| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable or Metastatic Cutaneous Melanoma with prior Anti PD 1/Anti-PD-L1 Antibody Treatment |
| Melanoma cutaneo non resecabile o metastatico con precedente trattamento con anticorpi Anti PD 1/Anti-PD-L1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cutaneous Melanoma that had already been treated and is now unresectable or metastatic |
| Melanoma cutaneo precedentemente trattato ed è ora non resecabile o metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027152 |
| E.1.2 | Term | Melanoma of skin (malignant) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective during Monotherapy Dose Expansion Phase is to evaluate the efficacy of ANV419 as monotherapy following at least 1 line of standard of care immunotherapy.
Primary objective during Combination Dose Finding Phase is to evaluate the safety and tolerability and determine the RP2D of ANV419 in combination with pembrolizumab or with ipilimumab.
Primary objective during Combination Dose Expansion Phase is to evaluate the efficacy of ANV419 in combination with pembrolizumab or ipilimumab following at least 1 line of standard of care immunotherapy. |
L'obiettivo primario durante la fase di espansione della dose in monoterapia è valutare l'efficacia di ANV419 come monoterapia dopo almeno 1 linea di immunoterapia standard.
L'obiettivo principale durante la fase di determinazione della dose combinata è valutare la sicurezza e la tollerabilità e determinare l'RP2D di ANV419 in combinazione con pembrolizumab o con ipilimumab.
L'obiettivo primario durante la fase di espansione della dose combinata è valutare l'efficacia di ANV419 in combinazione con pembrolizumab o ipilimumab dopo almeno 1 linea di immunoterapia standard. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Monotherapy Dose Expansion: characterize the tumor response according to modified RECIST v1.1 criteria for immune-based therapeutics; expand evaluation of efficacy of ANV419; evaluate the safety of ANV419; explore immunogenicity after exposure to ANV419
Combination Dose Finding: evaluate PK and PD of ANV419 in combination with pembrolizumab [pembro] or ipilimumab [ipi]; explore immunogenicity after exposure to ANV419 in combination with pembro or ipi; evaluate the efficacy of ANV419 in combination with pembro or ipi; evaluate clinical benefit in QoL after exposure to ANV419 in combination with pembro or ipi
Combination Dose Expansion: expand evaluation of efficacy of ANV419 in combination with pembro or ipi; evaluate the safety of ANV419 in combination with pembro or with ipi; evaluate clinical benefit in QoL after exposure to ANV419 in combination with pembro or ipi; explore immunogenicity after exposure to ANV419 in combination with pembro or ipi |
Espansione della dose in monoterapia: caratterizzare la risposta tumorale secondo i criteri RECIST v1.1 modificati per le terapie a base immunitaria; ampliare la valutazione dell'efficacia di ANV419; valutare la sicurezza di ANV419; l'immunogenicità dopo l'esposizione ad ANV419.
Ricerca della dose combinata: valutare PK e PD di ANV419 in combinazione con pembro o ipi; esplorare l'immunogenicità dopo l'esposizione ad ANV419 in combinazione con pembro o ipi; valutare l'efficacia di ANV419 in combinazione con pembro o ipi; il beneficio clinico in termini di QoL dopo esposizione ad ANV419 in combinazione con pembro o ipi.
Espansione della dose combinata: ampliare la valutazione dell'efficacia di ANV419 in combinazione con pembro o ipi; valutare la sicurezza di ANV419 in combinazione con pembro o con ipi; il beneficio clinico in termini di QoL dopo esposizione ad ANV419 in combinazione con pembro o ipi; l'immunogenicità dopo l'esposizione ad ANV419 in combinazione con pembro o ipi |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Must provide written informed consent for the study;
- Must be able to comply with the Protocol as judged by the Investigator;
- Are 18 years of age and older on day of signing informed consent;
- Have histologically confirmed Stage 3 (unresectable) or Stage 4 (metastatic) CM, as per the American Joint Committee on Cancer staging system, eighth edition;
- Have experienced disease progression during treatment with anti-PD- 1/anti-PD-L1 antibody as a treatment regimen prior to study enrollment, or disease progression within 6 months of adjuvant anti-PD-1 antibody. In the metastatic setting, patients must have received 1 line of immunotherapy (regimen containing anti-PD-1, anti-PD-L1, and/or CTLA 4) and have experienced at least a stable disease response at the first re-staging;
- Patients must have confirmed results of BRAF mutation status. Patients with BRAF mutation must have received treatment with a BRAF and MEK inhibitor before study enrollment;
- Have measurable disease based on RECIST;
- Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Status;
- Have adequate organ functions as defined in protocol;
- Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at the Screening Visit and a negative (urine or serum) pregnancy test within 72 hours prior to study Day 1;
- Female patients who are not postmenopausal, and who have not undergone surgical sterilization, must agree to use highly effective methods of contraception during the treatment period and for 6 months after the last dose of study drug. They must also agree not to donate eggs (ova, oocytes) during the same timeframe;
- Male patients with partners of childbearing potential must agree to use highly effective methods of contraception and barrier contraception (condom) during the treatment period and for 6 months after the last dose of study drug. They must also agree not to donate sperm during the same timeframe. |
- Deve fornire il consenso informato scritto per lo studio;
- Deve essere in grado di rispettare il Protocollo secondo il giudizio dello Sperimentatore;
- Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato;
- Avere un CM confermato istologicamente di stadio 3 (non resecabile) o stadio 4 (metastatico), secondo il sistema di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer, ottava edizione;
-Hanno manifestato progressione della malattia durante il trattamento con anticorpi anti-PD-1/anti-PD-L1 come regime di trattamento prima dell'arruolamento nello studio, o progressione della malattia entro 6 mesi dall'anticorpo adiuvante anti-PD-1. In ambito metastatico, i pazienti devono aver ricevuto 1 linea di immunoterapia (regime contenente anti-PD-1, anti-PD-L1 e/o CTLA 4) e aver sperimentato almeno una risposta stabile della malattia alla prima ri-stadiazione;
- I pazienti devono avere risultati confermati dello stato di mutazione BRAF. I pazienti con mutazione BRAF devono aver ricevuto un trattamento con un inibitore BRAF e MEK prima dell'arruolamento nello studio;
- Avere una malattia misurabile basata su RECIST;
- Avere uno stato di prestazione di 0 o 1 sull'ECOG Performance Status;
- Avere funzioni d'organo adeguate come definito nel protocollo;
- Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza negativo (urina o siero) entro 72 ore prima del giorno 1 dello studio;
- Le pazienti di sesso femminile che non sono in postmenopausa e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica, devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Devono inoltre accettare di non donare uova (ovuli, ovociti) durante lo stesso periodo;
- I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi e contraccettivi di barriera altamente efficaci (preservativo) durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Devono anche accettare di non donare sperma durante lo stesso periodo di tempo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Have received investigational agent within 4 weeks prior to study Day 1, with the exclusion of an anti PD 1/anti PD-L1 antibody given as either a single agent or non-CTLA-4 antibody containing combination;
- For combination arms only: Have hypersensitivity to pembrolizumab or ipilimumab or any of their excipients;
- For combination arms only: Have previously discontinued pembrolizumab or ipilimumab due to unacceptable drug-related toxicity;
- Have a LDH level of >=2 × upper limit of normal;
- Have not recovered from adverse events (AEs) resulting from prior immunotherapies.
- Have not recovered from toxicities due to a previously administered chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy;
- Have been diagnosed with uveal/ocular or mucosal melanoma;
- Have a known additional malignancy (including all in-situ carcinoma) that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin that have undergone potentially curative therapy or in situ cervical cancer or patients who completed cancer-directed therapy >=2 years prior to enrollment and have evidence of stable disease or no evidence of disease;
- Have active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least 4 weeks prior to study Day 1, and any neurologic symptoms have returned to baseline or have been stable for at least 7 days), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 7 days prior to study drug. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability;
- Have a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to study Day 1;
- Are receiving systemic steroid >10 mg of prednisone daily or equivalent or any other immunosuppressive medication at any dose level. Local steroid therapies (eg, otic, ophthalmic, intra-articular, or inhaled medications) are acceptable.
- Have an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc) is not considered a form of systemic treatment.
- Have a known history of, or any evidence of active, non-infectious pneumonitis;
- Have active (measurable) and uncontrolled (unresponsive to current therapy) infectious disease
- Have a history of an acute coronary event (eg, myocardial infarction) within 3 months prior to study Day 1, uncontrolled and symptomatic coronary artery disease or congestive heart failure New York Heart Association Class III/IV;
- Have an average QTcF interval >470 msec at Screening;
- Have a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the patient's participation for the full duration of the study, or it is not in the best interest of the patient to participate, in the opinion of the treating Investigator;
- Have known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the study;
- Are pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the Screening Visit through 6 months after the last dose of study drug;
- Are known to be human immunodeficiency virus (HIV)(or tests positive for HIV 1 or 2 at Screening), unless certain criteria mentioned in the protocol are met
- Have uncontrolled hepatitis B infection or hepatitis C infection;
- Have received a live vaccine within 30 days of study Day 1 |
- Aver ricevuto l'agente sperimentale entro 4 settimane prima del Giorno 1 dello studio, con l'esclusione di un anticorpo anti PD 1/anti PD-L1 somministrato come agente singolo o come combinazione contenente anticorpi non CTLA-4;
- Solo per bracci combinati: avere ipersensibilità a pembrolizumab o ipilimumab o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti;
- Solo per bracci combinati: aver precedentemente interrotto pembrolizumab o ipilimumab a causa di una tossicità inaccettabile correlata al farmaco;
- Avere un livello LDH di >=2 × limite superiore della norma; - Non si sono ripresi da eventi avversi risultanti da precedenti immunoterapie.
- Non si sono ripresi da tossicità dovute a chemioterapia precedentemente somministrata, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia;
- Gli è stato diagnosticato un melanoma uveale/oculare o della mucosa;
- Avere un tumore maligno aggiuntivo noto (incluso tutto il carcinoma in situ) in progressione o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa o cancro cervicale in situ o pazienti che hanno completato la terapia antitumorale >=2 anni prima dell'arruolamento e hanno evidenza di malattia stabile o nessuna evidenza di malattia;
- Presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione all'imaging per almeno 4 settimane prima del Giorno1 dello studio e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale o sia rimasto stabile per almeno 7giorni), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non stanno usando steroidi per almeno 7giorni prima del farmaco in studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica;
- avere una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7giorni prima del giorno1 dello studio;
- Stanno assumendo steroidi sistemici >10 mg di prednisone al giorno o equivalente o qualsiasi altro farmaco immunosoppressore a qualsiasi livello di dose. Sono accettabili terapie steroidee locali (es. farmaci otici,oftalmici,intra-articolari o per via inalatoria).
- Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (uso di agenti modificatori della malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (es.tiroxina,insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
- Avere una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva; - Avere una malattia infettiva attiva (misurabile) e incontrollata (che non risponde alla terapia attuale).
- Avere una storia di un evento coronarico acuto (es. infarto del miocardio) entro 3 mesi prima del Giorno1 dello studio, malattia coronarica non controllata e sintomatica o insufficienza cardiaca congestizia Classe III/IV della New York Heart Association;
- Avere un intervallo QTcF medio >470 msec allo Screening;
- Avere una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo il parere dello Sperimentatore curante;
- Hanno disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio;
Per i restanti punti fare riferimento al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Monotherapy Dose Expansion Phase: ORR (CR + PR); as defined by RECIST
Combination Dose Finding Phase: Incidence, frequency, and severity of AEs including the following: SAEs, TEAEs, DLTs, AESIs, irAEs, AEs leading to discontinuation of the study, and Changes in baseline in laboratory parameters, vital signs, ECGs, and physical examinations.
Combination Dose Expansion Phase: ORR (CR + PR), as defined by RECIST |
Fase di espansione della dose in monoterapia: ORR (CR + PR); come definito da RECIST
Fase di determinazione della dose combinata: incidenza, frequenza e gravità degli eventi avversi, inclusi i seguenti: SAE, TEAE, DLT, AESI, irAE, AE che portano all'interruzione dello studio e modifiche al basale dei parametri di laboratorio, segni vitali, ECG e esami fisici.
Fase di espansione della dose combinata: ORR (CR + PR), come definito da RECIST |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Monotherapy Dose Expansion Phase:
- Tumor response in terms of objective response rate (ORR: CR + PR)
assessed by RECIST
- DOR (per RECIST) and iDOR (per iRECIST[1]) measured from first response until disease progression; DCR (DCR = CR + PR + SD), iDCR (iDCR = iCR + iPR + iSD), PFS, iPFS, and OS; Median TTR; and Median iTTR
- Incidence, frequency, and severity of AEs including SAEs; irAEs; AESIs; AEs leading to discontinuation of the study; and changes from baseline in laboratory parameters, vital signs, ECGs, and physical examination
- Incidence of immunogenicity as indicated by ADA
Combination Dose Finding Phase:
- PK endpoints in serum: CL of ANV419, Vss of ANV419, AUC of ANV419, and Cmax of ANV419
- PD endpoints in peripheral blood: including, but not limited to, CD3, CD4, CD8, CD56, CD16, CD25, FoxP3, CD279, and CD366
- Incidence of immunogenicity as indicated by ADA
- ORR ( CR + PR), as defined by RECIST
- Change in QoL at baseline and every 12 weeks while receiving ANV419 via QoL evaluations: EQ-5D-5L, and QLQ-C30
Combination Dose Expansion Phase:
- DOR (per RECIST) and iDOR (per iRECIST[1]) measured from first response until disease progression
- DCR (DCR = CR + PR + SD), iDCR (iDCR = iCR + iPR + iSD), PFS, iPFS, and OS
- Median TTR
- Median iTTR
- Incidence, frequency, and severity of AEs including the following: SAEs, irAEs, AESIs, AEs leading to discontinuation of the study, and Changes in baseline in laboratory parameters, vital signs, ECGs, and physical examination
- Change in QoL at baseline and every 12 weeks while receiving ANV419 via QoL evaluations: EQ-5D-5L, QLQ-C30
- Incidence of immunogenicity as indicated by ADA. |
Fase di espansione della dose in monoterapia:
- Risposta tumorale in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR: CR + PR) valutato da RECIST
- DOR (per RECIST) e iDOR (per iRECIST[1]) misurati dalla prima risposta fino alla progressione della malattia; DCR (DCR = CR + PR + SD), iDCR (iDCR = iCR + iPR + iSD), PFS, iPFS e OS; TTR mediano; e iTTR mediano
- Incidenza, frequenza e gravità degli eventi avversi, inclusi i SAE; IRAE; AESI; eventi avversi che portano all'interruzione dello studio; e variazioni rispetto al basale dei parametri di laboratorio, dei segni vitali, degli ECG e dell'esame obiettivo
- Incidenza di immunogenicità come indicato da ADA
Fase di ricerca della dose combinata:
- Endpoint farmacocinetici nel siero: CL di ANV419, Vss di ANV419, AUC di ANV419 e Cmax di ANV419
- Endpoint PD nel sangue periferico: inclusi, ma non limitati a, CD3, CD4, CD8, CD56, CD16, CD25, FoxP3, CD279 e CD366
- Incidenza di immunogenicità come indicato da ADA
- ORR ( CR + PR), come definito da RECIST
- Modifica della QoL al basale e ogni 12 settimane durante la ricezione di ANV419 tramite valutazioni della QoL: EQ-5D-5L e QLQ-C30
Fase di espansione della dose combinata:
- DOR (per RECIST) e iDOR (per iRECIST[1]) misurati dalla prima risposta fino alla progressione della malattia
- DCR (DCR = CR + PR + SD), iDCR (iDCR = iCR + iPR + iSD), PFS, iPFS e OS
- TTR mediano
- iTTR mediano
- Incidenza, frequenza e gravità degli eventi avversi, inclusi i seguenti: SAE, irAE, AESI, eventi avversi che portano all'interruzione dello studio e modifiche al basale dei parametri di laboratorio, dei segni vitali, degli ECG e dell'esame obiettivo
- Modifica della QoL al basale e ogni 12 settimane durante la ricezione di ANV419 tramite valutazioni della QoL: EQ-5D-5L, QLQ-C30
- Incidenza di immunogenicità come indicato da ADA. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose finding |
| Determinazione della dose |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study (study completion) is defined as the date of the final statistical analysis. |
| La fine dello studio (completamento dello studio) è definita come la data dell'analisi statistica finale. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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