E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Moderate to severe Ulcerative colitis or moderate to severe Crohn's disease |
Colite Ulcerosa da moderata a grave o Malattia di Crohn da moderata a grave |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Ulcerative colitis or Crohn's disease |
Colite Ulcerosa o Malattia di Crohn |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10045365 |
E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10011400 |
E.1.2 | Term | Crohn's colitis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to characterize the dose response of TEV-48574 sc administered Q2W and to evaluate the efficacy in adult patients with Inflammatory Bowel disease (IBD) (IBD with moderate to severe UC or CD), as assessed by induction of clinical remission (UC) and endoscopic response (CD) at week 14. |
L’obiettivo primario dello studio è di caratterizzare l’efficacia e la risposta alla dose di TEV-48574 sc somministrato ogni 2 settimane (Q2S) in partecipanti adulti con malattia infiammatoria intestinale (MII) [MII con colite ulcerosa da moderata a grave (CU) o morbo di Crohn (MC)], valutata mediante induzione della remissione clinica (CU) e risposta endoscopica (MC) alla settimana 14. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy and dose response of 3 different dose regimens of TEV-48574 sc administered Q2W in adult patients with IBD (moderate to severe UC or CD) as assessed by multiple standard measures at week 14.
Other: - to evaluate the safety and tolerability of 3 different dose regimens of TEV-48574 - to evaluate the immunogenicity of 3 different dose regimens
Exploratory objectives include: - evaluate association among exploratory biomarkers and clinical efficacy of TEV 48574 - to obtain trough serum TEV 48574 concentrations, to compare major pharmacokinetic (PK) characteristics between UC and CD patients with healthy volunteers and asthma patients, and, if data allows, to evaluate the pharmacokinetics/pharmacodynamics and/or exposure-response relationship of 3 different dose regimens of TEV-48574 sc - to evaluate the effect of genetic polymorphisms on clinical efficacy in adult patients with IBD (moderate to severe UC or CD) |
Valutare l’efficacia e la risposta alla dose di 3 diversi regimi posologici di TEV-48574 sc somministrato Q2S in pazienti adulti con MII (CU da moderata a grave o MC) valutata tramite misure standard multiple alla Settimana 14. Altro: - valutare la sicurezza e la tollerabilità di 3 diversi regimi posologici di TEV-48574 - valutare l’immunogenicità di 3 diversi regimi posologici; Gli obiettivi esplorativi prevedono: - valutare l’associazione tra biomarcatori esplorativi e l’efficacia clinica di TEV 48574 - ottenere concentrazioni minime sieriche di TEV 48574 per confrontare le caratteristiche farmacocinetiche (PK) maggiori tra pazienti affetti da CU e MC con volontari sani e pazienti affetti da asma e, se i dati lo consentono, di valutare la farmacocinetica/farmacodinamica e/o il rapporto esposizione-risposta di 3 diverse posologie di TEV-48574 sc - valutare l’effetto dei polimorfismi genetici sull’efficacia clinica in pazienti adulti affetti da MII (CU da moderata a grave o MC) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
a.Adults of male and female sex (without restrictions on gender) between 18 and 75 years of age, inclusive, at the time of informed consent. b.Diagnosis of UC or CD for =3 months. c.UC pts: Patient with moderate to severe active UC as defined by the 3 component modified Mayo score of 5 to 9, inclusive, with an endoscopic subscore of =2 (from central reading) d.CD pts: Patient with moderate to severe active CD as determined by a CDAI score of =220 and =450. e.CD pts: SES CD score of =6 (=4 for isolated ileal disease). f.UC pts: Active disease beyond the rectum (>15 cm of active disease at the screening endoscopy [sigmoidoscopy]). g.Patient must have inadequate response to, loss of response to, or intolerance of at least 1 of the following agents and no more than 2 classes of biologics: corticosteroids, immunosuppressant drugs, and/or TNF a antagonist therapy, anti-integrins, anti-IL-12/23, JAK inhibitors, and/or S1P receptor modulators. •Inadequate response to, loss of response to, or intolerance to corticosteroid treatment is defined as 1 or more of the following: -Steroid refractory: persistent symptoms of active disease despite treatment with at least one 4-week induction regimen that included a dose of =30 mg prednisone (oral) daily for at least 2 weeks or intravenous (iv) for at least 1 week within the previous 5 years; -Steroid dependent: 2 failed attempts to taper steroids below a dose equivalent to 10 mg prednisone (oral) daily within the previous year; -Steroid intolerant: history of intolerance to corticosteroids (including, but not limited to, Cushing’s syndrome, osteopenia/osteoporosis, hyperglycemia, insomnia, and infection) within the previous 5 years. •Inadequate response to, loss of response to, or intolerance to prior immunosuppressant treatment is defined by 1 or more of the following: -Persistent signs and symptoms of active disease despite a history of at least one 12-week regimen of oral azathioprine (AZA) (=2 to 2.5 mg/kg/day) or 6 mercaptopurine (6-MP) (=1 to 1.5 mg/kg/day) and/or methotrexate (=25 mg/week); -History of intolerance to AZA, 6-MP, or methotrexate (including, but not limited to, nausea/vomiting, abdominal pain, pancreatitis, liver function testing abnormalities, lymphopenia, thiopurine methyltransferase genetic mutation, and infection). •Inadequate response to, loss of response to, or intolerance to prior biologics or small molecules defined as 1 or more of the following: -Loss of response: Persistent signs and symptoms of active disease despite at least one induction and one maintenance regimen of the locally approved regimen of anti-TNF inhibitors, anti-integrins, anti-IL-12/23 monoclonal antibodies, JAK inhibitors, or S1Preceptor modulators. -Inadequate response (primary non-response): Persistent signs and symptoms of active disease despite at least one induction regimen of the locally approved highest dosing regimen of anti-TNF inhibitors, anti-integrins, anti-IL-12/23 mAbs, JAK inhibitors, or S1P receptor modulators. -Intolerance: Discontinuation of anti-TNF inhibitors, anti-integrins, anti-IL-12/23 monoclonal antibodies, JAK inhibitors, or S1P receptor modulators due to an adverse drug reaction as determined by treating physician. Such adverse drug reactions include, but are not limited to, nausea/vomiting, abdominal pain, pancreatitis, liver function testing abnormalities, lymphopenia, and infections. h.patient must have been on a stable dose for the following specified period of time: oral 5-aminosalicylic acid (5-ASA) or sulfasalazine-for at least 4 weeks prior to endoscopy, oral corticosteroids -for at least 2 weeks prior to endoscopy, and 6-MP, AZA, or methotrexate-for 4 weeks prior to endoscopy. i.The patient is able to communicate satisfactorily with the investigator and to participate in, and comply with, the requirements of the study. For the full list of all the inclusion criteria, please refer to the Study Protocol. |
a. Adulti di sesso maschile e femminile (senza restrizioni sul sesso) di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi, al momento del consenso informato. b. Diagnosi di CU o MC da =3 mesi. c. Punteggio CU: Paziente con CU attiva da moderata a grave definita in base alle 3 componenti del punteggio Mayo modificato da 5 a 9, inclusi, che registrano un sottopunteggio endoscopico di =2 (dalla lettura centrale) d. Punteggio MC: Paziente con MC attivo da moderato a grave stabilito tramite punteggio CDAI compreso tra =220 e =450. e. Punteggio MC: Punteggio SES per la MC equivalente a =6 (=4 per malattia ileale isolata). f. Punteggio CU: Malattia in fase attiva oltre il retto (>15 cm di malattia attiva allo screening endoscopico [sigmoidoscopia]). g. Il/la paziente deve presentare risposta inadeguata, perdita della risposta o intolleranza ad almeno 1 dei seguenti agenti e a non oltre 2 delle classi di farmaci biologici: corticosteroidi, farmaci immunosoppressori e/o terapia con antagonisti del TNF a, anti-integrine, anti-IL-12/23, inibitori di JAK e/o modulatori del recettore S1P. • La risposta inadeguata, la perdita di risposta o l’intolleranza al trattamento con corticosteroidi sono definite da 1 o più dei seguenti fattori: - Refrattarietà agli steroidi: sintomi persistenti di malattia attiva, nonostante il trattamento con almeno un regime d’induzione di 4 settimane che include una dose =30 mg di prednisone (orale) al giorno per almeno 2 settimane o per via endovenosa (EV) per almeno 1 settimana nei 5 anni precedenti; - Dipendenza dagli steroidi: 2 tentativi falliti di ridurre gli steroidi al di sotto di una dose equivalente a 10 mg di prednisone (orale) al giorno nell’anno precedente; - Intolleranza agli steroidi: anamnesi di intolleranza ai corticosteroidi (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, sindrome di Cushing, osteopenia/osteoporosi, iperglicemia, insonnia e infezione) nei 5 anni precedenti. • La risposta inadeguata, la perdita di risposta o l’intolleranza a un trattamento immunosoppressivo precedente sono definite da 1 o più dei seguenti fattori: - Segni e sintomi persistenti di malattia attiva, nonostante un’anamnesi di almeno un regime di 12 settimane di azatioprina (AZA) orale (=2 a 2,5 mg/kg/giorno) o 6-mercaptopurina (6-MP) (=1 a 1,5 mg/kg/giorno) e/o metotrexato (=25 mg/settimana); - Anamnesi di intolleranza ad AZA, 6-MP o metotrexato (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, nausea/vomito, dolore addominale, pancreatite, anomalie ai test di funzionalità epatica, linfopenia, mutazione del gene della tiopurina metiltransferasi e infezione). • Risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a precedenti farmaci biologici o alle piccole molecole definite da 1 o più dei seguenti fattori: - Perdita di risposta: Segni e sintomi persistenti di malattia attiva, nonostante almeno un regime di induzione e un regime di mantenimento del regime approvato a livello locale di inibitori anti-TNF, anti-integrine, anticorpi monoclonali anti-IL-12/23, inibitori di JAK o modulatori del recettore S1P. - Risposta inadeguata (assenza di risposta primaria): Segni e sintomi persistenti di malattia attiva, nonostante almeno un regime di induzione del regime di dosaggio più elevato approvato localmente di inibitori anti-TNF, anti-integrine, mAb anti-IL-12/23, inibitori di JAK o modulatori del recettore S1P. - Intolleranza: Interruzione di inibitori anti-TNF, anti-integrine, anticorpi monoclonali anti-IL-12/23, inibitori di JAK o modulatori del recettore S1P a causa di una reazione avversa al farmaco come determinato dal medico curante. Tali reazioni avverse al farmaco includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, nausea/vomito, dolore addominale, pancreatite, anomalie nei test di funzionalità epatica, linfopenia e infezioni. h. Il/la paziente deve aver assunto una dose stabile per il periodo di tempo specificato di seguito: acido 5-aminosalicilico (5-ASA) per via orale o sulfasalazina per almeno 4 settimane prima dell’endoscopia, corticosteroidi orali per almeno 2 settimane prima dell’endoscopia e 6-MP, AZA o metotrexato per 4 settimane prima dell’endoscopia. i. Il/la paziente è in grado di comunicare in modo soddisfacente con lo sperimentatore e di partecipare e soddisfare i requisiti dello studio. Per la lista completa dei criteri di inclusione si prega di fare riferimento al Protocollo di Studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
a.The patient has any concomitant conditions or treatments that could interfere with study conduct, influence the interpretation of study observations/results, or put the patient at increased risk during the study as judged by the investigator and/or the clinical study physician. b.Diagnosis of indeterminate colitis, ischemic colitis, radiation colitis, diverticular disease associated with colitis, or microscopic colitis. c.Patient has colonic dysplasia or neoplasia, toxic megacolon, primary sclerosing cholangitis, known non-passable colonic stricture, presence of colonic or small bowel stoma, presence of non-passable colonic or small bowel obstruction or resection preventing the endoscopy procedure, or fulminant colitis. d.Presence of active enteric infections (positive stool culture) or a history of serious infection (requiring parenteral antibiotic and/or hospitalization) within 4 weeks prior to the first screening visit. e.Patient anticipates requiring major surgery during this study. f.A patient is Hepatitis B core antibody or surface antigen positive and/or Hepatitis C antibody positive with detectable ribonucleic acids, or positive human immunodeficiency virus types 1 or 2 at screening. g.Tested positive for tuberculosis (TB) at screening by the QuantiFERON® TB Gold Test or had a history of untreated latent or active TB. h.A history of an opportunistic infection (eg, cytomegalovirus retinitis, Pneumocystis carinii, or aspergillosis). i.A history of more than 1 herpes zoster episode or multimetameric herpes zoster. j.A history of or ongoing chronic or recurrent serious infectious disease (eg, infected indwelling prosthesis or osteomyelitis). k.Current or history of chronic liver or biliary disease (with the exception of Gilbert’s syndrome, asymptomatic gallstones or uncomplicated fatty liver disease) or alanine aminotransferase (ALT) >2x upper limit of normal (ULN) and bilirubin >1.5x ULN (isolated bilirubin >1.5x ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%) at screening. l.Absolute neutrophil count <1.5x109/L or Hemoglobin <8 g/dL or lymphocyte count <0.8x109/L or platelet count <100,000/mL m.The patient has QTc>480 ms n.Patients with clinical symptoms that may indicate coronavirus disease 2019 (COVID 19) infection, and/or patients who, in the investigator’s opinion, were at high risk of exposure to COVID-19 within 6 weeks before screening or during screening, will be tested for active COVID-19 infection and will be excluded if they test positive for COVID-19. Patients who were admitted to an intensive care unit during a prior COVID-19 infection, patients who contracted or recovered from COVID-19 less than 6 weeks prior to screening, or patients with long term COVID-19 symptoms are excluded from the study. o.The patient is currently pregnant or lactating or is planning to become pregnant or to lactate during the study or for at least 50 days after administration of the last dose of IMP in case of early termination. Any woman becoming pregnant during the study will be withdrawn from the study. p.The patient has a known hypersensitivity to the IMP and/or excipients. q.Presence of a transplanted organ. r.A history of malignancy within the last 5 years (exception: basal cell carcinoma or in situ carcinoma of the cervix if successful curative therapy occurred at least 12 months prior to screening). s.Patient is receiving any of the following therapies within the designated time period: -The patient is currently using any systemic immunosuppressant or immunomodulatory biologic or nonbiologic (other than those listed in inclusion criterion “h” and those that are used for IBD) within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to the endoscopy. ->9 mg/day of oral budesonide or >20 mg/day prednisone or equivalent within 2 weeks prior to the endoscopy. -Topical (rectal) treatment of 5 ASA or intravenous, intramuscular (parenteral), or enema/suppository administration of corticosteroids within 2 weeks prior to the endoscopy. -Biologics including anti-TNF inhibitors, anti-integrin inhibitors, and anti-IL-12/23 inhibitors within 3 half-lives prior to randomization. -Small molecules including JAK inhibitors, or S1P receptor modulators, within 5 half-lives or shorter washout duration if undetectable drug levels can be demonstrated prior to randomization. For the full list of exclusion criteria, please refer to the Study Protocol. |
a. Il/la paziente presenta condizioni o cure concomitanti che potrebbero interferire con la conduzione dello studio, influenzare l’interpretazione delle osservazioni/risultati dello studio o esporre il/la paziente a un maggior rischio durante lo studio, secondo il giudizio dello sperimentatore e/o del medico dello studio clinico. b. Diagnosi di colite indeterminata, colite ischemica, colite da radiazioni, malattia diverticolare associata a colite o colite microscopica. c. Pazienti con displasia o neoplasia del colon, megacolon tossico, colangite sclerosante primitiva, nota stenosi del colon non passabile, presenza di stomia del colon o dell’intestino tenue, presenza di ostruzione o resezione del colon o dell'intestino tenue non passabile che previene la procedura di endoscopia o colite fulminante. d. Presenza di infezioni enteriche attive (coltura delle feci positiva) o anamnesi di infezione grave (che richiede antibiotico parenterale e/o ricovero in ospedale) entro 4 settimane prima della prima visita di screening. e. Il/la paziente prevede di doversi sottoporre a un intervento chirurgico maggiore durante questo studio. f. Paziente positivo/a per l'anticorpo core dell'epatite B o per l'antigene di superficie e/o anticorpo dell'epatite C positivo con acidi ribonucleici rilevabili o positività al virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 o 2 allo screening. g. Positività confermata alla tubercolosi (TB) allo screening secondo il test QuantiFERON® TB Gold o anamnesi di TB latente o attiva non trattata. h. Anamnesi di un'infezione opportunistica (ad es., retinite da citomegalovirus, Pneumocystis carinii o aspergillosi) i. Anamnesi di più di 1 episodio di herpes zoster o di herpes zoster multimetamerico. j. Anamnesi di malattia infettiva grave cronica o ricorrente in corso (ad es., protesi a permanenza infetta o osteomielite). k. Epatopatia o malattia biliare cronica in atto o pregressa (ad eccezione della sindrome di Gilbert, colelitiasi asintomatica o steatosi epatica non complicata) o alanina aminotransferasi (ALT) >2x limite superiore della norma (ULN) e bilirubina >1,5 x ULN (una bilirubina isolata >1,5 x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%) allo screening. l. Conta assoluta dei neutrofili <1,5x109/l o emoglobina <8 g/dl o conta linfocitaria <0,8x109/l o conta piastrinica <100.000/ml. m. Il/la paziente presenta QTc>480 ms n. I pazienti con sintomi clinici che possono indicare infezione da coronavirus 2019 (COVID 19) e/o i pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, erano ad alto rischio di esposizione alla COVID-19 nelle 6 settimane precedenti allo screening o durante lo screening, saranno sottoposti a test per infezione attiva da COVID-19 e saranno esclusi se risultano positivi alla COVID-19. I pazienti che sono stati ricoverati in una unità di terapia intensiva durante una precedente infezione da COVID-19, i pazienti che hanno contratto o si sono ripresi da COVID-19 meno di 6 settimane prima dello screening o che presentano sintomi della COVID-19 a lungo termine sono esclusi dallo studio. o. La paziente è attualmente incinta o in fase di allattamento o sta pianificando una gravidanza o di allattare durante lo studio o per almeno 50 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose dell’IMP in caso di interruzione anticipata. Tutte le donne che rimarranno incinte durante lo studio saranno ritirate dallo studio. p. Il/la paziente presenta ipersensibilità nota all’IMP e/o agli eccipienti. q. Presenza di un organo trapiantato. r. Una storia di malignità negli ultimi 5 anni (eccezione: carcinoma basocellulare o carcinoma in situ della cervice se la terapia curativa ha avuto successo almeno 12 mesi prima dello screening). s. Il/la paziente sta ricevendo una qualsiasi delle seguenti terapie entro il periodo di tempo designato: - Il/la paziente sta assumendo attualmente un qualsiasi immunosoppressore sistemico o agente immunomodulante biologico o non biologico (diverso da quelli elencati nel criterio di inclusione “h” e quelli utilizzati per il MII) entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale duri di più) prima dell’endoscopia. ->9 mg/die di budesonide orale o >20 mg/die di prednisone o equivalente nelle 2 settimane precedenti l’endoscopia. - Trattamento topico (rettale) di 5 ASA o somministrazione endovenosa, intramuscolare (parenterale) o clisteri/supposte di corticosteroidi nelle 2 settimane precedenti l’endoscopia. - Farmaci biologici compresi gli inibitori anti-TNF, gli inibitori anti-integrina e gli inibitori anti-IL-12/23 nelle 3 emivite precedenti la randomizzazione. - Piccole molecole compresi inibitori di JAK o modulatori del recettore S1P, entro 5 emivite o una durata più breve di washout se i livelli di farmaco non rilevabili possono essere dimostrati prima della randomizzazione. Per l'elenco completo dei criteri di esclusione si prega di fare riferimento al Protocollo di Studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is response (yes or no) at week 14, where response in UC patients is defined as clinical remission and response in CD patients is defined as endoscopic response. Clinical remission and endoscopic response are determined as follows: • Clinical remission at week 14 in patients with moderate to severe UC. Clinical remission is a modified (9-point rectal bleeding, stool frequency, and endoscopy) Mayo score of =2 points, which is defined by: - stool frequency subscore of 0 or 1, - rectal bleeding subscore of 0, and - endoscopic subscore of 0 or 1, where a score of 1 does not include “friability” • Endoscopic response at week 14 in patients with moderate to severe CD, defined as a reduction from baseline in Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES CD) of at least 50%
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L’endpoint primario di efficacia è la risposta (sì o no) alla Settimana 14, dove la risposta nei/nelle pazienti con CU è definita come remissione clinica e la risposta nei/nelle pazienti con MC è definita come risposta endoscopica. La remissione clinica e la risposta endoscopica sono determinate come segue: • Remissione clinica alla Settimana 14 in pazienti con CU da moderata a grave. La remissione clinica è un punteggio Mayo modificato (fino a 9 punti di sanguinamento rettale, frequenza di evacuazioni e endoscopia) =2 punti, definito da: - sottopunteggio della frequenza delle feci pari a 0 o 1, - sottopunteggio di sanguinamento rettale pari a 0, e - sottopunteggio endoscopico pari a 0 o 1, in cui un punteggio pari a 1 non include “friabilità” • Risposta endoscopica alla Settimana 14 nei/nelle pazienti con MC da moderata a grave, definita come una riduzione rispetto al basale nel punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (SES CD) di almeno il 50% al/ai punto/i di valutazione di questa risposta all’endpoint (sì o no) alla Settimana 14, dove la risposta nei/nelle pazienti con CU è definita come remissione clinica e la risposta nei/nelle pazienti con MC è definita come risposta endoscopica |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Response (yes or no) at week 14, where response in UC patients is defined as clinical remission and response in CD patients is defined as endoscopic response |
Risposta (si o no) alla Settimana 14, dove la risposta in pazienti con Colite Ulcerosa è definita come remissione clinica e la risposta nella Malattia di Crohn è definita come risposta endoscopica |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints to be measured in patients with moderate to severe UC are as follows: • Clinical response at week 14, defined as a decrease from baseline in the modified (9-point rectal bleeding, stool frequency, and endoscopy) Mayo score of at least 2 points AND at least a 30% reduction from baseline with either a decrease in rectal bleeding subscore of at least 1 or an absolute rectal bleeding subscore of less than or equal to 1 • Endoscopic improvement defined as a Mayo endoscopic subscore of 0 or 1 at week 14 • Endoscopic remission defined as a Mayo endoscopic subscore of 0 at week 14 • Clinical response defined as decrease from baseline of at least 50% in 2-item patient-reported outcome (PRO2; rectal bleeding and stool frequency) at weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14 • Clinical remission defined as score of rectal bleeding = 0 and stool frequency = 0 on the PRO2 scale at weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14 • Histological remission defined as a Robarts Histopathology Index of =5 at week 14 • Histological remission defined as Geboes index score =3.1 at week 14. The secondary efficacy endpoints to be measured in patients with moderate to severe CD are as follows: • Clinical response defined as a =100-point decrease in Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) score from baseline at weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14 • Clinical remission defined as a CDAI score <150 at week 14 • Endoscopic remission defined as SES CD score of 0-2, or SES CD score of 0-4, with no individual sub score >1 at week 14 • Clinical response defined as a decrease from baseline of at least 50% in PRO2 (PRO2 is defined as having 2 components, abdominal pain and stool frequency) at weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14 • Clinical remission defined as abdominal pain =1 and stool frequency =3 on the PRO2 scale at weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14 • Endoscopic response defined as a decrease in modified multiplier (MM)-SES-CD of >50% from baseline at week 14 • Histologic response defined as a =50% decrease in Global Histologic Activity Score from baseline at week 14
Other secondary endpoints include: Safety and tolerability measures/parameters as follows: • Adverse events • Change from baseline in clinical laboratory test results (serum chemistry, hematology, and urinalysis) • Change from baseline in vital signs measurements (blood pressure, pulse rate, body temperature, and respiratory rate) • Change from baseline in 12-lead electrocardiogram (ECG) findings • Use of concomitant medication • Patients who stopped the IMP due to adverse events • Local tolerability at the injection site • Device-related adverse events and malfunctions (for the commercial sc infusion system)
Immunogenicity endpoints as follows: • Change from baseline in treatment-emergent anti-drug antibody (ADA) at weeks 2, 4, 8, 14, and follow-up visit • Presence of neutralizing ADA in ADA positive patients at weeks 2, 4, 8, 14, and follow-up visit
Exploratory endpoints include: • Change from baseline at weeks 2, 4, 8, and 14 in protocol-specified serum-resident pharmacodynamic markers • Change from baseline in serum and/or gastrointestinal (GI) tissue markers of GI tissue condition (at weeks 2, 4, 8, and 14 for serum; at week 14 for tissue) • Change from baseline at week 14 in GI tissue transcriptome • Change from baseline in fecal calprotectin at weeks 2, 4, 8, and 14 • Change from baseline in high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) at weeks 2, 4, 8, and 14 • Change from baseline in serum free and total TL1A at weeks 2, 4, 8, and 14 • Change from baseline at week 14 in GI tissue TL1A expression • Change from baseline in UC-100 at week 14 in patients with moderate to severe UC • Trough serum TEV-48574 concentrations throughout the study (sparse sampling) • Population pharmacokinetic parameters (eg, clearance, volume of the central compartment, area under the concentration-time curve, maximum observed drug concentration, and trough drug concentration) • Population pharmacokinetic-pharmacodynamic parameters • Exposure-response parameters • Primary and other efficacy endpoints
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Gli endpoint secondari di efficacia che saranno misurati nei/nelle pazienti con CU da moderata a grave sono i seguenti: • Risposta clinica alla Settimana 14, definita come una riduzione rispetto al basale nel punteggio Mayo modificato (fino a 9 punti di sanguinamento rettale, frequenza di evacuazioni e endoscopia) di almeno 2 punti E una riduzione di almeno il 30% rispetto al basale con una riduzione del sottopunteggio di sanguinamento rettale di almeno 1 o un sottopunteggio assoluto di sanguinamento rettale pari o inferiore a 1 • Miglioramento endoscopico definito da un sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0 o 1 alla Settimana 14 • Remissione endoscopica definita come sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0 alla Settimana 14 • Risposta clinica definita come riduzione rispetto al basale di almeno il 50% nell’esito a 2 voci riferito dal paziente (PRO2; sanguinamento rettale e frequenza delle feci) alle Settimane 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 14 • Remissione clinica definita come punteggio di sanguinamento rettale = 0 e frequenza di evacuazione = 0 sulla scala PRO2 alle Settimane 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 14 • Remissione istologica definita come Indice istopatologico di Robarts =5 alla Settimana 14 • Remissione istologica definita come punteggio dell’indice di Geboes =3,1 alla Settimana 14. Gli endpoint secondari di efficacia che saranno misurati nei/nelle pazienti affetti/e da MC da moderato a grave sono i seguenti: • Risposta clinica definita come una riduzione di =100 punti nel punteggio dell’Indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) dal basale alle Settimane 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 14 • Remissione clinica definita come un punteggio CDAI <150 alla Settimana 14 • Remissione endoscopica definita come punteggio SES CD di 0-2 o punteggio SES CD di 0-4, senza sottopunteggio individuale >1 alla Settimana 14 • Risposta clinica definita come una riduzione rispetto al basale di almeno il 50% nel PRO2 (per PRO2 si intende la presenza di 2 componenti: dolore addominale e frequenza di evacuazione) alle Settimane 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 14 • Remissione clinica definita come dolore addominale =1 e frequenza di evacuazione =3 sulla scala PRO2 alle Settimane 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 14 • Risposta endoscopica definita come una diminuzione nel multiplo modificato (MM) SES-CD del >50% dal basale alla Settimana 14 • Risposta istologica definita come una riduzione =50% nel punteggio di attività istologica globale dal basale alla Settimana 14 Altri endpoint secondari includono: Misure/parametri di sicurezza e tollerabilità come segue: • Eventi avversi • Variazione rispetto al basale nei risultati delle analisi cliniche di laboratorio (chimica sierica, ematologia e analisi delle urine) • Variazione rispetto al basale nelle misurazioni dei parametri vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, temperatura corporea e frequenza respiratoria) • Variazione rispetto al basale nei risultati dell’elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni • Uso di farmaci concomitanti • Pazienti che hanno interrotto l’IMP a causa di eventi avversi • Tollerabilità locale nel sito di iniezione • Eventi avversi e malfunzioni correlati al dispositivo (per il sistema di infusione commerciale sc) Endpoint di immunogenicità come segue: • Variazione rispetto al basale dell’anticorpo anti-farmaco (ADA) emergente dal trattamento alle Settimane 2, 4, 8, 14 e visita di follow-up • Presenza di ADA neutralizzanti in pazienti positivi agli ADA alle Settimane 2, 4, 8, 14 e visita di follow-up Gli endpoint esplorativi includono: • Variazione rispetto al basale alle Settimane 2, 4, 8 e 14 nei marcatori farmacodinamici siero-residenti specificati dal protocollo • Variazione rispetto al basale nei marcatori sierici e/o gastrointestinali (GI) della condizione del tessuto GI (alle Settimane 2, 4, 8 e 14 per il siero; alla Settimana 14 per il tessuto) • Variazione rispetto al basale alla Settimana 14 nel trascrittoma del tessuto GI • Variazione rispetto al basale nella calprotectina fecale alle Settimane 2, 4, 8 e 14 • Variazione rispetto al basale nella proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) alle Settimane 2, 4, 8 e 14 • Variazione rispetto al basale nel TL1A libero e totale nel siero alle Settimane 2, 4, 8 e 14 • Variazione rispetto al basale alla Settimana 14 nell’espressione di TL1A del tessuto GI • Variazione rispetto al basale nella CU-100 alla Settimana 14 nei pazienti con CU da moderata a grave • Concentrazioni sieriche di valle della TEV-48574 per l’intera durata dello studio (campionamento sparso) • Parametri farmacocinetici della popolazione (ad es., clearance, volume del compartimento centrale, area sotto la curva concentrazione-tempo, concentrazione massima osservata del farmaco e concentrazione minima del farmaco). • Parametri di farmacocinetica-farmacodinamica della popolazione • Parametri del rapporto esposizione-risposta • Endpoint primari e altri endpoint di efficacia |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
14 week treatment period |
Periodo di trattamento di 14 settimane |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 88 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Israel |
Japan |
United States |
Austria |
France |
Poland |
Bulgaria |
Spain |
Czechia |
Germany |
Italy |
Belgium |
Hungary |
Norway |
Slovakia |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |