| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Invasive pulmonary aspergillosis |
| Aspergilosis pulmonar invasiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Invasive pulmonary aspergillosis |
| Aspergilosis pulmonar invasiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10022881 |
| E.1.2 | Term | Invasive bronchopulmonary aspergillosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to compare the safety and tolerability of 80 mg of Voriconazole Inhalation Powder BID in subjects with acute IPA to the safety and tolerability of BID oral voriconazole tablets administered per standard of care (SOC) after a 13 week treatment period. |
| El objetivo principal de este estudio es comparar la seguridad y tolerabilidad de 80 mg de voriconazol, polvo para inhalación dos veces al día (2 v/d) en pacientes con API aguda, con la seguridad y tolerabilidad de comprimidos orales de voriconazol 2 v/d administrados según el tratamiento estándar (TE) después de un periodo de tratamiento de 13 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are as follows:
•To compare the overall survival rate (all-cause mortality) between the Voriconazole Inhalation Powder and oral voriconazole groups through 17-weeks, which include a 4 week follow up
•To evaluate voriconazole plasma exposure of multi-dose inhalation of Voriconazole Inhalation Powder versus oral voriconazole tablets.
•To compare 80 mg of Voriconazole Inhalation Powder to SOC oral voriconazole tablets in treating acute IPA BID for up to 13 weeks.
•To evaluate the clinical cure of IPA in subjects treated with 80 mg of Voriconazole Inhalation Powder compared to SOC oral voriconazole tablets. |
Los objetivos secundarios son:
• la tasa de supervivencia general (mortalidad por cualquier causa) entre los grupos de voriconazol, polvo para inhalación y voriconazol oral durante el periodo de tratamiento de 17 semanas.
• Evaluar la exposición plasmática de dosis múltiples de voriconazol, polvo para inhalación, frente a los comprimidos orales de voriconazol.
• Comparar 80 mg de voriconazol, polvo para inhalación con los comprimidos orales de voriconazol del TE en el tratamiento de la API aguda 2 v/d durante un máximo de 13 semanas.
• Evaluar la curación clínica de la API en pacientes tratados con 80 mg de voriconazol, polvo para inhalación en comparación con los comprimidos orales de voriconazol del TE. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects meeting the following inclusion criteria may be enrolled into the study:
1.Male or non-pregnant, non-lactating female aged 18 years or older at screening.
2.Diagnosed with acute proven or probable IPA prior to first treatment (and within 14 days of the screening visit) per the adapted Idem EORTC/MSG criteria.
3.Currently receiving IV or oral voriconazole for IPA (If entering the study on IV voriconazole, must be able to be weaned from IV voriconazole between 3 and 14 days).
4.Blood levels of voriconazole during IV or oral administration must be between 1.0 to 5.5 µg/mL at the time of randomization.
5.Capable of administering inhaled or oral drug product.
6.Subjects taking medications for treatment of other conditions that require dose adjustment (voriconazole and/or other medications) may be enrolled in the trial, but must be carefully monitored and medications managed in accordance with the VFEND summary of product characteristics.
7.Succeeds in training on the use of the dry powder inhaler and is willing and able to perform adequate inhalation technique in the Principal Investigator’s or designees’ opinion.
8.Has an oxygen saturation rate of >90% at baseline (Visit 2). |
Los pacientes que cumplan los siguientes criterios de inclusión podrán inscribirse en el estudio:
1. Hombre o mujer no embarazada, no lactante de 18 años o más en la selección.
2.Diagnosticado con IPA aguda probada o probable antes del primer
tratamiento (y dentro de los 14 días posteriores a la visita de selección) según el Ídem adaptado Criterios EORTC/MSG.
3. Actualmente recibe voriconazol IV para IPA (si entra en el estudio con voriconazol IV, ser retirado de voriconazol IV entre los 3 a
14 días).
4. Niveles sanguíneos de voriconazol durante la administración i.v. u oral de entre 1,0 y 5,5 μg/ml en el momento de la aleatorización.
5. Ser capaz de recibir fármacos inhalados u orales.
6. Los pacientes que tomen medicamentos para el tratamiento de otras afecciones que requieran un ajuste de la dosis (voriconazol u otros medicamentos) pueden inscribirse en el ensayo, pero deben ser supervisados cuidadosamente y los medicamentos deben gestionarse de acuerdo con la ficha técnica de VFEND.
7. Tiene éxito en la capacitación sobre el uso del inhalador de polvo
seco y está dispuesto y capaz de realizar una técnica de inhalación
adecuada según la opinión del IP (o designados) .
8. Tiene una tasa de saturación de oxígeno de >90% al inicio (Visita 2). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following exclusion criteria must not be enrolled into the study:
1.Evidence of disseminated systemic aspergillosis or any other systemic fungal diseases.
2.History or presence of hypersensitivity or idiosyncratic reaction to voriconazole or any triazole antifungal.
3.Has had surgery or any medical condition within 6 months prior to first dosing which may affect the absorption, distribution, metabolism, or excretion (ADME) of the study drug, in the opinion of the PI or designee.
4.Evidence of a mycetoma within the 12 months prior to screening.
5.Evidence of an active systemic candidiasis upon screening or randomization.
6.Has active solid tumor cancer. Stable disease with no therapy administered in the last year for a solid organ cancer is allowed. Hematological malignancies that have completed induction chemotherapy and are currently receiving consolidation therapy are allowed.
7.Current suspected or confirmed sepsis.
8.Positive results at screening for tuberculosis, human immunodeficiency virus, hepatitis B surface antigen or hepatitis C virus.
9.Subjects having an electrocardiogram (ECG) with a prolonged QTcF (QT interval corrected according to Fridericia) greater than 450 msec for men and greater than 470 msec for women or has ECG findings deemed abnormal with clinical significance by the PI or designee at screening. |
Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión no se incluirán en el estudio:
1. Tener evidencia de aspergilosis sistémica diseminada o cualquier otra enfermedad fúngica sistémica.
2. Tener antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a voriconazol o a cualquier antifúngico de tipo triazol.
3. Haberse sometido a una intervención quirúrgica o padecido cualquier afección médica en los 6 meses anteriores a la primera administración que pueda afectar a la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) del fármaco del estudio, en opinión del IP o la persona designada.
4. Tener evidencia de un micetoma en los 12 meses anteriores a la selección.
5. Tener evidencia de candidiasis sistémica activa en el momento de la selección o la aleatorización.
6. Tener un tumor sólido activo. Se permite la enfermedad estable sin tratamiento administrado en el último año para un cáncer de órganos sólidos. Se permiten las neoplasias malignas hematológicas que hayan completado la quimioterapia de inducción y estén recibiendo actualmente tratamiento de consolidación.
7. Tener septicemia actual sospechada o confirmada.
8. Tener resultados positivos para la detección de tuberculosis, virus de la inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de la hepatitis B o virus de la hepatitis C.
9. Ser pacientes a los que se les haya realizado un electrocardiograma (ECG) con un intervalo QTcF prolongado (intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia) superior a 450 ms en los hombres y a 470 ms en las mujeres o que tengan hallazgos en el ECG considerados anómalos de importancia clínica por el IP o la persona designada durante la selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is safety and tolerability as assessed by the following:
•Incidence and severity of TEAEs.
•Incidence of TEAEs leading to study discontinuation.
•Incidence of TEAEs leading to death (all-cause mortality)
•Incidence and severity of study drug-related TEAEs. |
El criterio de valoración principal es la seguridad y la tolerabilidad evaluadas mediante lo siguiente:
• Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST)
• Incidencia de AAST que provocaron la interrupción del estudio.
•Incidencia de AAST que provocaron la muerte ( todas las causas de mortalidad)
• Incidencia e intensidad de los AAST relacionados con el fármaco del estudio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The Timepoint of evaluation of these secondary endpoints will be within 13 weeks of treatment period |
| El momento de la evaluación de estos criterios de valoración secundarios será dentro de las 13 semanas del periodo de tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are as follows:
•All-cause mortality occurred through 17 weeks (death from any cause).
•Voriconazole plasma concentration at specified timepoints.
•When possible, for evaluable subjects when a series of samples has been collected, voriconazole plasma pharmacokinetic (PK) parameters; time to reach maximum observed concentration (Tmax), maximum observed concentration (Cmax), area under the concentration-time curve, from time 0 to the last observed non-zero concentration (AUClast), area under the concentration-time curve, from time 0 to the 12-hour time point (AUC0-12h), area under the concentration-time curve, from time 0 extrapolated to infinity (AUCinf), half-life, mean residence time (MRTlast), apparent volume of distribution during terminal phase (Vz/F), apparent total plasma clearance after oral administration (Cl/F) and other parameters considered appropriate, such as a comparison of systemic exposure between oral and inhaled routes.
•Change from baseline in lesion volume on computed tomography (CT) scan at 8 and 13 weeks confirmed by a central reading center.
•Change from baseline in number of lesions on CT scan at 8 and 13 weeks confirmed by a central reading center.
•Change from baseline in IPA symptoms/signs at 8 and 13 weeks, based on the presence or absence of the following symptoms/signs: fever, pleuritic chest pain, pleuritic rub, hemoptysis, and respiratory insufficiency. If present, the symptoms/signs will be graded using a 5-point severity scale adapted from the Common Terminology Criteria for Adverse Events.
•Change from baseline in plasma, serum, or bronchoalveolar lavage (BAL) galactomannan (GM) antigen at 8 and 13 weeks.
•Evidence of aspergillus mycological clearance in plasma, serum, or BAL fluid.
•Aspergillus culture on tissue culture or microscopic examination. |
Los criterios de valoración secundarios son los siguientes:
•Mortalidad por cualquier causa ocurrida durante 17 semanas (muerte por cualquier causa).
• Concentración plasmática de voriconazol en puntos temporales especificados.
• Cuando sea posible, para pacientes evaluables cuando se haya recogido una serie de muestras, parámetros farmacocinéticos (FC) plasmáticos de voriconazol; tiempo hasta alcanzar la concentración máxima observada (Tmáx), concentración máxima observada (Cmáx.), área bajo la curva de concentración-tiempo, desde el momento 0 hasta la última concentración no cero observada (ABCúlt), área bajo la curva de concentración-tiempo, desde el momento 0 hasta el punto temporal de 12 horas (ABC0-12h), área bajo la curva de concentración-tiempo, desde el tiempo 0 extrapolado al infinito (ABCinf), semivida, tiempo medio de residencia (TMRúlt) volumen de distribución aparente durante la fase terminal (Vz/F), aclaramiento plasmático total aparente después de la administración oral (Cl/F) y otros parámetros considerados apropiados, como una comparación de la exposición sistémica entre las vías orales e inhaladas.
• Cambio en el volumen de la lesión en la tomografía axial computarizada (TAC) a las 8 y 13 semanas confirmado por un centro de lectura central.
• Cambio en el número de lesiones en la TAC a las 8 y 13 semanas confirmado por un centro de lectura central.
• Cambio en los síntomas/signos de API a las 8 y 13 semanas, en función de la presencia o ausencia de los siguientes síntomas/signos: fiebre, dolor torácico pleural, roce pleural, hemoptisis e insuficiencia respiratoria. Si están presentes, los síntomas/signos se clasificarán mediante una escala de gravedad de 5 puntos adaptada de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos.
• Cambio en el nivel del antígeno galactomanano (GM) en plasma, suero o lavado broncoalveolar (LBA) a las 8 y 13 semanas.
•Evidencia de aclaramiento micológico de aspergillus en plasma, suero o líquido BAL.
• Cultivo de aspergilo en cultivo tisular o examen microscópico. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The Timepoint of evaluation of these secondary endpoints will be within 13 weeks of treatment period |
| El momento de la evaluación de estos criterios de valoración secundarios será dentro de las 13 semanas del periodo de tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| la última visita del último sujeto sometido al ensayo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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