance)
3 Percentage and absolute change in accumulated dosage of loop-diuretic equivalents use from baseline to Week 6 and Week 16.
4 Change in total body water, extracellular water and intracellular water volumes from baseline to Week 6 and Week 16. Change in total body fat mass from baseline to Week 6 and Week 16
5 Change in systolic and diastolic blood pressure from baseline to Week 6 and Week 16. |
Criterios secundarios de valoración de la parte A: 1 Cambio porcentual en el GPVH desde el inicio hasta la semana 6.
2 Respuesta del GPVH, definiendo participante con respuesta como un GPVH < 10 mmHg o una reducción del GPVH de ≥ 1,5 mmHg desde el inicio hasta la semana 6.
3 Evaluación del cambio en el peso corporal (kg) a lo largo del estudio (en báscula de casa) Cambio porcentual y absoluto con respecto al inicio en el peso corporal en la semana 6. (Báscula en consulta).
4 Cambio porcentual y absoluto en la dosis acumulada de equivalentes de diuréticos de asa utilizados desde el inicio hasta la semana 6.
5 Cambio en los volúmenes de agua corporal total, agua extracelular y agua intracelular desde el inicio hasta la semana 6. Cambio en la masa de grasa corporal total desde el inicio hasta la semana 6.
6 Cambio en la presión arterial sistólica y diastólica desde el inicio hasta la semana 6.
Criterios secundarios de valoración de la parte B: 1 Cambio porcentual y absoluto en el GPVH desde el inicio hasta la semana 6.
2 Evaluación del cambio en el peso corporal (kg) a lo largo del estudio. (Báscula de casa) Cambio porcentual y absoluto con respecto al inicio en el peso corporal en la semana 6 y la semana 16. (Báscula en consulta).
3 Cambio porcentual y absoluto en la dosis acumulada de equivalentes de diuréticos de asa utilizados desde el inicio hasta la semana 6 y la semana 16.
4 Cambio en los volúmenes de agua corporal total, agua extracelular y agua intracelular desde el inicio hasta la semana 6 y la semana 16.
Cambio en la masa de grasa corporal total desde el inicio hasta la semana 6 y la semana 16. 5 Cambio en la presión arterial sistólica y diastólica desde el inicio hasta la semana 6 y la semana 16. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A Secondary End Points:
1 Week 6
2 Week 6
3 Week 6
4 Week 6
5 Week 6
6 Week 6
Part B Secondary End Points:
1 Week 6
2 Week 6 and Week 16
3 Week 6 and Week 16
4 Week 6 and Week 16
5 Week 6 and Week 16 |
Criterios secundarios de valoración de la parte A:
1. Semana 6
2. Semana 6
3. Semana 6
4. Semana 6
5. Semana 6
6. Semana 6
Criterios secundarios de valoración de la parte B:
1. Semana 6
2. Semana 6 and Semana 16
3. Semana 6 and Semana 16
4. Semana 6 and Semana 16
5. Semana 6 and Semana 16 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
United States |
Austria |
Spain |
Switzerland |
Germany |
Denmark |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of Part A is defined as the date of the last visit of the last participant in the Part A study.
The end of Part B is defined as the date of the last visit of the last participant in the Part B study.
All results will be presented by treatment group and overall (where specified) for Part A and Part B separately, with descriptive statistics appropriate to the nature of the variables. |
El fin de la parte A se define como la fecha de la última visita del paciente en la Parte A del estudio.
El fin de la parte B se define como la fecha de la última visita del paciente en la Parte B del estudio.
Todos los resultados se presentarán por grupo de tratamiento y en general (donde se especifique) para la Parte A y Parte B separadamente, con estadísticas descriptivas apropiadas a la naturaleza de las variables. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |