| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable or Metastatic Cutaneous Melanoma with prior Anti PD 1/Anti-PD-L1 Antibody Treatment |
| Melanoma cutáneo irrascible o metastásico con tratamiento previo con anticuerpos Anti PD 1/Anti-PD-L1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cutaneous Melanoma that had already been treated and is now unresectable or metastatic |
| Melanoma cutáneo que ya había sido tratado y ahora es irresecable o metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective during Monotherapy Dose Expansion Phase is to evaluate the efficacy of ANV419 as monotherapy following at least 1 line of standard of care immunotherapy.
Primary objective during Combination Dose Finding Phase is to evaluate the safety and tolerability and determine the RP2D of ANV419 in combination with pembrolizumab or with ipilimumab.
Primary objective during Combination Dose Expansion Phase is to evaluate the efficacy of ANV419 in combination with pembrolizumab or ipilimumab following at least 1 line of standard of care immunotherapy. |
El objetivo principal durante la fase de ampliación de la dosis en monoterapia es evaluar la eficacia de ANV419 en monoterapia después de al menos 1 línea de inmunoterapia de referencia.
El objetivo principal durante la fase de determinación de la dosis de la combinación es evaluar la seguridad y la tolerabilidad, y determinar la DRF2 de ANV419 en combinación con pembrolizumab o ipilimumab.
El objetivo principal durante la fase de ampliación de la dosis de la combinación es evaluar la eficacia de ANV419 en combinación con pembrolizumab o ipilimumab después de al menos 1 línea de inmunoterapia de referencia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Monotherapy Dose Expansion Phase:
- characterize the tumor response according to modified RECIST v1.1 criteria for immune-based therapeutics
- expand evaluation of efficacy of ANV419
- evaluate the safety of ANV419
-explore immunogenicity after exposure to ANV419
Combination Dose Finding Phase:
- evaluate PK and PD of ANV419 in comb with pembroor ipi
- explore immunogenicity after exposure to ANV419 in comb with pembro or ipi
- evaluate the efficacy of ANV419 in comb with pembro or ipi
- evaluate clinical benefit in quality of life after exposure to ANV419 in combination with pembro or ipi.
Combination Dose Expansion Phase:
- expand evaluation of efficacy of ANV419 in comb with pembro or ipi
- evaluate the safety of ANV419 in comb with pembro or with ipi
- evaluate clinical benefit in quality of life after exposure to ANV419 in comb with pembro or ipi
-explore immunogenicity after exposure to ANV419 in comb with pembro or ipi |
| Fase de ampliación de la dosis en monoterapia: Caracterizar la respuesta tumoral conforme a los criterios RECIST v1.1 modifi para tratam inmunitarios.Ampliar la evaluación de la eficacia de ANV419.Eval la seguridad de ANV419. Expl la inmunogenicidad tras la exposición al ANV419.Fase de deter de la dosis de la comb: Eval la FC y FD de ANV419 en comb con pembro o ipi. Investigar la inmunogenicidad tras la exposición a ANV419 en comb con pembro o ipi. Eval la eficacia de ANV419 en combinación con pembro o ipi. Evaluar el beneficio clínico en la calidad de vida tras la exposición a ANV419 en comb con pembro o ipi. Fase de ampliación de la dosis de la combinación: Ampliar la evaluación de la eficacia de ANV419 en combinación con pembro o ipi. Eval la seguridad de ANV419 en combinación con pembro o ipi.Eval el beneficio clínico en la calidad de vida tras la exposición a ANV419 en comb con pembro o ipi. Explorar la inmunogenicidad tras la exposición a ANV419 en combinación con pembro o ipi |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Must provide written informed consent for the study;
- Must be able to comply with the Protocol as judged by the Investigator;
- Are 18 years of age and older on day of signing informed consent;
- Have histologically confirmed Stage 3 (unresectable) or Stage 4 (metastatic) CM, as per the American Joint Committee on Cancer staging system, eighth edition;
- Have experienced disease progression during treatment with anti-PD-1/anti-PD-L1 antibody as a treatment regimen prior to study enrollment, or disease progression within 6 months of adjuvant anti-PD-1 antibody. In the metastatic setting, patients must have received 1 line of immunotherapy (regimen containing anti-PD-1, anti-PD-L1, and/or CTLA 4) and have experienced at least a stable disease response at the first re-staging;
- Patients must have confirmed results of BRAF mutation status. Patients with BRAF mutation must have received treatment with a BRAF and MEK inhibitor before study enrollment;
- Have measurable disease based on RECIST;
- Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Status;
- Have adequate organ functions as defined in protocol;
- Willing to obtain a baseline and 1 on-treatment biopsy of the tumor. If a biopsy is not obtainable without significant risk, the most recent archived biopsy tissue may serve as a baseline specimen;
- Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at the Screening Visit and a negative (urine or serum) pregnancy test within 72 hours prior to study Day 1;
- Female patients who are not postmenopausal, and who have not undergone surgical sterilization, must agree to use highly effective methods of contraception during the treatment period and for 6 months after the last dose of study drug. They must also agree not to donate eggs (ova, oocytes) during the same timeframe;
- Male patients with partners of childbearing potential must agree to use highly effective methods of contraception and barrier contraception (condom) during the treatment period and for 6 months after the last dose of study drug. They must also agree not to donate sperm during the same timeframe. |
- Deben otorgar el consentimiento informado por escrito para el estudio.
- Deben estar en condiciones de cumplir el protocolo, según el criterio del investigador.
- Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
- Presentar CM en estadio 3 (irresecable) o 4 (metastásico) confirmado histológicamente, según el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer, octava edición.
- Haber presentado progresión de la enfermedad durante el tratamiento con anticuerpos anti-PD-1/anti-PD-L1 como pauta de tratamiento antes de la inclusión en el estudio o progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes al tratamiento adyuvante con anticuerpos anti-PD-1. En el contexto metastásico, los pacientes deben haber recibido 1 línea de inmunoterapia (pauta con anti-PD-1, anti-PD-L1 o CTLA 4) y haber experimentado al menos una respuesta estable de la enfermedad en la primera reestadificación;
- Los pacientes deben tener resultados confirmados del estado de mutación del gen BRAF. Los pacientes con mutación del gen BRAF deberán haber recibido tratamiento con un inhibidor de BRAF y MEK antes de su inclusión en el estudio.
- Presentar enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST.
- Presentar un estado funcional del ECOG de 0 o 1.
- Presentar una función orgánica adecuada según se define en el protocolo.
- Disposición a someterse a una biopsia del tumor en el momento basal y 1 durante el tratamiento. Si no puede obtenerse una biopsia sin que suponga un riesgo importante, el tejido de biopsia archivado más reciente puede servir como muestra basal.
- Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo negativa (en orina o suero) en las 72 horas previas al día 1 del estudio.
- Las mujeres que no sean posmenopáusicas y que no se hayan sometido a esterilización quirúrgica deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el período de tratamiento y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. También deberán comprometerse a no donar óvulos durante el mismo período;
- Los pacientes varones con parejas en edad fértil deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces y anticonceptivos de barrera (preservativo) durante el período de tratamiento y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. También deberán comprometerse a no donar semen durante el mismo período. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Have received investigational agent within 4 weeks prior to study Day 1, with the exclusion of an anti PD 1/anti PD-L1 antibody given as either a single agent or non-CTLA-4 antibody containing combination;
- For combination arms only: Have hypersensitivity to pembrolizumab or ipilimumab or any of their excipients;
- For combination arms only: Have previously discontinued pembrolizumab or ipilimumab due to unacceptable drug-related toxicity;
- Have a LDH level of >=2 × upper limit of normal;
- Have not recovered from adverse events (AEs) resulting from prior
immunotherapies.
- Have not recovered from toxicities due to a previously administered chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy;
- Have been diagnosed with uveal/ocular or mucosal melanoma;
- Have a known additional malignancy (including all in-situ carcinoma) that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin that have undergone potentially curative therapy or in situ cervical cancer or patients who completed cancer-directed therapy >=2 years prior to enrollment and have evidence of stable disease or no evidence of disease;
- Have active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least 4 weeks prior to study Day 1, and any neurologic symptoms have returned to baseline or have been stable for at least 7 days), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 7 days prior to study drug. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability;
- Have a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to study Day 1;
- Are receiving systemic steroid >10 mg of prednisone daily or equivalent or any other immunosuppressive medication at any dose level. Local steroid therapies (eg, otic, ophthalmic, intra-articular, or inhaled medications) are acceptable.
- Have an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc) is not considered a form of systemic treatment.
- Have a known history of, or any evidence of active, non-infectious pneumonitis;
- Have active (measurable) and uncontrolled (unresponsive to current therapy) infectious disease (bacterial, fungal, viral, protozoic);
- Have a history of an acute coronary event (eg, myocardial infarction) within 3 months prior to study Day 1, uncontrolled and symptomatic coronary artery disease or congestive heart failure New York Heart Association Class III/IV;
- Have an average QTcF interval >470 msec at Screening;
- Have a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the patient’s participation for the full duration of the study, or it is not in the best interest of the patient to participate, in the opinion of the treating Investigator;
- Have known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the study;
- Are pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the Screening Visit through 6 months after the last dose of study drug;
- Are known to be human immunodeficiency virus (HIV) (or tests positive for HIV 1 or 2 at Screening), unless certain criteria mentioned in the protocol are met
- Have uncontrolled hepatitis B infection or hepatitis C infection;
- Have received a live vaccine within 30 days of study Day 1 |
Haber recibido un fármaco en investigación en las 4 semanas previas al día 1 del estudio, a excepción de un anticuerpo anti-PD-1/anti-PD-L1 administrado ya sea en monoterapia o en combinación sin anticuerpos anti-CTLA-4.
- Solo en los grupos de tratamiento combinado: Presentar hipersensibilidad al pembrolizumab o al ipilimumab o a cualquiera de sus excipientes.
- Solo en los grupos de tratamiento combinado: Haber suspendido previamente el tratamiento con pembrolizumab o ipilimumab por toxicidad inaceptable relacionada con el fármaco.
- Concentración de LDH ≥2 veces el límite superior de la normalidad.
- No haberse recuperado de los acontecimientos adversos (AA) resultantes de anteriores inmunoterapias anteriores.
- No haberse recuperado de las toxicidades debidas a una quimioterapia, una terapia dirigida con pequeñas moléculas o una radioterapia administradas previamente.
- Habérsele diagnosticado un melanoma uveal/ocular o de mucosas.
- Presentar otra neoplasia maligna conocida (incluido todo carcinoma in situ) que esté en progresión o requiera tratamiento activo. Se exceptúan el carcinoma basocelular de piel o el carcinoma epidermoide de piel que se hayan sometido a un tratamiento potencialmente curativo, el cáncer de cuello uterino in situ o los pacientes que hayan completado un tratamiento dirigido contra el cáncer ≥2 años antes de la inclusión y presenten signos de enfermedad estable o ausencia de signos de enfermedad.
- Presentar metástasis activas en el sistema nervioso central o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos 4 semanas antes del día 1 del estudio y con todos los síntomas neurológicos de vuelta en la situación basal o que se hayan mantenido estables durante al menos 7 días), no presenten signos de metástasis cerebrales nuevas o que hayan aumentado de tamaño y no utilicen esteroides durante al menos 7 días antes de recibir el fármaco del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que está excluida con independencia de la estabilidad clínica.
- Habérsele diagnosticado inmunodeficiencia o estar recibiendo tratamiento con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos al día 1 del estudio.
- Estar recibiendo esteroides sistémicos, >10 mg de prednisona al día o equivalente, o cualquier otro medicamento inmunodepresor en cualquier nivel de dosis. Son aceptables los tratamientos locales con esteroides (p. ej., medicamentos óticos, oftálmicos, intraarticulares o inhalados).
- Tener una enfermedad autoinmunitaria activa que haya precisado tratamiento sistémico en los 2 últimos años (es decir, con fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento sustitutivo (p. ej., tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
- Antecedentes o cualquier indicio de neumonitis no infecciosa activa.
- Tener una enfermedad infecciosa activa (mensurable) y no controlada (que no responde al tratamiento actual) (bacteriana, micótica, vírica, protozoica).
- Antecedentes de un episodio coronario agudo (p. ej., infarto de miocardio) en los 3 meses previos al día 1 del estudio, arteriopatía coronaria no controlada y sintomática o insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association.
- Tener un intervalo QTcF promedio >470 ms en la selección.
- Tener antecedentes o signos actuales de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación del paciente durante todo el estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el paciente.
- Presentar trastornos psiquiátricos o por abuso de sustancias que puedan interferir en la cooperación con los requisitos del estudio.
- Encontrarse en situación de embarazo, lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
- Presentar infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (o pruebas positivas para el VIH 1 o 2 en la selección), a menos que se cumplan determinados criterios mencionados en el protocolo.
- Presentar infección no controlada por el virus de la hepatitis B o C.
- Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos al día 1 del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Monotherapy Dose Expansion Phase:
ORR (CR + PR); as defined by RECIST
Combination Dose Finding Phase:
Incidence, frequency, and severity of AEs including the following: SAEs, TEAEs, DLTs, AESIs, irAEs, AEs leading to discontinuation of the study, and
Changes in baseline in laboratory parameters, vital signs, ECGs, and physical examinations.
Combination Dose Expansion Phase:
ORR (CR + PR), as defined by RECIST |
Fase de ampliación de la dosis en monoterapia:
TRO (RC + RP); definida conforme a los criterios RECIST.
Fase de determinación de la dosis de la combinación:
Incidencia, frecuencia e intensidad de los AA, incluidos los siguientes: AAG, AAST, TLD, AAIE, AAri, AA que motiven la retirada del estudio.
Variaciones con respecto al momento basal de los parámetros analíticos, las constantes vitales, los ECG y las exploraciones físicas.
Fase de ampliación de la dosis de la combinación:
TRO (RC + RP), definida conforme a los criterios RECIST. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Monotherapy Dose Expansion Phase:
- Tumor response in terms of objective response rate (ORR: CR + PR) assessed by RECIST
- DOR (per RECIST) and iDOR (per iRECIST[1]) measured from first response until disease progression; DCR (DCR = CR + PR + SD), iDCR (iDCR = iCR + iPR + iSD), PFS, iPFS, and OS; Median TTR; and Median iTTR.
- Incidence, frequency, and severity of AEs including SAEs; irAEs; AESIs; AEs leading to discontinuation of the study; and changes from baseline in laboratory parameters, vital signs, ECGs, and physical examination. Incidence of immunogenicity as indicated by ADA
Combination Dose Finding Phase:
- PK endpoints in serum: CL of ANV419, Vss of ANV419, AUC of ANV419, and Cmax of ANV419.
- PD endpoints in peripheral blood: including, but not limited to, CD3, CD4, CD8, CD56, CD16, CD25, FoxP3, CD279, and CD366.
- Incidence of immunogenicity as indicated by ADA.
- ORR ( CR + PR), as defined by RECIST.
- Change in QoL at baseline and every 12 weeks while receiving ANV419 via QoL evaluations: EQ-5D-5L, and QLQ-C30.
Combination Dose Expansion Phase:
- DOR (per RECIST) and iDOR (per iRECIST[1]) measured from first response until disease progression;
- DCR (DCR = CR + PR + SD), iDCR (iDCR = iCR + iPR + iSD), PFS, iPFS, and OS;
- Median TTR; and
- Median iTTR
- Incidence, frequency, and severity of AEs including the following: SAEs, irAEs, AESIs, AEs leading to discontinuation of the study, and Changes in baseline in laboratory parameters, vital signs, ECGs, and physical examination.
- Change in QoL at baseline and every 12 weeks while receiving ANV419 via QoL evaluations: EQ-5D-5L, QLQ-C30
- Incidence of immunogenicity as indicated by ADA. |
Fase de ampliación de la dosis en monoterapia:
- Respuesta tumoral en cuanto a tasa de respuesta objetiva (TRO: RC + RP) evaluada según los criterios iRECIST.
- DR (según los criterios RECIST) y DRi (según los criterios iRECIST[1]) medidas desde la primera respuesta hasta la progresión de la enfermedad; TCE (TCE = RC + RP + EE), TCEi (TCEi = RCi + RPi + EEi), SSP, SSPi y SG; mediana del THR; Mediana del THRi.
- Incidencia, frecuencia e intensidad de los AA, incluidos los AAG; AAri; AAIE; AA que motiven la retirada del estudio; y variaciones con respecto al momento basal de los parámetros analíticos, las constantes vitales, los ECG y la exploración física.
Incidencia de inmunogenicidad según lo indicado por los ACF.
Fase de determinación de la dosis de la combinación:
- Criterios de valoración FC en suero: CL de ANV419, Vdeq de ANV419, ABC de ANV419 y Cmáx de ANV419.
- Criterios de valoración FD en sangre periférica: entre otros, CD3, CD4, CD8, CD56, CD16, CD25, FoxP3, CD279 y CD366.
- Incidencia de inmunogenicidad según lo indicado por los ACF.
- TRO (RC + RP), definida conforme a los criterios RECIST.
- Variación de la CdV en el momento basal y cada 12 semanas durante el tratamiento con ANV419 mediante evaluaciones de la CdV: EQ-5D-5L y QLQ-C30.
Fase de ampliación de la dosis de la combinación:
- DR (según los criterios RECIST) y DRi (según los criterios iRECIST[1]) medidas desde la primera respuesta hasta la progresión de la enfermedad;
- TCE (TCE = RC + RP + EE), TCEi (TCEi = RCi + RPi + EEi), SSP, SSPi y SG;
- Mediana del THR; y
- Mediana del THRi.
- Incidencia, frecuencia e intensidad de los AA, incluidos los siguientes: AAG, AAri, AAIE, AA que motiven la retirada del estudio, y variaciones con respecto al momento basal de los parámetros analíticos, las constantes vitales, los ECG y la exploración física.
- Variación de la CdV en el momento basal y cada 12 semanas durante el tratamiento con ANV419 mediante evaluaciones de la CdV: EQ-5D-5L y QLQ-C30
- Incidencia de inmunogenicidad según lo indicado por los ACF. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose finding |
| Determinación de la dosis |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study (study completion) is defined as the date of the final statistical analysis. |
| El final del estudio (finalización del estudio) se define como la fecha del análisis estadístico final. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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