| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Multiple Myeloma |
| MIELOMA MULTIPLO RECIDIVATO/REFRATTARIO |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple myeloma is a cancer formed by malignant plasma cells that starts in the bone marrow (the spongy tissue inside the bones). |
| Il mieloma multiplo è un tumore causato da plasmacellule maligne che inizia nel midollo osseo (il tessuto spugnoso all'interno delle ossa) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the efficacy of cevostamab based on investigator assessed Objective response rate (ORR)
• To evaluate the safety and tolerability of cevostamab
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• valutare l'efficacia di cevostamab sulla base del tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dallo sperimentatore
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di cevostamab |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of cevostamab based on IRC assessed ORR, DOR, CR or better, rate of VGPR or better, OS, PFS, time to first response, time to best response, MRD negative rate, proportion of participants experiencing a clinically meaningful improvement and time to deterioration assessed by EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-MY20
• To characterize the PK of cevostamab in participants with MM
• To evaluate the immune response to cevostamab, potential relationships between cevostamab exposure and pharmacodynamic biomarkers
• To make a preliminary assessment of the efficacy of tocilizumab in ameliorating the symptoms of CRS following treatment with cevostamab
• To identify biomarkers that may be:
o Able to provide evidence of cevostamab activity and to increase the knowledge and understanding of disease biology
o Predictive of response to cevostamab
o Associated with progression to a more severe disease state, acquired resistance to cevostamab and susceptibility to developing AEs |
-valutare l'efficacia di cevostamab sulla base di ORR, DOR, CR o migliore valutati dall'IRC, tasso di VGPR o migliore, OS, PFS, tempo alla prima risposta, tempo alla risposta migliore, tasso di MRD negativo, percentuale di partecipanti che hanno riscontrato un miglioramento clinicamente significativo e tempo al deterioramento valutato da EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-MY20
-Caratterizzare la farmacocinetica di cevostamab nei partecipanti con MM
- valutare la risposta immunitaria al cevostamab, le potenziali relazioni tra esposizione a cevostamab e biomarcatori farmacodinamici
- Effettuare una valutazione preliminare dell'efficacia di tocilizumab nel miglioramento dei sintomi della CRS in seguito al trattamento con cevostamab
identificare biomarcatori che possono essere:
o In grado di fornire prove dell'attività di cevostamab e di aumentare la conoscenza e la comprensione della biologia delle malattie
Predittivo della risposta a cevostamab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age >= 18 years
• Documented diagnosis of multiple myeloma (MM) based on standard International Myeloma Working Group (IMWG) criteria
• Evidence of progressive disease based on investigators determination of response by IMWG criteria on or after their last dosing regimen
• Prior B cell maturation antigen (BCMA) antibody-drug conjugate (ADC) or chimeric antigen receptor T (CAR-T) Cohort: participants who have received a BCMA-targeted CAR-T or ADC therapy and are triple-class refractory
• Prior BCMA Bispecific Cohort: participants who have received a BCMA-targeting T-cell-dependent bispecific (TDB) antibody and are triple-class refractory
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1
• Life expectancy is at least 12 weeks
• Agreement to protocol-specified assessments, including bone marrow biopsy and aspirate samples as detailed in the protocol
• Resolution of adverse events from prior anti-cancer therapy to Grade =< 1
• Measurable disease, defined as at least one of the following:
– Serum M-protein >= 0.5 g/dL (>= 5 g/L)
– Urine M-protein >= 200 mg/24 hours
– Serum free light chain (sFLC) assay: involved sFLCs >= 10 mg/dL (>=100 mg/L) and an abnormal sFLC ratio (< 0.26 or > 1.65)
• Adequate laboratory values
• For female participants of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraception during the treatment period and for at least 2 months after the final dose of cevostamab and for 3 months after the last dose of tocilizumab was administered
• For male participants: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use a condom, and agree to refrain from donating sperm during the treatment period and for at least 2 months after the final dose of cevostamab or tocilizumab (if applicable) to avoid exposing the embryo |
Età >= 18 anni
Diagnosi documentata di mieloma multiplo (MM) basata sui criteri standard dell'International Myeloma Working Group (IMWG).
• Evidenza di malattia progressiva basata sulla determinazione da parte degli sperimentatori della risposta in base ai criteri IMWG durante o dopo l'ultimo regime di dosaggio
• Coniugato anticorpo-farmaco (ADC) dell'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) o della coorte del recettore dell'antigene chimerico T (CAR-T): partecipanti che hanno ricevuto una terapia CAR-T o ADC mirata a BCMA e sono refrattari di tripla classe
• Coorte bispecifica BCMA precedente: partecipanti che hanno ricevuto un anticorpo bispecifico dipendente dai linfociti T (TDB) mirati a BCMA e sono refrattari di tripla classe
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• L'aspettativa di vita è di almeno 12 settimane
• Accordo con le valutazioni specificate dal protocollo, inclusa la biopsia del midollo osseo ei campioni aspirati come dettagliato nel protocollo
Risoluzione degli eventi avversi dalla precedente terapia antitumorale al Grado =< 1
• Malattia misurabile, definita come almeno una delle seguenti:
– Proteina M sierica >= 0,5 g/dL (>= 5 g/L)
– Proteina M urinaria >= 200 mg/24 ore
– Saggio delle catene leggere libere (sFLC) nel siero: sFLC coinvolti >= 10 mg/dL
(>=100 mg/L) e un rapporto sFLC anormale (< 0,26 o > 1,65)
• Adeguati valori di laboratorio
• Per le partecipanti di sesso femminile in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi durante il periodo di trattamento e per almeno 2 mesi dopo la dose finale
di cevostamab e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di tocilizumab
• Per i partecipanti di sesso maschile: accordo di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo e accettare di astenersi dal donare sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 2 mesi dopo la dose finale di cevostamab o tocilizumab (se applicabile) per evitare di esporre l'embrione |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Inability to comply with protocol-mandated hospitalization
• Pregnancy or breastfeeding, or intention of becoming pregnant during the study or within 3 months after the final dose of cevostamab or tocilizumab
• Prior treatment with cevostamab or another agent with the same target
• Prior BCMA ADC or CAR-T Cohort: prior treatment with any TDB antibody
• Prior BCMA Bispecific Cohort: treatment with TDB antibody within 12 weeks prior to enrollment in the study
• Prior use of any monoclonal antibody (mAb), radioimmunoconjugate, or ADC as anti-cancer therapy within 4 weeks before first study treatment, except for the use of non-myeloma therapy
• Prior treatment with systemic immunotherapeutic agents, including but not limited to, cytokine therapy and anti- Cytotoxic T lymphocyte–associated antigen-4 (CTLA-4), anti- Programmed cell death protein 1 (PD-1), and anti- Programmed death-ligand 1 (PD-L1) therapeutic antibodies within 12 weeks or 5 half-lives of the drug, whichever is shorter, before first study treatment
• Prior treatment with CAR-T cell therapy within 12 weeks before first cevostamab infusion
• Known treatment-related, immune-mediated adverse events associated with prior checkpoint inhibitors as follows:
– Prior PD-L1/PD-1 or CTLA-4 inhibitor: Grade >= 3 adverse events with the exception of Grade 3 endocrinopathy managed with replacement therapy
– Grade 1-2 adverse events that did not resolve to baseline after treatment discontinuation
• Treatment with radiotherapy, any chemotherapeutic agent, or treatment with any other anti-cancer agent within 4 weeks or 5 half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to first study treatment
• Autologous stem cell transplantation (SCT) within 100 days prior to first study treatment
• Prior allogeneic SCT
• Circulating plasma cell count exceeding 500/ microliter (µL) or 5% of the peripheral blood white cells
• Prior solid organ transplantation
• History of autoimmune disease
• History of confirmed progressive multifocal leukoencephalopathy
• History of severe allergic or anaphylactic reactions to mAb therapy
• Known history of amyloidosis
• Lesions in proximity of vital organs that may develop sudden decompensation/deterioration in the setting of a tumor flare
• History of other malignancy within 2 years prior to screening, except those with negligible risk of metastasis or death, such as ductal carcinoma in situ not requiring chemotherapy, appropriately treated carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin carcinoma, low-grade, localized prostate cancer not requiring treatment or appropriately treated Stage I uterine cancer
• Current or past history of central nervous system (CNS) disease, such as stroke, epilepsy, CNS vasculitis, neurodegenerative disease, or CNS involvement by MM
• Significant cardiovascular disease that may limit a potential participant’s ability to adequately respond to a cytokine release syndrome (CRS) event
• Symptomatic active pulmonary disease or requiring supplemental oxygen
• Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial, parasitic, or other infection at study enrollment, or any major episode of infection requiring treatment with IV (intravenous) antibiotics or antivirals for coronavirus disease 2019 (COVID-19) where the last dose of treatment was given within 14 days prior to first study treatment
• Known or suspected chronic active Epstein-Barr virus (EBV) infection |
Incapacità di rispettare il ricovero previsto dal protocollo
• Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di rimanere incinta durante lo studio o entro 3 mesi dalla dose finale di cevostamab o tocilizumab
• Trattamento precedente con cevostamab o un altro agente con lo stesso target
• Precedente BCMA ADC o coorte CAR-T: precedente trattamento con qualsiasi anticorpo TDB
• Coorte bispecifica BCMA precedente: trattamento con anticorpi TDB entro 12 settimane prima dell'arruolamento nello studio
• Uso precedente di qualsiasi anticorpo monoclonale (mAb), radioimmunoconiugato o ADC come terapia antitumorale entro 4 settimane prima del primo trattamento in studio, ad eccezione dell'uso della terapia non mieloma
• Trattamento precedente con agenti immunoterapici sistemici, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, terapia con citochine e antigene anti-citotossico associato ai linfociti T-4 (CTLA-4), proteina anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1) e anti-Proteina di morte cellulare programmata anticorpi terapeutici death-ligando 1 (PD-L1) entro 12 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima del primo trattamento in studio
• Precedente trattamento con terapia cellulare CAR-T entro 12 settimane prima della prima infusione di cevostamab
• Eventi avversi immuno-mediati noti correlati al trattamento associati a precedenti inibitori del checkpoint come segue:
– Precedente inibitore di PD-L1/PD-1 o CTLA-4: eventi avversi di grado >= 3 ad eccezione dell'endocrinopatia di grado 3 gestita con terapia sostitutiva
– Eventi avversi di grado 1-2 che non si sono risolti al basale dopo l'interruzione del trattamento
Trattamento con radioterapia, qualsiasi agente chemioterapico o trattamento con qualsiasi altro agente antitumorale entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima del primo trattamento in studio
• Trapianto di cellule staminali autologhe (SCT) entro 100 giorni prima del primo trattamento in studio
• SCT allogenico precedente
• Conta delle plasmacellule circolanti superiore a 500/microlitro (µL) o al 5% dei globuli bianchi del sangue periferico
• Pregresso trapianto di organi solidi
• Storia di malattie autoimmuni
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con mAb
• Storia nota di amiloidosi
• Lesioni in prossimità di organi vitali che possono sviluppare scompenso/deterioramento improvviso nel contesto di una riacutizzazione del tumore
• Storia di altri tumori maligni entro 2 anni prima dello screening, eccetto quelli con rischio trascurabile di metastasi o morte, come carcinoma duttale in situ che non richiede chemioterapia, carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, di basso grado, localizzato cancro alla prostata che non richiede trattamento o cancro uterino di stadio I adeguatamente trattato
• Storia attuale o passata di malattie del sistema nervoso centrale (SNC), come ictus, epilessia, vasculite del SNC, malattie neurodegenerative o coinvolgimento del SNC da MM
• Malattia cardiovascolare significativa che può limitare la capacità di un potenziale partecipante di rispondere adeguatamente a un evento di sindrome da rilascio di citochine (CRS)
• Malattia polmonare attiva sintomatica o che richiede ossigeno supplementare
• Nota infezione attiva batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo al momento dell'iscrizione allo studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richiede un trattamento con antibiotici o antivirali per via endovenosa per la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in cui l'ultima dose di il trattamento è stato somministrato entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio
• Infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) attiva cronica nota o sospetta |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. ORR, defined as the proportion of participants with an objective response [stringent complete response (sCR), complete response (CR), very good partial response (VGPR), or partial response (PR)], based on investigator-assessed response, according to IMWG criteria
2. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0 and American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS grading scale |
1 ORR, inteso come la percentuale di partecipanti che ottengono una risposta obiettiva (sCR, CR, VGPR o PR), in base alla risposta valutata dallo sperimentatore, secondo i criteri IMWG
2 Incidenza e severità degli eventi avversi, con severità determinata in base ai criteri NCI CTCAE v5.0 e alla scala di classificazione della sindrome da rilascio di citochine (CRS) dell’ASTCT |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2. Up to approximately 2 years |
| 1-2. Fino a circa 2 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. ORR, defined as the proportion of participants with an objective response based on independent review committee (IRC)-assessed response
2. Duration of response (DOR), defined as the time from the first occurrence of an objective response until the date of disease progression or death from any cause (whichever occurs first), as determined separately by the IRC and the investigator
3. Rate of CR or better, defined as the proportion of participants who achieve a response of sCR or CR, as assessed separately by IRC and the investigator
4. Rate of VGPR or better, defined as the proportion of participants who achieve a response of VGPR or better, as assessed separately by IRC and the investigator
5. Overall survival (OS), defined as the time from initiation of study treatment to death from any cause
6. Progression-free survival (PFS), defined as the time from initiation of study treatment to the first occurrence of disease progression, relapse, or death from any cause (whichever occurs first), as assessed separately by IRC and the investigator
7. Time to first response (for participants who achieve an objective response), defined as time from initiation of study treatment to first achieving an objective response (separate analyses by IRC and investigator)
8. Time to best response (for participants who achieve an objective response), defined as time from initiation of study treatment to achieving the deepest response (separate analyses by IRC and investigator)
9. Minimal residual disease (MRD) negative rate, defined as proportion of participants achieving MRD negativity (< 10-5), as defined by next-generation sequencing (NGS) in bone marrow aspirate per IMWG criteria (Kumar 2016) among participants with a response of CR or better (separate analyses for CR by IRC and investigator)
10. Proportion of participants experiencing a clinically meaningful improvement in the fatigue domain of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Core-30 Questionnaire (QLQ-C30) and EORTC QLQ-MY20
11. Time to deterioration in the fatigue domain of the EORTC QLQ-C30 and/or disease symptoms domain of the EORTC QLQ-MY20
12. Serum concentration of cevostamab at specified timepoints
13. Pharmacokinetics (PK) parameters of cevostamab, as data allow
14. Prevalence of anti-drug antibodies (ADAs) against cevostamab at baseline and incidence of ADAs against cevostamab during the study
15. CRS outcome following administration of tocilizumab (e.g., time to CRS resolution, doses of tocilizumab administered, relationship between serum concentration or other PK parameters for tocilizumab and pharmacodynamic biomarkers)
16. Relationship between serum concentration or other PK parameters for cevostamab and pharmacodynamic biomarkers, including, but not limited to, cytokine release, T cell number, and T-cell activation state
17. Relationship between biomarkers in blood, bone marrow biopsies and aspirates, and tumor tissue and efficacy, safety, PK, immunogenicity, or other biomarker endpoints |
1 ORR, inteso come la percentuale di partecipanti che ottengono una risposta obiettiva in base alla risposta valutata dall’IRC
2 DOR, intesa come il tempo dalla prima comparsa di una risposta obiettiva alla data della progressione della malattia o del decesso per qualsiasi causa (a seconda della circostanza che si verifichi per prima), secondo quanto determinato separatamente dall’IRC e dallo sperimentatore
3 Tasso di risposta pari a CR o migliore, inteso come la percentuale di partecipanti che ottengono una risposta sCR o CR, secondo quanto valutato separatamente dall’IRC e dallo sperimentatore
4 Tasso di risposta pari a VGPR o migliore, inteso come la percentuale di partecipanti che ottengono una risposta VGPR o migliore, secondo quanto valutato separatamente dall’IRC e dallo sperimentatore
5 OS, intesa come il tempo dall’inizio del trattamento in studio al decesso per qualsiasi causa
6 PFS, intesa come il tempo dall’inizio del trattamento in studio alla prima comparsa di progressione della malattia o recidiva oppure al decesso per qualsiasi causa (a seconda della circostanza che si verifichi per prima), secondo quanto valutato separatamente dall’IRC e dallo sperimentatore
7 Tempo alla prima risposta (per i partecipanti che ottengono una risposta obiettiva), inteso come il tempo dall’inizio del trattamento in studio al primo ottenimento di una risposta obiettiva (analisi separate effettuate dall’IRC e dallo sperimentatore)
8 Tempo alla risposta migliore (per i partecipanti che ottengono una risposta obiettiva), inteso come il tempo dall’inizio del trattamento in studio all’ottenimento della risposta più profonda (analisi separate effettuate dall’IRC e dallo sperimentatore
9 Tasso di negatività per MRD, inteso come la percentuale di partecipanti MRD-negativi (¿ 10-5), in base all’NGS su aspirato midollare secondo i criteri IMWG (Kumar 2016) tra i partecipanti che ottengono una risposta pari a CR o migliore (analisi separate della CR effettuate dall’IRC e dallo sperimentatore)
10 Percentuale di partecipanti che registrano un miglioramento clinicamente significativo nel dominio relativo all’affaticamento del questionario QLQ-C30 dell’EORTC e/o nel dominio relativo ai sintomi della malattia del questionario QLQ-MY20 dell’EORTC11 Tempo al peggioramento nel dominio relativo all’affaticamento del questionario QLQ-C30 dell’EORTC e/o nel dominio relativo ai sintomi della malattia del questionario QLQ-MY20 dell’EORTC
12. Concentrazione sierica di cevostamab in momenti specifici
13. Parametri di farmacocinetica (PK) di cevostamab, come consentono i dati
14. Prevalenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) contro cevostamab al basale e incidenza di ADA contro cevostamab durante lo studio
15. Esito della CRS dopo la somministrazione di tocilizumab (ad es. tempo alla risoluzione della CRS, dosi di tocilizumab somministrate, relazione tra concentrazione sierica o altri parametri farmacocinetici per tocilizumab e biomarcatori farmacodinamici)
16. Relazione tra concentrazione sierica o altri parametri farmacocinetici per cevostamab e biomarcatori farmacodinamici, inclusi, a titolo esemplificativo, rilascio di citochine, numero di cellule T e stato di attivazione delle cellule T
17. Relazione tra biomarcatori nel sangue, biopsie e aspirati del midollo osseo e tessuto tumorale ed endpoint di efficacia, sicurezza, farmacocinetica, immunogenicità o altri biomarcatori |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-11. Up to approximately 2 years
12-14. At Cycles 1, 2, 3, 4, 6, 8 and every other cycle until the end of treatment
15-17. Up to approximately 2 years |
1-11. Fino a circa 2 anni
12-14. Ai Cicli 1, 2, 3, 4, 6, 8 e ogni altro ciclo fino alla fine del trattamento
15-17. Fino a circa 2 anni |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| La precedente coorte BCMA ADC o CAR-T contro la precedente coorte bispecifica BCMA |
| Prior BCMA ADC or CAR-T Cohort against Prior BCMA Bispecific Cohort |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Hungary |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 4 |
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