| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Thyroid eye disease (TED) |
| Malattia dell'occhio tiroideo (TED) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Thyroid eye disease (TED) |
| Malattia dell'occhio tiroideo (TED) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10084358 |
| E.1.2 | Term | Thyroid eye disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To establish the safety, tolerability, and preliminary efficacy of VRDN-001, and the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) profiles of VRDN-001 in NHV and TED patients over a dose range of 3.0 to 20.0 mg/kg. |
| Stabilire la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare di VRDN-001, nonché i profili di farmacocinetica (Pharmacokinetics, PK) e farmacodinamica (Pharmacodynamics, PD) di VRDN-001 in NHV e pazienti affetti da TED trattati con un intervallo di dosaggio pari a 3,0-20,0 mg/kg. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
TED subjects:
1.Be able to understand the study procedures and the risks involved and be willing to provide written informed consent before the first study related activity
2.Be an adult male or female subject, at least 18 years of age or older
3.Have had a clinical diagnosis of Graves' disease associated with TED with a CAS of >=4 on the 7-item scale for the study eye
4.Have moderate to severe (an appreciable impact on daily living) active TED associated with at least one of the following: lid retraction of >=2 mm, moderate or severe soft tissue involvement, proptosis of >=3 mm above normal values for race and gender, and/or periodic or constant diplopia)
5.Have documented evidence of ocular symptoms or signs associated with TED that began within 1 year prior to study screening
6.Be euthyroid, or with only mild hyper- or hypothyroidism defined as free thyroxine (FT4) and free triiodothyronine (FT3) levels <50% above or below the normal limits at screening. Every effort must be made to correct any mild hypo- or hyperthyroidism promptly and maintain a euthyroid state for the entire duration of the study. Thyroidectomy is NOT an exclusion
7.Not require immediate surgical ophthalmological intervention in the study eye for any reason
8.Have alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase(AST) levels <3 in times the upper limit of normal (ULN) or serum
creatinine <1.5 times the ULN for their age and diabetic subjects must have a glycated hemoglobin (HbA1c) of <8.5% with no new diabetic medication (oral or insulin) commenced within the previous 12 weeks, or have had more than a 10% change in the dose of a currently prescribed diabetic medication within the previous 12 weeks
9.Have a negative serum pregnancy test at screening and further negative urine tests immediately before each dose of study medication
and other applicable visits following the last dose of study medication as described in Appendices 1B and 1C if the subject is a woman of
childbearing potential (including those with <2 years since the onset of menopause, amenorrhea for <1 year, or not surgically sterile); such subjects must agree to use an acceptable method of contraception such as a condom and a second highly effective contraception from Screening up to and including 100 days after the last dose of study medication. If
the subject is initiating hormonal contraception at time of Screening or within one cycle of Day 1, subject agrees to use a double-barrier method of contraception until completing one-full cycle of hormonal contraception. An acceptable double-barrier combination method is a
condom with either diaphragm or sponge with spermicide.
10.Be surgically sterile males for at least 6 weeks, or agree to use an acceptable method of contraception such as a condom and a second highly effective contraception from Screening up to and including 100 days after the last dose of study medication
11.Be willing and able to comply with all the requirements of the protocol for the entire duration of the study |
Soggetti affetti da TED
1. Essere in grado di comprendere le procedure dello studio e i rischi associati ed essere disposti a fornire il consenso informato scritto prima della prima attività correlata allo studio.
2. Essere individui adulti di sesso maschile o femminile e di età pari o superiore a 18 anni.
3. Aver ricevuto una diagnosi clinica di malattia di Graves associata alla TED con un punteggio CAS >=4 sulla scala a 7 voci per l'occhio di studio.
4. Soffrire di TED attiva da moderata a grave (con un impatto notevole sulla vita quotidiana) associata ad almeno una delle seguenti condizioni: retrazione della palpebra >=2 mm, coinvolgimento del tessuto molle moderato o grave, proptosi >=3 mm al di sopra dei valori normali per la razza e il sesso e/o diplopia periodica o costante.
5. Presentare un'evidenza documentata di sintomi o segni oculari associati alla TED insorti entro 1 anno prima dello screening dello studio.
6. Presentare eutiroidismo o iper o ipotiroidismo esclusivamente di entità lieve, ovvero con livelli di tirossina libera (FT4) e triiodotironina libera (FT3) <50% al di sopra o al di sotto dei limiti normali allo screening. Deve essere profuso il massimo sforzo per correggere tempestivamente eventuale ipo/ipertiroidismo lieve e mantenere uno eutiroideo per tutta la durata dello studio. La tiroidectomia NON è un criterio di esclusione.
7. Non avere bisogno di sottoporsi a un intervento chirurgico oftalmologico immediato nell'occhio di studio per qualsiasi motivo.
8. Presentare livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) <3 volte il limite superiore della norma (ULN) o di creatinina sierica <1,5 volte l'ULN per la propria età e i soggetti diabetici devono presentare livelli di emoglobina glicata (HbA1c) <8,5% senza aver avviato alcun trattamento farmacologico per il diabete (terapia orale o insulina) nelle 12 settimane precedenti né aver modificato di più del 10% la dose di un farmaco antidiabetico attualmente prescritto nelle 12 settimane precedenti.
9. Ottenere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero allo screening e agli altri test di gravidanza sulle urine eseguiti prima di ogni dose del farmaco in studio e alle altre visite applicabili a seguito dell'ultima dose del farmaco in studio, come descritto nelle Appendici 1B e 1C se il soggetto è una donna in età fertile (incluse quelle in menopausa da <2 anni, amenorrea da <1 anno o non chirurgicamente sterili); i soggetti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile, come il preservativo e un secondo metodo contraccettivo altamente efficace, come descritto nella Sezione 4.4 dallo screening fino a 100 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco in studio. Se il soggetto sta avviando una terapia contraccettiva ormonale al momento dello screening o entro unciclo dal Giorno 1, il soggetto deve acconsentire ad utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera fino al completamento di un ciclo completo di contraccezione ormonale. Un metodo combinato a doppia barriera accettabile è un preservativo con diaframma o spugna con spermicida.
10. Essere stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica da almeno 6 settimane o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile, come un preservativo e un secondo contraccettivo altamente efficace, come descritto nella Sezione 4.4 dallo screening fino a 100 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio.
11. Essere disponibili e in grado di rispettare tutti i requisiti del protocollo per l'intera durata dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
TED Subjects:
1.Have received prior treatment with another anti-IGF-1R mAb
2.Have decreased best corrected visual acuity (BCVA) in the study eye, defined as >=2 Snellen lines, due to optic neuropathy, new visual field defect, or color defect secondary to optic nerve involvement within previous 6 months
3.Have corneal decompensation in the study eye unresponsive to medical management
4.Have a decrease in CAS of >=2 points between screening assessment and Day -1
5.Have a decrease in proptosis of >=2 mm in the study eye between screening assessment and Day -1
6.Have had previous orbital irradiation or surgery in the study eye for TED
7.Have known history of clinically significant ear pathology, ear surgery or hearing impairment
8.Have inflammatory bowel disease (e.g. biopsy proven or clinical evidence of inflammatory bowel disease).
9.Have used oral corticosteroids for any condition, including TED, within 4 weeks prior to the first dose of study medication (topical is permitted)
10.Have received rituximab, or tocilizumab, or other immunosuppressive agent within 90 days prior to the first dose of study medication
11.Have received an investigational agent for any condition within 60 days
12.Have a pre-existing ophthalmic condition in the study eye, which in the opinion of the Investigator, would confound interpretation of the study results
13.Be a pregnant or lactating woman
14.Be an active alcoholic or illicit drug user or considered at high risk of relapse by the Investigator15.Have a known hypersensitivity to any of the components of VRDN-001 or placebo formulations, or prior hypersensitivity to monoclonal antibodies (mAbs)
16.Have any condition, which in the opinion of the Investigator, would preclude inclusion in the study
17.Have a positive test to human immunodeficiency virus (HIV-1 and HIV-2)
18.Have a positive test for active hepatitis B or hepatitis C infection
19.Have previously participated in this study or any study of VRDN-001 |
Soggetti affetti da TED
I soggetti non devono:
1. Aver ricevuto un trattamento precedente con un altro tipo di mAb anti-IGF-1R.
2. Presentare una riduzione della migliore acuità visiva corretta (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) nell'occhio di studio, definita come >=2 righe alla tabella di Snellen, a causa di neuropatia ottica, difetto del campo visivo di nuova insorgenza o visione dei colori difettosa secondaria al coinvolgimento del nervo ottico nei 6 mesi precedenti.
3. Presentare uno scompenso corneale nell'occhio di studio non responsivo alla gestione medica.
4. Presentare una riduzione del CAS >=2 punti tra la valutazione di screening e il Giorno -1.
5. Presentare una riduzione della proptosi >=2 mm nell'occhio di studio tra la valutazione di screening e il Giorno -1.
6. Essere stati sottoposti in precedenza ad intervento chirurgico o a irradiazione orbitale nell'occhio di studio per la TED.
7. Presentare un'anamnesi nota di patologia all'orecchio clinicamente significativa, intervento chirurgico all'orecchio o compromissione dell'udito.
8. Soffrire di una malattia infiammatoria intestinale (ad es. malattia infiammatoria intestinale dimostrata tramite o biopsia o evidenza clinica).
9. Aver fatto uso di corticosteroidi orali per qualsiasi condizione, inclusa la TED, nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione della prima dose del farmaco in studio (è consentito l'uso topico).
10. Aver ricevuto rituximab o tocilizumab, o un altro agente immunosoppressivo entro 90 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
11. Aver ricevuto un agente sperimentale per una qualsiasi condizione entro 60 giorni.
12. Presentare una condizione oftalmica preesistente nell'occhio di studio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio.
13. Essere in stato di gravidanza o in fase di allattamento.
14. Presentare alcolismo attivo o utilizzare sostanze illegali o essere considerati ad alto rischio di recidiva dallo sperimentatore.
15. Presentare ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di VRDN-001 o alle formulazioni placebo o pregressa ipersensibilità agli anticorpi monoclonali (mAb).
16. Presentare qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe l'inclusione nello studio.
17. Presentare un risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2).
18. Presentare un risultato positivo al test per l'infezione da epatite B o epatite C attiva.
19. Aver partecipato in precedenza a questo studio o a un qualsiasi studio su VRDN-001. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
SAFETY ENDPOINTS:
Adverse Events (AEs), Serious Adverse Events (SAEs) and Laboratory Assessments will be monitored and recorded throughout the duration of the study.
PRIMARY EFFICACY ENDPOINT:
Proptosis Responder Rate (i.e., reduction of proptosis of >= 2 mm from baseline as measured by exophthalmometer) at 6 weeks in the MAD
study, and 24 weeks in the extension cohorts |
Endpoint di sicurezza:
Per tutta la durata dello studio saranno monitorati e registrati gli eventi avversi (Adverse Event, AE), gli eventi avversi gravi (Serious Adverse Event, SAE) e le valutazioni di laboratorio.
Endpoint di efficacia:
Tasso di responder relativamente alla proptosi (ovvero riduzione della proptosi >=2 mm rispetto al basale, misurata mediante esoftalmometro) a 6 settimane nello studio MAD e a 24 settimane nelle coorti di estensione. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the duration of the study
At 6 and 12 weeks in the MAD study, and 24 weeks in the extension cohorts |
Per tutte la durata dello studio
Alla settimana 6 e 12 nello studio MAD e alla settimana 24 nella coorte di estensione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
SECONDARY EFFICACY ENDPOINTS:
Proptosis Responder Rate (i.e., reduction of proptosis of >= 2 mm from baseline as measured by exophthalmometer) at 12 weeks in the MAD study and at 52 weeks in the extension cohorts.
Proptosis Responder Rate (i.e., reduction of proptosis of >= 2 mm from baseline as measured by magnetic resonance imaging [MRI]) at 6 and
12 weeks in the MAD study, and 24 and 52 weeks in the extension cohorts.
Change from Baseline within the study eye (more proptotic) at 6 and 12 weeks in the MAD study, and 24 and 52 weeks in the extension cohorts in the following:
• Change in measurement of proptosis by MRI
• Change in measurement of proptosis by exophthalmometer
• Change in volume of orbital fat as determined by MRI
• Change in volume of extraocular muscles as determined by MRI
• Change in facial fat volume as determined by MRI
• Change in digital measurement of eye color
• Change in digital and manual measurement of lid retraction
• Change in clinical activity score (CAS)
• Change in subjective diplopia score
• Change in Graves' Orbitopathy-Quality of Life (GO-QoL) combined score
• Change in GO-QoL activity subscale
• Change in GO-QoL appearance subscale
• Change in Snellen best corrected visual acuity (BCVA) |
Endpoint secondari di efficacia:
Tasso di responder relativamente alla proptosi (ovvero riduzione della proptosi >=2 mm rispetto al basale, misurata mediante esoftalmometro) a 12 settimane nello studio MAD e a 52 settimane nelle coorti di estensione.
Tasso di responder relativamente alla proptosi (ovvero riduzione della proptosi >=2 mm rispetto al basale, misurata mediante risonanza magnetica [RM]) a 6 e 12 settimane nello studio MAD e a 24 e 52 settimane nelle coorti di estensione.
Variazione rispetto al basale nell'occhio di studio (maggiore proptosi) a 6 e 12 settimane nello studio MAD e a 24 e 52 settimane nelle coorti di estensione per quanto riguarda i criteri di cui di seguito:
• Variazione della misurazione della proptosi mediante RM
• Variazione della misurazione della proptosi mediante esoftalmometro
• Variazione del volume del grasso orbitale determinata mediante RM
• Variazione del volume dei muscoli extraoculari determinata mediante RM
• Variazione del volume del grasso facciale determinata mediante RM
• Variazione della misurazione digitale del colore degli occhi
• Variazione della misurazione digitale e manuale della retrazione della palpebra
• Variazione del punteggio di attività clinica (Clinical Activity Score, CAS)
• Variazione del punteggio soggettivo della diplopia
• Variazione del punteggio combinato sulla qualità della vita nell'oftalmopatia di Graves (Graves’ Orbitopathy-Quality of Life, GO-QoL)
• Variazione nella sottoscala dell'attività della GO-QoL
• Variazione nella sottoscala dell'aspetto della GO-QoL
• Variazione della migliore acuità visiva corretta (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) alla tabella di Snellen |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| According to the protocol |
| Secondo il protocollo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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