| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to severe Ulcerative colitis or moderate to severe Crohn's disease |
| Colitis Ulcerosa de moderada a grave o enfermedad del Crohn de moderada a grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ulcerative colitis or Crohn's disease |
| Colitis ulcerosa o enfermedad del Crohn |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045365 |
| E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to characterize the dose response of TEV-48574 sc administered Q2W and to evaluate the efficacy in adult patients with Inflammatory Bowel disease (IBD) (IBD with moderate to severe UC or CD), as assessed by induction of clinical remission (UC) and endoscopic response (CD) at week 14. |
| El objetivo principal del estudio es caracterizar la respuesta a la dosis de TEV-48574 s.c. administrado C2S y evaluar la eficacia en pacientes adultos con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (EII con CU o EC moderada o grave) evaluada mediante la inducción de la remisión clínica (CU) y la respuesta endoscópica (EC) en la semana 14. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy and dose response of 3 different dose regimens of TEV-48574 sc administered Q2W in adult patients with IBD (moderate to severe UC or CD) as assessed by multiple standard measures at week 14.
Other:
- to evaluate the safety and tolerability of 3 different dose regimens of TEV-48574
- to evaluate the immunogenicity of 3 different dose regimens of TEV-48574
Exploratory objectives include:
- evaluate association among exploratory biomarkers and clinical efficacy of TEV 48574
- to obtain trough serum TEV 48574 concentrations, to compare major pharmacokinetic (PK) characteristics between UC and CD patients with healthy volunteers and asthma patients, and, if data allows, to evaluate the pharmacokinetics/pharmacodynamics and/or exposure-response relationship of 3 different dose regimens of TEV-48574 sc
- to evaluate the effect of genetic polymorphisms on clinical efficacy in adult patients with IBD (moderate to severe UC or CD) |
Un objetivo secundario del estudio es evaluar la eficacia y la respuesta a la dosis de 3 pautas posológicas diferentes de TEV-48574 s.c. administrado cada 2 semanas en pacientes adultos con EI (CU o EC de moderada a grave) según la evaluación de múltiples medidas estándar en la semana 14.
Otros:
-evaluar la seguridad y la tolerabilidad de 3 pautas posológicas diferentes de TEV-48574
-evaluar la inmunogenia de 3 pautas posológicas diferentes de TEV-48574 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
a.Adults of male and female sex (without restrictions on gender) between 18 and 75 years of age, inclusive, at the time of informed consent.
b.Diagnosis of UC or CD for ≥3 months.
c.UC pts: Patient with moderate to severe active UC as defined by the 3 component modified Mayo score of 5 to 9, inclusive, with an endoscopic subscore of ≥2 (from central reading)
d.CD pts: Patient with moderate to severe active CD as determined by a CDAI score of ≥220 and ≤450.
e.CD pts: SES CD score of ≥6 (≥4 for isolated ileal disease).
f.UC pts: Active disease beyond the rectum (>15 cm of active disease at the screening endoscopy [sigmoidoscopy]).
g.Patient must have inadequate response to, loss of response to, or intolerance of at least 1 of the following agents and no more than 2 classes of biologics: corticosteroids, immunosuppressant drugs, and/or TNF α antagonist therapy, anti-integrins, anti-IL-12/23, JAK inhibitors, and/or S1P receptor modulators.
•Inadequate response to, loss of response to, or intolerance to corticosteroid treatment is defined as 1 or more of the following:
-Steroid refractory: persistent symptoms of active disease despite treatment with at least one 4-week induction regimen that included a dose of ≥30 mg prednisone (oral) daily for at least 2 weeks or intravenous (iv) for at least 1 week within the previous 5 years;
-Steroid dependent: 2 failed attempts to taper steroids below a dose equivalent to 10 mg prednisone (oral) daily within the previous year;
-Steroid intolerant: history of intolerance to corticosteroids (including, but not limited to, Cushing’s syndrome, osteopenia/osteoporosis, hyperglycemia, insomnia, and infection) within the previous 5 years.
•Inadequate response to, loss of response to, or intolerance to prior immunosuppressant treatment is defined by 1 or more of the following:
-Persistent signs and symptoms of active disease despite a history of at least one 12-week regimen of oral azathioprine (AZA) (≥2 to 2.5 mg/kg/day) or 6 mercaptopurine (6-MP) (≥1 to 1.5 mg/kg/day) and/or methotrexate (≥25 mg/week);
-History of intolerance to AZA, 6-MP, or methotrexate (including, but not limited to, nausea/vomiting, abdominal pain, pancreatitis, liver function testing abnormalities, lymphopenia, thiopurine methyltransferase genetic mutation, and infection).
•Inadequate response to, loss of response to, or intolerance to prior biologics or small molecules defined as 1 or more of the following:
-Loss of response: Persistent signs and symptoms of active disease despite at least one induction and one maintenance regimen of the locally approved regimen of anti-TNF inhibitors, anti-integrins, anti-IL-12/23 monoclonal antibodies, JAK inhibitors, or S1Preceptor modulators.
-Inadequate response (primary non-response): Persistent signs and symptoms of active disease despite at least one induction regimen of the locally approved highest dosing regimen of anti-TNF inhibitors, anti-integrins, anti-IL-12/23 mAbs, JAK inhibitors, or S1P receptor modulators.
-Intolerance: Discontinuation of anti-TNF inhibitors, anti-integrins, anti-IL-12/23 monoclonal antibodies, JAK inhibitors, or S1P receptor modulators due to an adverse drug reaction as determined by treating physician. Such adverse drug reactions include, but are not limited to, nausea/vomiting, abdominal pain, pancreatitis, liver function testing abnormalities, lymphopenia, and infections.
h.patient must have been on a stable dose for the following specified period of time: oral 5-aminosalicylic acid (5-ASA) or sulfasalazine-for at least 4 weeks prior to endoscopy, oral corticosteroids -for at least 2 weeks prior to endoscopy, and 6-MP, AZA, or methotrexate-for 4 weeks prior to endoscopy.
i.The patient is able to communicate satisfactorily with the investigator and to participate in, and comply with, the requirements of the study.
l.Women of non-childbearing potential who are either surgically (documented hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral salpingectomy) or congenitally sterile as assessed by a physician, or 1-year postmenopausal. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative β-human chorionic gonadotropin test result and practice a highly effective method of birth control (methods that can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly; Appendix E) prior to IMP administration and throughout the study or 50 days after the last IMP dose, whichever is longer.
m. Male patients (including vasectomized) with WOCBP partners (whether pregnant or not) must use condoms after the first IMP administration and throughout the study or until 50 days after the last IMP dose, whichever is longer. |
a. Adultos de sexo masculino y femenino (sin restricciones de género) con edades comprendidas entre los 18 y 75 años, inclusive, en el momento del consentimiento informado.
b. Diagnóstico de CU o EC durante ≥3 meses.
c. Solo para pacientes con CU: paciente con CU activa de moderada a grave según la definición de la puntuación Mayo modificada de 3 componentes de 5 a 9, inclusive, con una subpuntuación endoscópica ≥2 (de la lectura central)
d. Solo para pacientes con EC: paciente con EC activa de moderada a grave según una puntuación CDAI ≥220 y ≤450.
e. Solo para pacientes con EC: puntuación SES CD ≥6 (≥4 para la enfermedad ileal aislada).
f. Solo para pacientes con CU: enfermedad activa más allá del recto (>15 cm de enfermedad activa en la endoscopia de selección [sigmoidoscopia]).
g. El paciente debe tener una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos 1 de los siguientes agentes y no más de 2 clases de agentes biológicos: corticoesteroides, fármacos inmunosupresores o terapia antagonista del TNF-α, anti-integrinas, anti-IL- 12/23, inhibidores de JAK o moduladores del receptor S1P.
•La respuesta inadecuada, la pérdida de respuesta o la intolerancia al tratamiento con corticoesteroides se definen como 1 o más de los siguientes:
-Resistencia a los esteroides: síntomas persistentes de enfermedad activa a pesar del tratamiento con al menos un régimen de inducción de 4 semanas que incluya una dosis ≥30 mg de prednisona (oral) diaria durante al menos 2 semanas o intravenosa (i.v.) durante al menos 1 semana en los 5 años anteriores;
− Dependiente de los esteroides: 2 intentos fallidos de reducir los esteroides por debajo de una dosis equivalente a 10 mg de prednisona (oral) diaria en el año anterior;
− intolerancia a los esteroides: antecedentes de intolerancia a los corticoesteroides (incluidos, entre otros, el síndrome de Cushing, osteopenia u osteoporosis, hiperglucemia, insomnio e infección) en los últimos 5 años.
•La respuesta inadecuada, la pérdida de respuesta o la intolerancia al tratamiento inmunosupresor previo se define por 1 o más de los siguientes factores:
− Signos y síntomas persistentes de enfermedad activa a pesar de haber recibido al menos una pauta de 12 semanas de azatioprina (AZA) oral (≥2 a 2,5 mg/kg/día) o 6-mercaptopurina (6-MP) (≥1 a 1,5 mg/kg/día) o metotrexato (≥25 mg/semana);
− Antecedentes de intolerancia a AZA, 6-MP o metotrexato (incluidos, entre otros, náuseas o vómitos, dolor abdominal, pancreatitis, anomalías en las pruebas de función hepática, linfopenia, mutación genética de la tiopurina metiltransferasa e infección).
• Respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a tratamientos anteriores con agentes biológicos o moléculas pequeñas, definidas como 1 o más de las siguientes:
- Pérdida de respuesta: signos y síntomas persistentes de enfermedad activa a pesar de haber recibido al menos un régimen de inducción y uno de mantenimiento del régimen aprobado localmente de inhibidores anti-TNF, anti-integrinas, anticuerpos monoclonales anti-IL-12/23, inhibidores de JAK o moduladores del receptor S1P.
-Respuesta inadecuada (no hay respuesta primaria): signos y síntomas persistentes de enfermedad activa a pesar de haber recibido al menos un régimen de inducción del régimen de dosis más alto aprobado localmente de inhibidores anti-TNF, anti-integrinas, AcM anti-IL-12/23, inhibidores de JAK o moduladores del receptor S1P.
- Intolerancia: interrupción de los inhibidores anti-TNF, de las anti-integrinas, de los anticuerpos monoclonales anti-IL-12/23, de los inhibidores de la JAK o de los moduladores de los receptores de S1P debido a una reacción adversa al fármaco determinada por el médico a cargo del tratamiento. Estas reacciones adversas al fármaco incluyen, entre otras, náuseas o vómitos, dolor abdominal, pancreatitis, anomalías en las pruebas de la función hepática, linfopenia e infecciones.
h. Si el paciente está tomando los siguientes agentes, debe haber estado recibiendo una dosis estable durante el siguiente periodo de tiempo especificado: ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) o sulfasalazina oral en dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la endoscopia, corticoesteroides orales en dosis estables durante al menos 2 semanas antes de la endoscopia, y 6-MP, AZA o metotrexato en dosis estables durante 4 semanas antes de la endoscopia.
i. El paciente es capaz de comunicarse satisfactoriamente con el investigador y de participar y cumplir con los requisitos del estudio.
l. Mujeres que no puedan quedarse embarazadas que estén esterilizadas quirúrgicamente (histerectomía, ovariectomía bilateral o salpingectomía bilateral) o con esterilidad congénita, según la evaluación de un médico, o posmenopáusicas de 1 año. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
a.The patient has any concomitant conditions or treatments that could interfere with study conduct, influence the interpretation of study observations/results, or put the patient at increased risk during the study as judged by the investigator and/or the clinical study physician.
b.Diagnosis of indeterminate colitis, ischemic colitis, radiation colitis, diverticular disease associated with colitis, or microscopic colitis.
c.Patient has colonic dysplasia or neoplasia, toxic megacolon, primary sclerosing cholangitis, known non-passable colonic stricture, presence of colonic or small bowel stoma, presence of non-passable colonic or small bowel obstruction or resection preventing the endoscopy procedure, or fulminant colitis.
d.Presence of active enteric infections (positive stool culture) or a history of serious infection (requiring parenteral antibiotic and/or hospitalization) within 4 weeks prior to the first screening visit.
e.Patient anticipates requiring major surgery during this study.
f.A patient is Hepatitis B core antibody or surface antigen positive and/or Hepatitis C antibody positive with detectable ribonucleic acids, or positive human immunodeficiency virus types 1 or 2 at screening.
g.Tested positive for tuberculosis (TB) at screening by the QuantiFERON® TB Gold Test or had a history of untreated latent or active TB.
h.A history of an opportunistic infection (eg, cytomegalovirus retinitis, Pneumocystis carinii, or aspergillosis).
i.A history of more than 1 herpes zoster episode or multimetameric herpes zoster.
j.A history of or ongoing chronic or recurrent serious infectious disease (eg, infected indwelling prosthesis or osteomyelitis).
k.Current or history of chronic liver or biliary disease (with the exception of Gilbert’s syndrome, asymptomatic gallstones or uncomplicated fatty liver disease) or alanine aminotransferase (ALT) >2x upper limit of normal (ULN) and bilirubin >1.5x ULN (isolated bilirubin >1.5x ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%) at screening.
l.Absolute neutrophil count <1.5x109/L or Hemoglobin <8 g/dL or lymphocyte count <0.8x109/L or platelet count <100,000/mL
m.The patient has QTc>480 ms
n.Patients with clinical symptoms that may indicate coronavirus disease 2019 (COVID 19) infection, and/or patients who, in the investigator’s opinion, were at high risk of exposure to COVID-19 within 6 weeks before screening or during screening, will be tested for active COVID-19 infection and will be excluded if they test positive for COVID-19. Patients who were admitted to an intensive care unit during a prior COVID-19 infection, patients who contracted or recovered from COVID-19 less than 6 weeks prior to screening, or patients with long term COVID-19 symptoms are excluded from the study.
o.The patient is currently pregnant or lactating or is planning to become pregnant or to lactate during the study or for at least 50 days after administration of the last dose of IMP in case of early termination. Any woman becoming pregnant during the study will be withdrawn from the study.
p.The patient has a known hypersensitivity to the IMP and/or excipients.
q.Presence of a transplanted organ.
r.A history of malignancy within the last 5 years (exception: basal cell carcinoma or in situ carcinoma of the cervix if successful curative therapy occurred at least 12 months prior to screening).
s.Patient is receiving any of the following therapies within the designated time period:
-The patient is currently using any systemic immunosuppressant or immunomodulatory biologic or nonbiologic (other than those listed in inclusion criterion “h” and those that are used for IBD) within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to the endoscopy.
->9 mg/day of oral budesonide or >20 mg/day prednisone or equivalent within 2 weeks prior to the endoscopy.
-Topical (rectal) treatment of 5 ASA or intravenous, intramuscular (parenteral), or enema/suppository administration of corticosteroids within 2 weeks prior to the endoscopy.
-Biologics including anti-TNF inhibitors, anti-integrin inhibitors, and anti-IL-12/23 inhibitors within 3 half-lives prior to randomization.
-Small molecules including JAK inhibitors, or S1P receptor modulators, within 5 half-lives or shorter washout duration if undetectable drug levels can be demonstrated prior to randomization.
-Other investigational procedures or products, within 30 days or 5 half-lives of investigational product prior to the endoscopy, whichever is longer.
-Live vaccine within 14 days prior to the first screening visit. Inactivated vaccines (including approved inactivated COVID-19 vaccines) should preferably be completed 14 days before first IMP dosing. If administered during the study, it is recommended to be at least 3 days before and after IMP administration, or as required by local country regulations.
t.Current or history (within 2 years) of serious psychiatric disease or alcohol or drug abuse. |
a. El paciente tiene cualquier afección o tratamiento concomitante que pueda interferir con la realización del estudio, influir en la interpretación de las observaciones o resultados del estudio, o poner al paciente en mayor riesgo durante el estudio, a juicio del investigador o del médico del estudio clínico.
b. Diagnóstico de colitis indeterminada, colitis isquémica, colitis por radiación, enfermedad diverticular asociada a colitis o colitis microscópica.
c. El paciente tiene displasia o neoplasia del colon, megacolon tóxico, colangitis esclerosante primaria, estenosis del colon no curable conocida, presencia de estoma del intestino delgado o del intestino delgado, presencia de obstrucción o resección del colon o del intestino delgado no atravesable que impida el procedimiento de endoscopia, o colitis fulminante.
d. Presencia de infecciones entéricas activas (cultivo de heces positivo) o antecedentes de infecciones graves (que requieran antibióticos parenterales u hospitalización) en las 4 semanas anteriores a la primera visita de selección.
e. Pacientes que se prevé que necesiten cirugía mayor durante este estudio.
f. Un paciente es positivo para el anticuerpo contra el antígeno central o para el antígeno de la superficie de la hepatitis B o positivo para el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C con ácidos ribonucleicos detectables o positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana de los tipos 1 o 2 en la visita de selección.
g. Haber dado positivo para tuberculosis (TB) en la selección mediante prueba QuantiFERON®TB Gold o antecedentes de tuberculosis latente no tratada o activa.
h. Antecedentes de una infección oportunista (p. ej., retinitis por citomegalovirus, Pneumocystis carinii o aspergilosis).
i. Antecedentes de más de 1 episodio de herpes zóster o herpes zóster multimetamérico.
j. Antecedentes de enfermedades infecciosas graves, crónicas o recurrentes (p. ej., prótesis permanentes infectadas u osteomielitis).
k. Enfermedad hepática o biliar crónica actual o antecedentes de la misma (a excepción del síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos o esteatosis hepática simple) o alanina aminotransferasa (ALT) >2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina >1,5 veces el LSN
(la bilirrubina aislada >1,5 veces el LSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa es <35 %) en la selección.
l. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/l o hemoglobina <8 g/dl o cifra de linfocitos <0,8 x 109/l o cifra de plaquetas <100 000/ml
m. El paciente tiene un QTc >480 ms
n. Se realizará una prueba para detectar una infección activa de enfermedad coronavírica de 2019 (COVID-19) a aquellos pacientes con síntomas clínicos que puedan ser indicativos de COVID-19 o a los pacientes que, en opinión del investigador, se encontrasen en alto riesgo de exposición a la COVID-19 en las 6 semanas anteriores a la selección o durante la selección y se excluirá a aquellos que tengan un resultado positivo en la prueba de COVID-19. Se excluirá del estudio a los pacientes que hayan sido ingresados en una unidad de cuidados intensivos durante una infección previa por COVID-19, a los pacientes que hayan contraído o se hayan recuperado de la COVID-19 menos de 6 semanas antes de la selección, o a los pacientes con síntomas de COVID-19 persistente.
o. La paciente está embarazada en este momento o está en periodo de lactancia o tiene previsto quedarse embarazada o amamantar durante el estudio o durante al menos 50 días después de la administración de la última dosis del PEI en caso de finalización anticipada. Se retirará del estudio a cualquier mujer que se quede embarazada durante el estudio.
p. El paciente tiene hipersensibilidad conocida al PEI o a sus excipientes.
q. Presencia de un órgano trasplantado.
r. Antecedentes de neoplasias malignas en los últimos 5 años (excepción: carcinoma basocelular o carcinoma in situ de cuello uterino si se ha realizado una terapia curativa con éxito al menos 12 meses antes de la selección).
s. El paciente está recibiendo alguno de los siguientes tratamientos dentro del periodo de tiempo designado:
− El paciente está utilizando actualmente cualquier inmunosupresor sistémico o inmunomodulador biológico o no biológico (distinto de los enumerados en el criterio de inclusión «h» y de los que se utilizan para la EI) en los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) anteriores a la endoscopia.
− >9 mg/día de budesónida oral o >20 mg/día de prednisona o equivalente en las 2 semanas anteriores a la endoscopia.
− Tratamiento tópico (rectal) con 5-ASA o por vía intravenosa, intramuscular (parenteral) o enema/supositorio de corticoesteroides en las 2 semanas anteriores a la endoscopia.
− Fármacos biológicos, incluidos inhibidores del TNF, inhibidores anti-integrinas e inhibidores anti-IL-12/23 en las 3 semividas anteriores a la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is response (yes or no) at week 14, where response in UC patients is defined as clinical remission and response in CD patients is defined as endoscopic response. Clinical remission and endoscopic response are determined as follows:
• Clinical remission at week 14 in patients with moderate to severe UC. Clinical remission is a modified (9-point rectal bleeding, stool frequency, and endoscopy) Mayo score of ≤2 points, which is defined by:
- stool frequency subscore of 0 or 1,
- rectal bleeding subscore of 0, and
- endoscopic subscore of 0 or 1, where a score of 1 does not include “friability”
• Endoscopic response at week 14 in patients with moderate to severe CD, defined as a reduction from baseline in Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES CD) of at least 50% |
El criterio de valoración principal de la eficacia es la respuesta (sí o no) en la semana 14, donde la respuesta en los pacientes con CU se define como remisión clínica y la respuesta en los pacientes con EC se define como respuesta endoscópica. La remisión clínica y la respuesta endoscópica se determinan de la siguiente manera:
• Remisión clínica en la semana 14 en pacientes con CU de moderada a grave. La remisión clínica es una puntuación Mayo modificada (escala de 9 puntos de sangrado rectal, frecuencia de las deposiciones y endoscopia) de ≤2 puntos, que se define por:
o subpuntuación de la frecuencia de las deposiciones de 0 o 1,
o subpuntuación de sangrado rectal de 0, y
o subpuntuación endoscópica de 0 o 1, donde una puntuación de 1 no incluye la «friabilidad»
• Respuesta endoscópica en la semana 14 en pacientes con EC de moderada a grave, definida como una reducción con respecto a la evaluación inicial en la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD) de al menos el 50 %. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response (yes or no) at week 14, where response in UC patients is defined as clinical remission and response in CD patients is defined as endoscopic response |
| Respuesta (sí o no) en la semana 14, donde la respuesta en los pacientes con CU se define como remisión clínica y la respuesta en los pacientes con EC se define como respuesta endoscópica |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints to be measured in patients with moderate to severe UC are as follows:
• Clinical response at week 14, defined as a decrease from baseline in the modified (9-point rectal bleeding, stool frequency, and endoscopy) Mayo score of at least 2 points AND at least a 30% reduction from baseline with either a decrease in rectal bleeding subscore of at least 1 or an absolute rectal bleeding subscore of less than or equal to 1
• Endoscopic improvement defined as a Mayo endoscopic subscore of 0 or 1 at week 14
• Endoscopic remission defined as a Mayo endoscopic subscore of 0 at week 14
• Clinical response defined as decrease from baseline of at least 50% in 2-item patient-reported outcome (PRO2; rectal bleeding and stool frequency) at weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14
• Clinical remission defined as score of rectal bleeding = 0 and stool frequency = 0 on the PRO2 scale at weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14
• Histological remission defined as a Robarts Histopathology Index of ≤5 at week 14
• Histological remission defined as Geboes index score ≤3.1 at week 14.
The secondary efficacy endpoints to be measured in patients with moderate to severe CD are as follows:
• Clinical response defined as a ≥100-point decrease in Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) score from baseline at weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14
• Clinical remission defined as a CDAI score <150 at week 14
• Endoscopic remission defined as SES CD score of 0-2, or SES CD score of 0-4, with no individual sub score >1 at week 14
• Clinical response defined as a decrease from baseline of at least 50% in PRO2 (PRO2 is defined as having 2 components, abdominal pain and stool frequency) at weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14
• Clinical remission defined as abdominal pain ≤1 and stool frequency ≤3 on the PRO2 scale at weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14
• Endoscopic response defined as a decrease in modified multiplier (MM)-SES-CD of >50% from baseline at week 14
• Histologic response defined as a ≥50% decrease in Global Histologic Activity Score from baseline at week 14
Other secondary endpoints include:
Safety and tolerability measures/parameters as follows:
• Adverse events
• Change from baseline in clinical laboratory test results (serum chemistry, hematology, and urinalysis)
• Change from baseline in vital signs measurements (blood pressure, pulse rate, body temperature, and respiratory rate)
• Change from baseline in 12-lead electrocardiogram (ECG) findings
• Use of concomitant medication
• Patients who stopped the IMP due to adverse events
• Local tolerability at the injection site
• Device-related adverse events and malfunctions (for the commercial sc infusion system)
Immunogenicity endpoints as follows:
• Change from baseline in treatment-emergent anti-drug antibody (ADA) at weeks 2, 4, 8, 14, and follow-up visit
• Presence of neutralizing ADA in ADA positive patients at weeks 2, 4, 8, 14, and follow-up visit
Exploratory endpoints include:
• Change from baseline at weeks 2, 4, 8, and 14 in protocol-specified serum-resident pharmacodynamic markers
• Change from baseline in serum and/or gastrointestinal (GI) tissue markers of GI tissue condition (at weeks 2, 4, 8, and 14 for serum; at week 14 for tissue)
• Change from baseline at week 14 in GI tissue transcriptome
• Change from baseline in fecal calprotectin at weeks 2, 4, 8, and 14
• Change from baseline in high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) at weeks 2, 4, 8, and 14
• Change from baseline in serum free and total TL1A at weeks 2, 4, 8, and 14
• Change from baseline at week 14 in GI tissue TL1A expression
• Change from baseline in UC-100 at week 14 in patients with moderate to severe UC
• Trough serum TEV-48574 concentrations throughout the study (sparse sampling)
• Population pharmacokinetic parameters (eg, clearance, volume of the central compartment, area under the concentration-time curve, maximum observed drug concentration, and trough drug concentration)
• Population pharmacokinetic-pharmacodynamic parameters
• Exposure-response parameters
• Primary and other efficacy endpoints |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia que se medirán en los pacientes con CU moderada a grave son los siguientes:
• Respuesta clínica en la semana 14, definida como una disminución con respecto a la evaluación inicial en la puntuación Mayo modificada (escala de 9 puntos de sangrado rectal, frecuencia de las deposiciones y endoscopia) de al menos 2 puntos Y una reducción de al menos el 30 % con respecto a la evaluación inicial con una disminución de la subpuntuación de sangrado rectal de al menos 1 o una subpuntuación absoluta de sangrado rectal menor o igual a 1
• Mejora endoscópica definida como una subpuntuación endoscópica de Mayo de 0 o 1 en la semana 14
• La remisión endoscópica se define como una subpuntuación endoscópica de Mayo de 0 en la semana 14
• Respuesta clínica definida como la disminución con respecto a la evaluación inicial de al menos el 50 % en el resultado informado por el paciente (PRO2; sangrado rectal y frecuencia de las deposiciones) en las semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 14
• La remisión clínica se define como la puntuación de sangrado rectal = 0 y la frecuencia de las deposiciones = 0 en la escala PRO2 en las semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 14
• Remisión histológica definida como un índice histopatológico de Robarts ≤5 en la semana 14
• La remisión histológica se define como una puntuación del índice de Geboes ≤3,1 en la semana 14.
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia que se medirán en los pacientes con EC de moderada a grave son los siguientes:
• Respuesta clínica definida como una disminución de ≥100 puntos en la puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI, Crohn’s Disease Activity Index) con respecto a la evaluación inicial en las semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 14
• Remisión clínica definida como una puntuación CDAI <150 en la semana 14
• La remisión endoscópica se define como una puntuación de SES CD de 0-2, o una puntuación de SES CD de 0-4, sin una subpuntuación individual >1 en la semana 14
•Remisión clínica definida como dolor abdominal ≤1 y frecuencia de deposiciones ≤3 en la escala PRO2 en las semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 14
• Respuesta endoscópica definida como una disminución del multiplicador modificado (MM)-SES-CD de >50 % con respecto a la evaluación inicial en la semana 14
• Respuesta histológica definida como una disminución de ≥ 50 % en la puntuación de actividad histológica global con respecto a la evaluación inicial en la semana 14
Otros criterios de valoración secundarios incluyen:
Las medidas o parámetros de seguridad y tolerabilidad son los siguientes:
• Acontecimientos adversos
• Cambio con respecto a la evaluación inicial en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico (bioquímica sérica, hematología y análisis de orina)
• Cambio con respecto a la evaluación inicial en las mediciones de las constantes vitales (presión arterial, pulso, temperatura corporal y frecuencia respiratoria)
• Cambio en los resultados del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones con respecto a la evaluación inicial
• Uso de medicamentos concomitantes
• Pacientes que dejaron el PEI debido a acontecimientos adversos
• Tolerabilidad local en la zona de inyección
• Acontecimientos adversos relacionados con el dispositivo y mal funcionamiento (para el sistema comercial de infusión s.c.)
Los criterios de valoración de la inmunogenia para este estudio son los siguientes:
• Cambio con respecto a la evaluación inicial en los anticuerpos antifármaco (AAF) surgidos durante el tratamiento en las semanas 2, 4, 8, 14 y en la visita de seguimiento
• Presencia de AAF neutralizante en pacientes positivos para AAF en las semanas 2, 4, 8, 14 y en la visita de seguimiento
Criteriios de valoración exploratorios incluyen:
• Cambio con respecto a la evaluación inicial en las semanas 2, 4, 8 y 14 en los marcadores farmacodinámicos (FD) en suero especificados en el protocolo
• Cambio con respecto a la evaluación inicial en los marcadores de suero o de tejido gastrointestinal (GI) (en las semanas 2, 4, 8 y 14 para el suero; en la semana 14 para el tejido)
• Cambio con respecto a la evaluación inicial en la semana 14 en el transcriptoma del tejido GI
• Cambio con respecto a la evaluación inicial en la calprotectina fecal en las semanas 2, 4, 8 y 14
• Cambio con respecto a la evaluación inicial en la proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus) en las semanas 2, 4, 8 y 14
• Cambio con respecto a la evaluación inicial en TL1A libre en suero y total en las semanas 2, 4, 8 y 14
• Cambio con respecto a la evaluación inicial en la semana 14 en la expresión de TL1A en tejido GI
• Cambio con respecto a la evaluación inicial en UC-100 en la semana 14 en pacientes con CU de moderada a grave |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 14 week treatment period |
| Periodo de tratamiento de 14 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 88 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Hungary |
| Norway |
| Slovakia |
| United Kingdom |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 35 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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