| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Invasive pulmonary aspergillosis |
| aspergillosi polmonare invasiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Invasive pulmonary aspergillosis |
| aspergillosi polmonare invasiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to compare the safety and tolerability of 80 mg of Voriconazole Inhalation Powder BID in subjects with acute IPA to the safety and tolerability of BID oral voriconazole tablets administered per standard of care (SOC) after a 13 week treatment period. |
| L’obiettivo primario di questo studio è confrontare la sicurezza e la tollerabilità di 80 mg di voriconazolo in polvere per inalazione due volte al giorno (BID) in soggetti con IPA (Invasive Pulmonary Aspergillosis [aspergillosi polmonare invasiva]) acuta con la sicurezza e la tollerabilità di voriconazolo in compresse orali BID somministrate secondo SOC (Standard of care [standard di cura]) dopo un periodo di trattamento di 13 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are as follows:
•To compare the overall survival rate (all-cause mortality) between the Voriconazole Inhalation Powder and oral voriconazole groups through 17-weeks, which include a 4 week follow up
•To evaluate voriconazole plasma exposure of multi-dose inhalation of Voriconazole Inhalation Powder versus oral voriconazole tablets.
•To compare 80 mg of Voriconazole Inhalation Powder to SOC oral voriconazole tablets in treating acute IPA BID for up to 13 weeks.
•To evaluate the clinical cure of IPA in subjects treated with 80 mg of Voriconazole Inhalation Powder compared to SOC oral voriconazole tablets.
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Gli obiettivi secondari sono i seguenti:
• Confrontare il tasso di sopravvivenza complessiva (mortalità per tutte le cause) tra i gruppi trattati con voriconazolo in polvere per inalazione e voriconazolo orale durante il periodo di trattamento di 17 settimane.
• Valutare l’esposizione plasmatica di voriconazolo all’inalazione multidose di voriconazolo in polvere per inalazione rispetto al voriconazolo in compresse orali.
• Confrontare 80 mg di voriconazolo in polvere per inalazione rispetto a voriconazolo in compresse orali somministrate secondo SOC nel trattamento dell’IPA acuta BID per un massimo di 13 settimane.
• Valutare la guarigione clinica dell’IPA in soggetti trattati con 80 mg di voriconazolo in polvere per inalazione rispetto a voriconazolo in compresse orali somministrate secondo SOC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects meeting the following inclusion criteria may be enrolled into the study:
1.Male or non-pregnant, non-lactating female aged 18 years or older at screening.
2.Diagnosed with acute proven or probable IPA prior to first treatment (and within 14 days of the screening visit) per the adapted Idem EORTC/MSG criteria.
3.Currently receiving IV or oral voriconazole for IPA (If entering the study on IV voriconazole, must be able to be weaned from IV voriconazole between 3 and 14 days).
4.Blood levels of voriconazole during IV or oral administration must be between 1.0 to 5.5 µg/mL at the time of randomization.
5.Capable of administering inhaled or oral drug product.
6.Subjects taking medications for treatment of other conditions that require dose adjustment (voriconazole and/or other medications) may be enrolled in the trial, but must be carefully monitored and medications managed in accordance with the VFEND summary of product characteristics.
7.Succeeds in training on the use of the dry powder inhaler and is willing and able to perform adequate inhalation technique in the Principal Investigator’s or designees’ opinion.
8.Has an oxygen saturation rate of >90% at baseline (Visit 2). |
I soggetti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione possono essere arruolati nello studio:
1. Soggetti di sesso maschile o femminile non in gravidanza, non in allattamento, di età pari o superiore a 18 anni allo screening.
2. Diagnosi di IPA acuta accertata o probabile prima del primo trattamento (ed entro 14 giorni dalla visita di screening) secondo i criteri EORTC/MSG adattati.
3. Attuale trattamento con voriconazolo EV per IPA (Se si entra nello studio con voriconazolo EV, deve essere possibile la transizione dal voriconazolo EV tra 3 e 14 giorni)
4. Livelli ematici di voriconazolo durante la somministrazione EV o somministrazione orale compresi tra 1,0 e 5,5 µg/ml al momento della randomizzazione.
5. In grado di somministrare il prodotto farmaceutico per via inalatoria od orale.
6. I soggetti che assumono farmaci per il trattamento di altre condizioni che richiedono un aggiustamento della dose (voriconazolo e/o altri farmaci) possono essere arruolati nella sperimentazione, ma devono essere attentamente monitorati e i farmaci devono essere gestiti in conformità alla scheda delle caratteristiche del prodotto VFEND.
7. Aver avuto successo nella formazione sull’uso dell’inalatore a polvere secca e disposti e in grado di eseguire un’adeguata tecnica di inalazione secondo il parere dello sperimentatore principale o dei suoi designati.
8. Presenta un tasso di saturazione dell’ossigeno >90% al basale (Visita 2). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following exclusion criteria must not be enrolled into the study:
1.Evidence of disseminated systemic aspergillosis or any other systemic fungal diseases.
2.History or presence of hypersensitivity or idiosyncratic reaction to voriconazole or any triazole antifungal.
3.Has had surgery or any medical condition within 6 months prior to first dosing which may affect the absorption, distribution, metabolism, or excretion (ADME) of the study drug, in the opinion of the PI or designee.
4.Evidence of a mycetoma within the 12 months prior to screening.
5.Evidence of an active systemic candidiasis upon screening or randomization.
6.Has active solid tumor cancer. Stable disease with no therapy administered in the last year for a solid organ cancer is allowed. Hematological malignancies that have completed induction chemotherapy and are currently receiving consolidation therapy are allowed.
7.Current suspected or confirmed sepsis.
8.Positive results at screening for tuberculosis, human immunodeficiency virus, hepatitis B surface antigen or hepatitis C virus.
9.Subjects having an electrocardiogram (ECG) with a prolonged QTcF (QT interval corrected according to Fridericia) greater than 450 msec for men and greater than 470 msec for women or has ECG findings deemed abnormal with clinical significance by the PI or designee at screening.
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I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio:
1. Evidenza di aspergillosi sistemica disseminata o qualsiasi altra malattia fungina sistemica.
2. Anamnesi o presenza di ipersensibilità o reazione idiosincratica a voriconazolo o a qualsiasi antimicotico a base di triazolo.
3. Aver subito un intervento chirurgico o presentare qualsiasi condizione medica nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione che potrebbe influenzare assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione del farmaco dello studio (ADME), a giudizio del PI o di un suo designato.
4. Evidenza di un micetoma nei 12 mesi precedenti lo screening.
5. Evidenza di candidosi sistemica attiva allo screening o randomizzazione.
6. Presenza di un tumore solido attivo. È consentita malattia stabile senza alcuna terapia somministrata nell’ultimo anno per un tumore d’organo solido. Sono consentite neoplasie ematologiche maligne che hanno completato la terapia di induzione e stanno attualmente ricevendo una terapia di consolidamento.
7. Attuale sepsi sospetta o confermata.
8. Risultati positivi allo screening per tubercolosi, virus dell’immunodeficienza umana, antigene di superficie dell’epatite B o virus dell’epatite C.
9. Soggetti che presentano un elettrocardiogramma (ECG) con un intervallo QTcF prolungato (intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia) superiore a 450 msec per gli uomini e superiore a 470 msec per le donne o con risultati ECG ritenuti anomali con significatività clinica dal PI o da un suo designato allo screening. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is safety and tolerability as assessed by the following:
•Incidence and severity of TEAEs
•Incidence of TEAEs leading to study discontinuation
•Incidence of TEAEs leading to death (all-cause mortality)
•Incidence and severity of study drug-related TEAEs.
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L’endpoint primario è la sicurezza e la tollerabilità valutate in base a quanto segue:
• Incidenza e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (Treatment-Emergent Adverse Events, TEAE).
• Incidenza di TEAE che portano all’interruzione dello studio.
• Incidenza e gravità dei TEAE correlati al farmaco dello studio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The Timepoint of evaluation of this endpoint will be at 13 weeks of treatment period |
| Il tempo di valutazione di questo endpoint sarà alle 13 settimane del periodo di trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are as follows:
•All-cause mortality occurred through 17 weeks (death from any cause).
•Voriconazole plasma concentration at specified timepoints.
•When possible, for evaluable subjects when a series of samples has been collected, voriconazole plasma pharmacokinetic (PK) parameters; time to reach maximum observed concentration (Tmax), maximum observed concentration (Cmax), area under the concentration-time curve, from time 0 to the last observed non-zero concentration (AUClast), area under the concentration-time curve, from time 0 to the 12-hour time point (AUC0-12h), area under the concentration-time curve, from time 0 extrapolated to infinity (AUCinf), half-life, mean residence time (MRTlast), apparent volume of distribution during terminal phase (Vz/F), apparent total plasma clearance after oral administration (Cl/F) and other parameters considered appropriate, such as a comparison of systemic exposure between oral and inhaled routes.
•Change from baseline in lesion volume on computed tomography (CT) scan at 8 and 13 weeks confirmed by a central reading center.
•Change from baseline in number of lesions on CT scan at 8 and 13 weeks confirmed by a central reading center.
•Change from baseline in IPA symptoms/signs at 8 and 13 weeks, based on the presence or absence of the following symptoms/signs: fever, pleuritic chest pain, pleuritic rub, hemoptysis, and respiratory insufficiency. If present, the symptoms/signs will be graded using a 5-point severity scale adapted from the Common Terminology Criteria for Adverse Events.
•Change from baseline in plasma, serum, or bronchoalveolar lavage (BAL) galactomannan (GM) antigen at 8 and 13 weeks.
•Evidence of aspergillus mycological clearance in plasma, serum, or BAL fluid.
•Aspergillus culture on tissue culture or microscopic examination.; • La mortalità per tutte le cause che si è verificata durante il periodo di 17 settimane (decesso per qualsiasi causa).
• Concentrazione plasmatica di voriconazolo in punti temporali specificati.
• Ove possibile, quando per i soggetti valutabili è stata raccolta una serie di campioni, parametri farmacocinetici (PK) plasmatici di voriconazolo; tempo al raggiungimento della concentrazione massima osservata (Tmax), concentrazione massima osservata (Cmax), area sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) concentrazione-tempo, dal tempo 0 all’ultima concentrazione non zero osservata (AUClast), area sotto la curva concentrazione-tempo, dal tempo 0 al punto temporale di 12 ore (AUC0-12h), area sotto la curva concentrazione-tempo, dal tempo 0 estrapolato all’infinito (AUCinf), emivita, tempo di permanenza medio (Mean Residence Time, MRT) (MRTlast), volume di distribuzione apparente durante la fase terminale (Vz/F), clearance plasmatica totale apparente dopo somministrazione orale (Cl/F) e altri parametri considerati appropriati; come un confronto dell’esposizione sistemica tra vie di somministrazione orale e inalata.
• Variazione del volume delle lesioni alla scansione tomografica computerizzata (TC) a 8 e 13 settimane confermata da un centro di lettura centrale.
• Variazione nel numero di lesioni alla scansione TC a 8 e 13 settimane confermata da un centro di lettura centrale.
• Variazione nei sintomi/segni di IPA a 8 e 13 settimane, in base alla presenza o assenza dei seguenti sintomi/segni: febbre, dolore toracico pleurico, sfregamento pleurico, emottisi e insufficienza respiratoria. Se presenti, i sintomi/segni saranno classificati utilizzando una scala di gravità a 5 punti adattata dai Criteri terminologici comuni per eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
• Variazione dell’antigene del galattomannano (GM) nel plasma, nel siero o nel lavaggio broncoalveolare (BAL) a 8 e 13 settimane.
• Evidenze di clearance micologica di aspergillus nel plasma, nel siero o nel liquido BAL.
• Coltura dell’Aspergillus su coltura tissutale o esame microscopico. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The Timepoint of evaluation of these secondary endpoints will be within 13 weeks of treatment period |
| Il tempo di valutazione di questi endpoint sarà entro le 13 settimane del periodo di trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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