E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hereditary angioedema attacks caused by Type 1 and 2 C1-Inhibitor Deficiency |
Ataques de angioedema hereditario causados por la deficiencia del inhibidor C1 tipo 1 y 2 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hereditary angioedema (HAE) is a disorder that results in recurrent attacks of severe swelling |
El angioedema hereditario (AEH) es un trastorno que provoca ataques recurrentes de inflamación grave |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 23.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10019860 |
E.1.2 | Term | Hereditary angioedema |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10080956 |
E.1.2 | Term | Hereditary angioedema type I |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10080957 |
E.1.2 | Term | Hereditary angioedema C1 inhibitor deficiency |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 24.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10080960 |
E.1.2 | Term | Hereditary angioedema type II |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety of long-term on-demand treatment with PHA-022121 for acute hereditary angioedema (HAE) attacks including laryngeal attacks. |
Evaluar la seguridad del tratamiento a demanda a largo plazo con PHA-022121 para las crisis agudas del angioedema hereditario (AEH), incluidas las crisis laríngeas. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of PHA-022121 in achieving symptom relief in patients with acute HAE attacks including laryngeal attacks, • To evaluate the maintenance of PHA-022121 efficacy in achieving symptom relief for any subsequent acute HAE attacks including laryngeal attacks, • To evaluate the proportion of PHA-022121-treated attacks requiring a second dose of PHA-022121 to achieve symptom relief. |
• Evaluar la eficacia de PHA-022121 para conseguir el alivio de los síntomas en pacientes con crisis agudas del AEH, incluidas las crisis laríngeas. • Evaluar el mantenimiento de la eficacia de PHA-022121 para conseguir el alivio de los síntomas en las crisis agudas posteriores del AEH, incluidas las crisis laríngeas. • Evaluar la proporción de crisis tratadas con PHA-022121 que precisaron una segunda dosis de PHA-022121 para conseguir el alivio de los síntomas. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of written informed consent. 2. Male or female, aged ≥ 18 years at the time of providing written informed consent. 3. Patients must have received at least 1 dose of study drug (including the non-attack visit) in Study PHA022121-C201. 4. Female patients of childbearing potential must agree to the protocol specified pregnancy testing and to be abstinent from heterosexual intercourse or to use an acceptable form of contraception methods from enrollment until 30 days after the last study drug administration. Methods acceptable for this study include male condom with or without spermicide, cervical cap, diaphragm or sponge with spermicide, a combination of male condom with cap, diaphragm or sponge with spermicide (double-barrier methods), progestin-only hormonal methods (oral, injectable, or implantable), intrauterine device (IUD, all types), intrauterine hormone releasing systems (IUS). Females of non-childbearing potential, defined as surgically sterile (status post hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation) or post-menopausal (defined as no menses for at least 12 months without an alternative medical cause and a follicle-stimulating hormone (FSH) test result indicative of post-menopausal status) do not require contraception during the study. There are no contraceptive requirements for male patients. 5. In the opinion of the investigator is willing and able to comply with the protocol. |
1- Entrega del consentimiento informado por escrito. 2- Hombre o mujer, mayor de 18 años en el momento de dar el consentimiento informado por escrito. 3- Los pacientes deben haber recibido al menos una dosis del fármaco del estudio (incluida la visita sin ataque) del estudio PHA022121-C201 4 Las pacientes mujeres en edad fertil deben aceptar las pruebas de embarazo especificadas en el protocolo y abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar una forma aceptable de métodos anticonceptivos desde la inscripción hasta 30 días después de la última administración del fármaco del estudio. Los métodos aceptables para este estudio incluyen condón masculino con o sin espermicida, capuchón cervical, diafragma o esponja con espermicida, una combinación de condón masculino con capuchón, diafragma o esponja con espermicida (métodos de doble barrera), métodos hormonales de progestágeno solo (orales, inyectable o implantable), dispositivo intrauterino (DIU, todos los tipos), sistemas intrauterinos de liberación de hormonas (IUS). Mujeres sin potencial fértil, definidas como quirúrgicamente estériles (estado poshisterectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral) o posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos 12 meses sin una causa médica alternativa y una hormona estimulante del folículo ( FSH) resultado de la prueba indicativo del estado posmenopáusico) no requieren anticoncepción durante el estudio. No hay requisitos anticonceptivos para los pacientes masculinos. 5- En opinión del investigador está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any female who is pregnant or is breast-feeding. 2. Presence of any medical condition that could interfere with the assessment of safety or efficacy or negatively affect the patient’s safety, including clinically significant abnormal ECG, most notably a QTcF > 470 ms (for females) or > 450 ms (for males), cardiovascular disease, abnormal liver function and abnormal kidney function. 3. Any other systemic disease (e.g., gastrointestinal, renal, respiratory, neurological) or significant disease or disorder that would interfere with the patient’s safety or ability to participate in the study. 4. Use of lanadelumab for long-term HAE prophylactic therapy within 12 weeks prior to study enrollment. Patients who have recently used short or long-term HAE prophylaxis or on-demand HAE treatment will not be excluded from the study provided the following washout period is observed (i.e., study screening or enrollment should be delayed allowing for washout): • 2-week washout period before enrollment should be respected for patients who have used any C1-INH product, oral kallikrein inhibitors, attenuated androgens, or anti-fibrinolytics for long-term prophylactic HAE therapy. • 1-week washout period before enrollment should be respected for patients who have used plasma derived C1-INH concentrates (Berinert, Cinryze, Haegarda) for on-demand treatment or short-term prophylaxis. • 24-hour washout period before enrollment should be respected for patients who have used recombinant C1-INH (Ruconest) for on-demand treatment or short-term prophylaxis. 6. History of alcohol or drug abuse within the previous year, or current evidence of substance dependence or abuse. 7. Discontinued from Study PHA022121-C201 after enrollment for any study drug-related safety reason. 8. Participation in any other investigational drug study (except with PHA-022121) currently, within the last 30 days prior to the first PHA-022121 dose or within 5 half-lives of study drug at enrollment, whichever is longer. 9. Use of concomitant medications that are potent CYP3A4 inhibitors (e.g., clarithromycin, erythromycin, itraconazole, ketoconazole, ritonavir, grapefruit) or potent CYP3A4 inducers (e.g., phenytoin, rifampicin, St. John's Wort). |
1- Cualquier mujer que esté embarazada o amamantando. 2- Presencia de cualquier indicación médica que pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia o afectar negativamente la seguridad de los pacientes, includido un ECG anormal clínicamente significativo , en particular un QTcF > 470 ms (para mujeres) o > 450 ms (para hombres), enfermedad cardiovascular , función hepática anormal y función renal anormal. 3- Cualquier otra enfermedad sistémica (p. ej., gastrointestinal, renal, respiratoria, neurológica) o enfermedad o trastorno importante que pudiera interferir con la seguridad del paciente o su capacidad para participar en el estudio. 4- Uso de lanadelumab para la terapia profiláctica de AEH a largo plazo dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción en el estudio. Los pacientes que hayan utilizado recientemente profilaxis contra el AEH a corto o largo plazo o tratamiento a demanda para el AEH no serán excluidos del estudio siempre que se observe el siguiente período de lavado (es decir, la selección o inscripción en el estudio debe retrasarse para permitir el lavado): •Se debe respetar un período de lavado de 2 semanas antes de la inscripción para los pacientes que han usado cualquier producto C1-INH, inhibidores orales de la calicreína, andrógenos atenuados o antifibrinolíticos para la terapia profiláctica a largo plazo del AEH. • Debe respetarse un período de lavado de 1 semana antes de la inscripción para los pacientes que han usado concentrados de C1-INH derivados de plasma (Berinet, Cinryze, Haegarda) para tratamiento a demanda o profilaxis a corto plazo. • Se debe respetar el período de lavado de 24 horas antes de la inscripción para los pacientes que han usado C1-INH recombinante (Ruconest) para el tratamiento a demanda o la profilaxis a corto plazo. 6. Historial de abuso de alcohol o drogas en el año anterior, o evidencia actual de dependencia o abuso de sustancias. 7. Descontinuado del estudio PHA022121-C201 después de la inscripción por cualquier motivo de seguridad relacionado con el fármaco del estudio. 8. Participación en cualquier otro estudio de fármaco en investigación (excepto con PHA-022121) actualmente, dentro de los últimos 30 días antes de la primera dosis de PHA-022121 o dentro de las 5 vidas medias del fármaco del estudio en el momento de la inscripción, lo que sea más largo. 9. Uso de medicamentos concomitantes que son inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, eritromicina, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, toronja) o inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints of the study are •TEAEs, treatment-related TEAEs, treatment-emergent serious adverse events (TESAEs), and treatment-related TESAEs • Clinical laboratory tests • Vital signs |
Los criterios de valoración principales del estudio son •TEAE, TEAE relacionados con el tratamiento, eventos adversos graves emergentes del tratamiento (TESAE) y TESAE relacionados con el tratamiento • Pruebas de laboratorio clínico • Signos vitales |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• TEAES will be evaluated when taking place • Clinical laboratory tests will be evaluated as follows: Part A: at Screening visit and every 3 months Part B: when patients transition to Part B, then every 3 months for the first 6 months, and every 6 months thereafter and 14 to 28 days after the last treatment administration • Vital signs Part A: at Screening visit and every 3 months Part B: when patients transition to Part B, then every 3 months for the first 6 months, and every 6 months thereafter |
- Evaluación de los TEAES cuando tengan lugar. - Las pruebas de labaratorio clinico se evaluarán de la siguiente manera: Parte A: en la visita de selección y cada 3 meses Parte B: cuando los pacientes hacen la transición a la Parte B, luego cada 3 meses durante los primeros 6 meses, y luego cada 6 meses y 14 a 28 días después de la última administración del tratamiento - Constantes vitales Parte A: en la visita de selección y cada 3 meses. Parte B: cuando los pacientes hacen la transición a la Parte B, luego cada 3 meses durante los primeros 6 meses y cada 6 meses a partir de entonces |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Time to onset of symptom relief (TOSR) defined as ≥ 50% reduction in VAS-3 or VAS-5 • Time to almost complete (defined as all individual VAS scores are ≤10) or complete (defined as all individual VAS scores = 0) symptom relief (TACSR and TCSR) assessed by VAS-3 or VAS-5 • Time to symptom improvement based on PGI-S • Time to symptom improvement based on PGI-C • Change of VAS-3 score and individual VAS score from pre-treatment to 4 h post-treatment for non-laryngeal attacks • Change in MSCS score at 4 h post-treatment • TOS at 4 h post-treatment • Proportion of PHA-022121-treated attacks requiring a second dose of PHA-022121 • TSQM scores at 48 h post-treatment |
•Tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas (TOSR) definido como ≥ 50 % de reducción en VAS-3 o VAS-5 • Tiempo hasta casi completar (definido como que todas las puntuaciones VAS individuales son ≤10) o completar (definido como todas las puntuaciones VAS individuales = 0) el alivio de los síntomas (TACSR y TCSR) evaluado por VAS-3 o VAS-5 • Tiempo hasta la mejoría de los síntomas según PGI-S • Tiempo hasta la mejoría de los síntomas según PGI-C • Cambio de la puntuación VAS-3 y la puntuación VAS individual desde el pretratamiento hasta 4 h después del tratamiento para ataques no laríngeos • Cambio en la puntuación MSCS a las 4 h después del tratamiento • TOS a las 4 h postratamiento • Proporción de ataques tratados con PHA-022121 que requieren una segunda dosis de PHA-022121 • Puntuaciones TSQM a las 48 h después del tratamiento |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-VAS-3 *; VAS-5**, PGI-S and PGI-C: every hour (±30 min) up to 6 h from initiation of PHA-022121 treatment and then at 8 (±1.5 h), 12 h (±2.5 h), 24 h (±9.5 h), and 48 h (±14.5 h) from initiation of treatment -MSCS-TOS: at 4 h (±30 min), 12 h (±2.5 h), 24 h (±9.5 h), and 48 h (±14.5 h) from initiation of the PHA-022121 treatment -TSQM score: at 48 h (±14.5 h) from initiation of the PHA-022121 treatment
* Non-laryngeal Attacks only ** Laryngeal attacks only |
--VAS-3 *; VAS-5**, PGI-S y PGI-C: cada hora (±30 min) hasta 6 horas desde el inicio del tratamiento con PHA-022121 y luego a las 8 ( ±1.5 h), 12 h (±2.5 h), 24 h (±9.5 h), y 48 h (±14.5 h) desde el inicio del tratamiento. - MSCS-TOS: a las 4 h (±30 min), 12 h (±2.5 h), 24 h (±9.5 h), y 48 h (±14.5 h) desde el inicio del tratamiento con PHA-022121 - Puntuación TSQM: a las 48 h (±14.5 h) desde el inicio del tratamiento con PHA-022121
* Solo ataques no laríngeos ** Solo ataques laríngeos |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Dosis diferente del mismo producto |
Different dosage of the same product |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Israel |
United States |
France |
Poland |
Bulgaria |
Spain |
Czechia |
Germany |
Italy |
Hungary |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The End-of-Study visit is to occur between 14 to 28 days after the last treatment administration and if possible in case of withdrawal from the study. |
La visita finalización del estudio debe realizarse entre los días 14 y 28 después de la última adminsitración del tratamiento y si es posible, en caso de abandono del estudio. . |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |