| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Osteogenesis imperfecta (OI) |
| Ostéogenèse Imparfaite (OI) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Brittle bone syndrome |
| Maladie des os de verre |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10031243 |
| E.1.2 | Term | Osteogenesis imperfecta |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase II: Identify a setrusumab dosing strategy in subjects with OI
Phase III: Evaluate the effect of setrusumab vs placebo on reduction in fracture rate
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Phase II: Identifier une stratégie d'administration du sétrusumab chez les patients atteints d'OI
Phase III: Évaluer l'effet du sétrusumab par rapport au placebo sur la diminution du taux de fractures total |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase II:
- Evaluate the pharmacokinetics (PK) of setrusumab doses in subjects with OI
- Determine the pharmacodynamic (PD) effects of setrusumab on bone formation and turnover markers
- Evaluate the effect of setrusumab vs placebo on lumbar spine bone mineral density (BMD)
- Evaluate the safety profile of setrusumab for the treatment of subjects with OI
- Evaluate the immunogenicity of setrusumab for the treatment of subjects with OI
Phase III:
- Evaluate the effect of setrusumab vs placebo on fracture rate reduction
-Evaluate the effect of setrusumab vs placebo on lumbar spine BMD
- Evaluate the effect of setrusumab vs placebo on health-related quality of life, including physical health status
- Assess the safety profile of setrusumab
- Evaluate the immunogenicity of setrusumab for the treatment of subjects with OI |
Phase II:
- Évaluer les paramètres PK de doses de sétrusumab chez des patients atteints d'OI
- Déterminer les effets PD du sétrusumab sur les marqueurs de formation et de renouvellement osseux
- Évaluer l'effet du sétrusumab par rapport au placebo sur la DMO du rachis lombaire
- Évaluer le profil de sécurité du sétrusumab dans le traitement de l'OI
- Évaluer l'immunogénicité du sétrusumab dans le traitement de l'OI
Phase III:
- Évaluer l'effet du sétrusumab par rapport au placebo sur la diminution du taux de fractures spécifiques
- Évaluer l'effet du sétrusumab par rapport au placebo sur la DMO du rachis lombaire
- Évaluer l'effet du sétrusumab par rapport au placebo sur la qualité de vie liée à la santé, notamment l'état de santé physique
- Évaluer le profil de sécurité du sétrusumab
- Évaluer l'immunogénicité du sétrusumab dans le traitement de l'OI |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females 5 to < 26 years of age at time of informed consent
2. Confirmed diagnosis of OI Types I, III, or IV as confirmed by identification of genetic mutation in COL1A1 or COL1A2
3. ≥ 1 fracture in the past 12 months or ≥ 2 fractures in the past 24 months
4. Serum 25-hydroxyvitamin D ≥ 20 ng/mL at the Screening Visit. If 25-hydroxyvitamin D levels are below the normal range, assuming a subject meets all other eligibility requirements, the subject may be rescreened after a minimum of 14 days of vitamin D supplementation as directed by their treating physician
5. Willing to not receive bisphosphonate therapy during the study
6. From the period following informed consent to 60 days after the last dose of study drug, females of childbearing potential and fertile males must consent to use highly effective contraception. If female, agree not to become pregnant. If male, agree not to father a child or donate sperm
7. Willing and able to provide informed consent for subjects ≥ 18 years of age, or provide assent (if possible) and have a legally authorized representative provide informed consent, after the nature of the study has been explained and prior to any research-related procedures
8. Willing to provide access to prior medical records for the collection of historical radiographic data, fracture data, growth data, and disease history
9. Must, in the opinion of the Investigator, be willing and able to complete all aspects of the study, adhere to the study visit schedule, and comply with the assessments
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1. Patient de sexe masculin ou féminin âgé de 5 ans à moins de 26 ans au moment du consentement éclairé.
2. Diagnostic d'OI de type I, III ou IV confirmé par identification d'une mutation génétique COL1A1 ou COL1A2.
3. ≥ 1 fracture au cours des 12 derniers mois ou ≥ 2 fractures au cours des 24 derniers mois.
4. Taux sérique de 25-hydroxyvitamine D ≥ 20 ng/ml à la visite de sélection. Si le taux de 25-hydroxyvitamine D est inférieur à la normale, le patient pourra, s'il répond à tous les autres critères d'admissibilité, repasser la sélection après au moins 14 jours de supplémentation en 25hydroxyvitamine D selon les instructions de son médecin traitant.
5. Patient acceptant de ne pas recevoir de traitement à base de bisphosphonate pendant l'étude.
6. À partir du consentement éclairé et jusqu'à 60 jours après la dernière administration du médicament de l'étude, les patients (de sexe masculin ou féminin) en capacité de procréer doivent consentir à utiliser une contraception hautement efficace, de la façon décrite dans l'annexe II. Les patientes doivent accepter de ne pas débuter de grossesse ; les patients doivent accepter de ne pas concevoir d'enfant et de ne pas donner leur sperme.
7. Patient disposé et apte à signer un formulaire de consentement (si ≥ 18 ans) ou à donner son consentement (si possible) en plus de la signature du consentement éclairé par son représentant légal, après que la nature de l'étude lui aura été expliquée et avant la réalisation de toute procédure de l'étude.
8. Patient disposé à donner accès à son dossier médical antérieur pour le recueil de données radiographiques, relatives à des fractures ou à la croissance, ainsi que l'historique de la maladie.
9. Patient disposé et apte à respecter toutes les exigences de l'étude, à suivre le calendrier de visites de l'étude et à se plier aux évaluations, de l'avis de l'investigateur.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. For Phase 2 subjects only, a history of major bone surgery within the previous 6 months prior to Screening or planned major bone surgery for new hardware placement for the first 3 months of the study
2. History of skeletal malignancies or bone metastases at any time
3. History of neural foraminal stenosis (except if due to scoliosis)
4. History of or uncontrolled concomitant diseases such as hypo/hyperparathyroidism, Paget’s disease, abnormal thyroid function, thyroid disease or other endocrine disorders or conditions that could affect bone metabolism such as Stage IV/V renal disease
5. Rickets or any skeletal condition (other than OI) leading to long-bone deformities and/or increased risk of fractures
6. History of stroke, myocardial infarction, TIA, or angina. Investigators should consider whether the potential benefits of treatment outweigh the potential risks in patients with other cardiovascular risk factors such as hypertension, hyperlipidemia, familial hyperlipidemia, family history of premature ischemic cardiovascular disease, smoking, diabetes mellitus, and metabolic syndrome.
7. Hypocalcemia, defined as serum calcium levels below the age-adjusted normal limits after a ≥ 4 hour fast
8. Estimated glomerular filtration rate < 29 mL/min/1.73 m2
9. Prior treatment with the following:
a. Bisphosphonates use prior to Screening within a period that is at least the length of the dosing interval of bisphosphonate use (eg, ≥ 3 months off bisphosphonates if bisphosphonate dosing was every 3 months). The required time for being off bisphosphonates should not exceed 6 months (eg, patients who were dosed with bisphosphonates every 12 months can enroll if they have not received bisphosphonates within 6 months prior to Screening)
b. Teriparatide, growth hormone, or other anabolic or anti-resorptive medications within 6 months of Screening
c. Denosumab within 24 months of Screening
10. Documented alcohol and/or drug abuse within 12 months prior to dosing or evidence of such abuse as indicated by the laboratory results during the Screening assessments
11. Presence or history of any condition that, in the view of the Investigator, would interfere with participation, pose undue risk, or would confound interpretation of results
12. Known hypersensitivity to setrusumab or their excipients that, in the judgment of the Investigator, places the subject at increased risk for adverse effects
13. History of external radiation
14. Pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant (self or partner) at any time during the study
15. Use of any investigational product (IP) or investigational medical device within 4 weeks or 5 half-lives of investigational drug (whichever is longer) prior to Screening, or during the study (per discretion of the Investigator in consultation with the Medical Monitor)
16. Concurrent participation in another clinical study without prior approval from the Investigator in consultation with the Medical Monitor |
1. Pour les patients de la phase II uniquement, antécédents de chirurgie osseuse majeure au cours des six mois précédant la sélection ou chirurgie osseuse majeure programmée au cours des trois premiers mois de l'étude pour la pose d'un nouveau dispositif.
2. Antécédents de tumeurs ou de métastases osseuses, quel que soit le moment de survenue.
3. Antécédents de sténose neuroforaminale (sauf si elle est due à une scoliose).
4. Antécédents de maladies non contrôlées concomitantes telles que : hypo/hyperparathyroïdie, maladie de Paget, fonction thyroïdienne anormale, pathologie thyroïdienne ou autres maladies ou troubles endocriniens susceptibles d'affecter le métabolisme osseux, par ex. maladie rénale de stade IV/V.
5. Rachitisme ou tout trouble squelettique (autre que l'OI) entraînant des déformations des os longs et/ou un risque accru de fractures.
6. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique transitoire ou d'angine de poitrine. Les investigateurs doivent évaluer si les bénéfices potentiels du traitement surpassent les risques potentiels chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires tels que : hypertension, hyperlipidémie, hyperlipidémie familiale, antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire ischémique prématurée, tabagisme, diabète sucré et tout syndrome métabolique.
7. Hypocalcémie définie comme une calcémie inférieure à la limite de la normale ajustée en fonction de l'âge après ≥ 4 heures de jeûne.
8. Débit de filtration glomérulaire estimé ≤ 29 ml/min/1,73 m2.
9. Traitement antérieur par les médicaments suivants :
a. Utilisation de bisphosphonates avant la sélection dans une période qui est au moins l'intervalle posologique des bisphosphonates (par exemple, ≥ 3 mois sans bisphosphonates si la posologie des bisphosphonates était tous les trois mois). Le temps requis sans bisphosphonates ne doit pas dépasser six mois (par exemple, les patients qui ont reçu des bisphosphonates tous les 12 mois peuvent être inclus s'ils n'ont pas reçu de bisphosphonates dans les six mois précédant la sélection).
b. Tériparatide, hormone de croissance ou tout autre médicament anabolisant ou antirésorptif au cours des 6 mois précédant la sélection
c. Dénosumab au cours des 24 mois précédant la sélection
10. Alcoolisme et/ou toxicomanie documentés au cours des 12 mois précédant l'administration de la dose ou détection d'alcoolisme et/ou toxicomanie dans les résultats d'analyses biologiques au cours des évaluations de sélection.
11. Présence ou antécédents de toute affection qui, du point de vue de l'investigateur, pourrait interférer avec la participation, présenter un risque injustifié ou fausser l'interprétation des résultats.
12. Hypersensibilité connue au sétrusumab ou à l'un de ses excipients qui, de l'avis de l'investigateur, présenterait un risque élevé d'effets indésirables pour le patient.
13. Antécédents de radiothérapie externe.
14. Allaitement au moment de la sélection ou projet de grossesse (patiente ou partenaire du patient) à tout moment pendant l'étude.
15. Utilisation de tout produit ou dispositif médical expérimental au cours des quatre semaines ou cinq demi-vies (l'échéance la plus longue étant retenue) précédant la sélection ou pendant l'étude (à la discrétion de l'investigateur en consultation du moniteur médical).
16. Participation concomitante à une autre étude clinique interventionnelle sans approbation préalable de l'investigateur en consultation du moniteur médical.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase II: Percent change in serum P1NP from Baseline at Month 1
Phase III: Annualized rate of all radiographically-confirmed fractures, excluding morphometric vertebral fractures during the double-blind Treatment Period |
Phase II: Variation en pourcentage du taux de P1NP sérique entre l'inclusion et le mois 1
Phase III: Taux annualisé de fractures (toutes les fractures confirmées à la radiographie moins les fractures vertébrales morpho-métriques) pendant la période de traitement en double aveugle. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase II: Screening and one month
Phase III: Annually 12 and 24 months |
Phase II: Inclusion et mois 1
Phase III: Annuellement mois 12 et 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase II:
1) Serum setrusumab concentration at scheduled time points
2)
• Baseline-corrected AUEC for serum P1NP over a 1- and 2-month timeframe
• Percent change from Baseline in bone turnover markers (P1NP, CTX, BSAP, OCN) over time
3)
• Change from Baseline in DXA lumbar spine BMD z-scores over time
• Percent change from Baseline in DXA lumbar spine BMD over time
4) Frequency, severity, and relationship to treatment of TEAEs, SAEs, and AESIs
5) Incidence of anti-setrusumab binding and neutralizing antibodies at scheduled time points
Phase III:
1) Annualized rate of all radiographically-confirmed fractures, including morphometric vertebral fractures, during the double-blind Treatment Period
2) Change from Baseline in DXA lumbar spine BMD z-score at 18 months (or at 12 months if primary analysis occurs before all subjects have completed 18 months of treatment)
3) Change from Baseline at 18 months (or at 12 months if primary analysis occurs before all subjects have completed 18 months of treatment) in:
• PedsQL Physical Functioning Scale and Physical Health Summary Score for subjects < 18 years of age at screening
• SF-36 PF and BP Domain Scale and PCS for subjects ≥ 18 years of age at screening
4) Frequency, severity, and relationship to treatment of TEAEs, SAEs, and AESIs
5) Incidence of binding and neutralizing anti-setrusumab antibodies at scheduled time points |
Phase II:
1) Concentration sérique de sétrusumab à plusieurs moments programmés
2)
• ASCE corrigée sur l'inclusion du taux de P1NP sérique à 1 mois et à 2 mois
• Variation en pourcentage par rapport à l'inclusion des marqueurs de renouvellement osseux (P1NP, CTx, BSAP, OCN) dans le temps
3)
• Variation par rapport à l'inclusion du Z-score de DMO du rachis lombaire à l'ostéodensitométrie au fil du temps
• Variation en pourcentage par rapport à l'inclusion de la DMO du rachis lombaire à l'ostéodensitométrie au fil du temps
4) Fréquence, sévérité et rapport avec le traitement des EIAT, des EIG et des EIIP
5) Incidence des anticorps de liaison et anticorps neutralisants antisétrusumab à des moments programmés
Phase III:
1) Taux annualisé de fractures (toutes les fractures confirmées à la radiographie) pendant la période de traitement en double aveugle.
2) Variations par rapport à l'inclusion du Z-score de DMO du rachis lombaire à l'ostéodensitométrie à 18 mois (ou à 12 mois si l'analyse principale a lieu avant que tous les patients n'aient atteint 18 mois de traitement)
3) Variations par rapport à l'inclusion à 18 mois (ou à 12 mois si l'analyse principale a lieu avant que tous les patients n'aient atteint 18 mois de traitement) de :
• l'échelle de fonctionnement physique et le score récapitulatif de la santé physique du PedsQL pour les patients < 18 ans lors de la sélection
• l'échelle des domaines FF et DF et PCS du SF-36 pour les patients < 18 ans lors de la sélection
4) Fréquence, sévérité et rapport avec le traitement des EIAT, EIG et EIIP
5) Incidence des anticorps de liaison et anticorps neutralisants antisétrusumab à des moments programmés |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase II: setrusumab concentration is measured at baseline, wk 2,3,4, month 1, day 45, month 2, 3, 6, 12, 18 and 24.
Phase III: setrusumab concentration is measured at baseline, week 3, months 1, 2, 3, 6, 12, 18 and 24
- Serum P1NP, CTX, BSAP, OCN at baseline, week 3 and months 1, 2, 3, 6, 12, 18, 24.
- Anti-setrusumab binding and neutralizing antibodies at screening, week 3 and months 1, 2, 3, 6, 12, 18, 24.
- DXA at 0, 3,6,12, 18 months and 24 months (final visit).
- PedsQL Physical Functioning Scale measured at 0, 6, 12, 18 and 24 months/final visit, whichever is sooner
- Physical Health Summary Score and SF-36 PF and BP Domain Scale and PCS at 18 months (or 12 months)
- TEAEs, SAEs, and AESIs - all study visits |
Phase II : concentration du setrusumab mesurée à l’inclusion, semaines 2, 3, 4, mois 1, jour 45, mois 2, 3, 6, 12, 18 et 24
Phase III : concentration du setrusumab mesurée à l’inclusion, semaine 3, mois 1, 2, 3, 6, 12, 18 et 24
- Dosage sérique de P1NP, CTX, BSAP, OCN à l’inclusion, semaine 3 et mois 1, 2, 3, 6, 12, 18, 24
- Dosage des anticorps bloquants et neutralisants anti-setrusumab à la sélection, semaine 3, mois 1, 2, 3, 6, 12, 18, 24
- DXA mois 0, 3, 6, 12, 18 et à 24 mois (visite finale)
- Évaluation du fonctionnement physique sur l’échelle PedsQL mois 0, 6, 12, 18 et 24/visite finale, l’échéance la plus courte prévalant.
- Score global de santé physique, score sur l’échelle SF-36 et échelle PCS à 18 mois (ou 12 mois).
- Recueil des EIST, EIG et EIIP, toutes les visites
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|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Denmark |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| DVDP (dernière visite du dernier patient) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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