| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Allergy, Peanut |
| Alergia, Cacahuete |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Peanut allergy |
| Alergia al cacahuete |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034202 |
| E.1.2 | Term | Peanut allergy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of oral remibrutinib at multiple dose levels compared to placebo, as measured by the proportion of participants who can tolerate a single dose of ≥ 600 mg (1044 mg cumulative tolerated dose) of peanut protein without dose-limiting symptoms during the Double Blind Placebo Controlled Food Challenge (DBPCFC) at one month |
| Evaluar la eficacia de remibrutinib en varios niveles de dosis por vía oral comparado con placebo, según la proporción de participantes que pueden tolerar una dosis única >=600 mg (dosis acumulada tolerada de 1044 mg) de proteína de cacahuete sin presentar síntomas limitantes de dosis durante la prueba de provocación alimentaria a doble ciego controlada con placebo (PADCCP) después de un mes de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of oral remibrutinib at multiple dose levels compared to placebo, as measured by
-- proportion of participants who can tolerate a single dose of ≥1000mg (2044mg cum. tolerated dose) of peanut protein without dose-limiting symptoms during the DBPCFC at 1 month
-- proportion of participants who can tolerate a single dose of 3000mg (5044mg cum. tolerated dose) of peanut protein without dose-limiting symptoms during the DBPCFC at 1 month
-- maximum symptom severity at any single challenge dose up to and including 1000mg of peanut protein during the DBPCFC at one month
- To evaluate the efficacy of 3 weeks of placebo treatment followed by 1 week of oral remibrutinib treatment compared to one month of placebo treatment, as measured by proportion of participants who can tolerate a single dose ≥ 600mg of peanut protein without dose-limiting symptoms during the DBPCFC at 1 month
Further 2ndary objectives are listed in clinical study protocol |
- Evaluar la eficacia de remibrutinib en varios niveles de dosis por vía oral comparado con placebo, según
-- la proporción de participantes que pueden tolerar una dosis única >=1000 mg (dosis acumulada tolerada de 2044 mg) de proteína de cacahuete sin presentar síntomas limitantes de dosis durante la prueba PADCCP después de un mes de tratamiento.
-- la proporción de participantes que pueden tolerar una dosis única de 3000 mg (dosis acumulada tolerada de 5044 mg) de proteína de cacahuete sin presentar síntomas limitantes de dosis durante la prueba de PADCCP después de un mes de tratamiento.
-- la máxima intensidad del síntoma a cualquier dosis única hasta 1000 mg, inclusive, de proteína de cacahuete durante la prueba de PADCCP después de un mes de tratamiento.
Otros objetivos secundarios se enumeran en el protocolo del estudio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
A basophil activation test (BAT) substudy is included in main study protocol v00, 29-Mar-2022.
The BAT is intended for the determination of peanut-induced activation of basophils in whole blood samples. The results of the BAT assay will be correlated with DBPCFC results to aid in understanding the PD properties of remibrutinib. |
Se incluye un subestudio de test de activación de basófilos (TAB) en el protocolo del estudio principal v00, 29 de marzo de 2022.
El TAB está destinado a la determinación de la activación de basófilos inducida por cacahuetes en sangre total. Los resultados del test TAB se correlacionarán con los resultados de PADCCP para ayudar a comprender las propiedades farmacodinámicas de remibrutinib. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female participants who are 18 to 55 years of age, inclusive, at the time of signing informed consent.
- Documented medical history of allergy to peanuts or peanut-containing foods.
- Positive peanut-specific IgE (peanut sIgE), ≥ 6 kUA/L at Screening Visit 1.
- Positive skin prick test (SPT) for peanut allergen at Screening Visit 1 defined as the average diameter (longest diameter and mid-point orthogonal diameter) ≥ 3 mm wheal compared to the negative control.
- A positive peanut DBPCFC during screening (Screening Visits 2 and 3) defined as the occurrence of dose-limiting symptoms at a single dose ≤ 100 mg of peanut protein during the screening DBPCFC.
- Participants must be able to comply with treatment regimen, participate in the DBPCFC, and must be willing to continue avoiding exposure to peanuts and any other foods that they are allergic to throughout this study.
Please see protocol for complete detailed list of inclusion criteria |
- Pacientes de ambos sexos de 18 a 55 años de edad, ambos inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.
- Antecedentes documentados de alergia al cacahuete o a alimentos que contienen cacahuete.
- IgE específica al cacahuete (cacahuete IgEe) >=6 kUA/l en la vista de selección 1.
- Resultado positivo en la prueba cutánea por punción (PCP) de alérgeno del cacahuete en la visita de selección 1 definida como un diámetro medio de la roncha (diámetro más largo y diámetro ortogonal en el punto medio) >=3 mm comparado con control negativo.
- Resultado positivo en una prueba de PADCCP durante la selección (visitas de selección 2 y 3) definido como la aparición de síntomas limitantes de dosis con una dosis única <=100 mg de proteína de cacahuete durante la prueba de PADCCP en la selección.
- Los participantes deben poder cumplir la pauta de tratamiento, participar en la prueba de PADCCP y estar dispuestos a continuar evitando la exposición al cacahuete y a cualquier otro alimento al que sean alérgicos durante este estudio.
Por favor ver protocolo para una lista detallada completa de los criterios de inclusión |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Previous use of remibrutinib or other BTK inhibitors.
- History of severe or life-threatening hypersensitivity event leading to ICU (intensive care unit) admission or intubation within 60 days prior to Screening Visit 1.
- Any occurrence of dose-limiting symptoms to placebo allergen at screening DBPCFC (determined after unblinding of DBPCFC from Screening Visits 2 and 3, described in Section 6.4.2).
- Participants with uncontrolled asthma (according to GINA guidelines, GINA 2021) who meet any of the following criteria:
-- FEV1 < 80% of participant's predicted normal value at Screening Visit 1
-- Hospitalization for asthma within 12 months prior to Screening Visit 1
- Current or previous history of a mast cell disorder, including mastocytosis, or tryptase ≥ 20 ng/ml at Screening Visit 1.
- History of malignancy of any organ system within 5 years of Screening Visit 1 [except for basal cell carcinoma; actinic keratoses; Bowen disease (carcinoma in situ) that have been treated, with no evidence of recurrence in the past 12 weeks prior to Screening Visit 1; carcinoma in situ of the cervix or non-invasive malignant colon polyps that have been removed].
- Presence of clinically significant cardiovascular conditions such as but not limited to myocardial infarction, unstable ischemic heart disease, NYHA Class III/IV left ventricular failure, arrhythmia and uncontrolled hypertension within 12 months prior to screening.
- History or current diagnosis of ECG abnormalities indicating significant risk of safety for participants participating in the study such as:
-- Resting QTcF ≥ 450 msec (male) or ≥ 460 msec (female) at Screening Visit 1.
-- Concomitant clinically significant cardiac arrhythmias, e.g. atrial fibrillation, sustained ventricular tachycardia, and clinically significant second or third degree AV block without a pacemaker
-- History of familial long QT syndrome or known family history of Torsades de Pointe, cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic treatment with Class Ia or Class III anti-arrhythmic drugs
- History of significant bleeding risk or coagulation disorders.
- Participants with screening hematology parameters below the following thresh-holds will be excluded: Hemoglobin: < 10 g/dl, Platelets: < 100,000/mm3, Leucocytes: < 3,000/mm3, Neutrophils: < 1,500/mm3
- Requirement for anticoagulant medication.
- Requirement for anti-platelet medication, except for acetylsalicylic acid up to 100 mg/d or clopidogrel. The use of dual anti-platelet therapy is prohibited.
- History of gastrointestinal bleeding, e.g. in association with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), that was clinically relevant.
-Patients with history of splenectomy.
- Known or suspected ongoing, chronic or recurrent infectious disease including but not limited to tuberculosis, atypical mycobacterioses, listeriosis, aspergillosis, or endemic mycoses, and/or known positivity for human immunodeficiency virus (HIV) infection. HIV antibody tests will be performed to determine HIV status with follow-up testing/reporting as required by local regulation.
- Active systemic bacterial, viral, parasitic or fungal infection that are, in the opinion of the investigator, clinically significant, including but not limited to infections requiring hospitalization or IV antibiotics.
- Evidence of an ongoing hepatitis C infection and/or an ongoing hepatitis B infection (defined by the detection of hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) and/or hepatitis B virus (HBV)-DNA at screening; participants who are positive for anti-hepatitis B core (HBc) antibodies but who are negative for antibodies against HBsAg and HBV-DNA can be included into the study if they agree to monitoring for HBsAg and HBV-DNA reactivation).
- Active, chronic disease of the immune system (including stable disease treated with immune therapy) with the exception of well-controlled diabetes or thyroid disorder.
- History or current hepatic disease including but not limited to acute or chronic hepatitis, cirrhosis or hepatic failure or aspartate aminotransferase (AST)/ alanine aminotransferase (ALT) levels of more than 1.5 x upper limit of normal (ULN) or International Normalized Ratio (INR) of more than 1.5 at screening.
- History of renal disease, creatinine level above 1.5x ULN, or estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) <45ml/min (using the Cockcroft-Gault equation) at screening.
Please see protocol for complete detailed list of exclusion criteria |
- Uso previo de remibrutinib u otros inhibidores de la BTK.
- Antecedentes de hipersensibilidad grave o potencialmente mortal que requiera ingreso en la UCI (unidad de cuidados intensivos) o intubación durante los 60 días anteriores a la Visita de selección 1.
- Cualquier aparición de síntomas limitantes de dosis del placebo del alérgeno en la prueba de PADCCP en la selección (determinados después de desenmascarar las pruebas de PADCCP de las visitas de selección 2 y 3, descritas en el apartado 6.4.2).
- Participantes con asma no controlada (según las guías de la GINA, GINA 2021) que cumplan alguno de los siguientes criterios:
-- FEV1 <80 % del valor teórico normal del participante en la visita de selección 1.
-- Hospitalización por asma durante los 12 meses anteriores a la visita de selección 1.
-- Antecedentes de trastorno de los mastocitos o trastorno de los mastocitos actual, incluida la mastocitosis, o triptasa >=20 ng/ml en la visita de selección 1.
- Antecedentes de tumor maligno de cualquier sistema orgánico durante los 5 años anteriores a la visita de selección 1 (salvo carcinoma de células basales, queratosis actínica o enfermedad de Bowen [carcinoma in situ] tratados, sin evidencia de recurrencia en las 12 semanas anteriores a la visita de selección 1; carcinoma in situ de cuello de útero o pólipos de colon malignos no invasivos extirpados).
- Presencia de enfermedades cardiovasculares de interés clínico como, entre otras, infarto de miocardio, enfermedad isquémica cardíaca inestable, insuficiencia ventricular izquierda de clase III/IV de la NYHA, arritmia e hipertensión no controlada durante los 12 meses anteriores a la selección.
- Antecedentes o diagnóstico actual de anomalías en el ECG que indiquen un riesgo significativo para la seguridad de los participantes del estudio como:
-- QTcF en reposo >=450 ms (hombres) o >=460 ms (mujeres) en la visita de selección 1.
-- Arritmias cardíacas concomitantes de interés clínico, p. ej., fibrilación auricular, taquicardia ventricular sostenida y bloqueo AV de segundo o tercer grado sin marcapasos de interés clínico.
-- Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o antecedentes familiares conocidos de Torsades de Pointes, arritmias cardíacas que requieren tratamiento con fármacos antiarrítmicos de clase Ia o clase III.
- Antecedentes de riesgo significativo de sangrado o trastornos de coagulación.
- Se excluirá a los participantes con parámetros hematológicos por debajo de los siguientes umbrales en la selección:
Hemoglobina: <10 g/dl, Plaquetas: <100 000/mm3, Leucocitos: <3000/mm3, Neutrófilos: <1500/mm3.
- Requisito de medicación anticoagulante
- Requisito de medicación antiplaquetaria, excepto el ácido acetilsalicílico hasta 100 mg/d o clopidogrel. El uso de tratamiento antiplaquetario dual está prohibido.
- Antecedentes de sangrado gastrointestinal, p. ej., asociados al uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), de interés clínico.
- Pacientes con antecedentes de esplenectomía.
- Enfermedad infecciosa conocida en curso, crónica o recurrente, o sospecha de ello, incluidas, entre otras, la tuberculosis, las micobacteriosis atípicas, la listeriosis, la aspergilosis o las micosis endémicas, o resultado positivo en infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se realizarán pruebas de anticuerpos del VIH para determinar el estado del VIH con pruebas/informes de seguimiento según lo exija la normativa local.
- Infecciones sistémicas activas bacterianas, víricas, parasitarias o por hongos que, en opinión del investigador, sean de interés clínico, incluidas, entre otras, las infecciones que requieran hospitalización o administración de antibióticos IV.
- Indicios de una infección por hepatitis C en curso o de una infección por hepatitis B en curso (por la detección del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] o del ADN del virus de la hepatitis B [VHB] en la selección; los participantes con un resultado positivo en anticuerpos antinucleares de la hepatitis B [HBc], pero negativo en anticuerpos contra el HBsAg y en ADN del VHB pueden ser incluidos en el estudio si aceptan que se monitorice la reactivación del HBsAg y del ADN del VHB).
- Enfermedad crónica activa del sistema inmunitario (incluida enfermedad estable tratada con inmunoterapia) con la excepción de diabetes bien controlada o trastorno tiroideo.
- Antecedentes de enfermedad hepática o tratamiento actual para ello, incluida entre otras, hepatitis aguda o crónica, cirrosis o insuficiencia hepática o niveles de aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) superiores a 1,5 x el límite superior de normalidad (LSN) o índice internacional normalizado (INR) superior a 1,5 en la selección.
Por favor ver protocolo para una lista detallada completa de los criterios de inclusión |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Responder status defined as tolerating a single dose of ≥ 600 mg (1044 mg cumulative tolerated dose) of peanut protein without dose-limiting symptoms during the DBPCFC conducted at one month |
| Estado de respondedor definido como tolerar una dosis única de >= 600 mg (dosis acumulada tolerada de 1044 mg) de proteína de cacahuete sin síntomas limitantes de la dosis durante el PADCCP realizado al mes |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Responder status defined as tolerating a single dose of ≥ 1000 mg (2044 mg cumulative tolerated dose) of peanut protein without dose-limiting symptoms during the DBPCFC conducted at one month
- Responder status defined as tolerating a single dose of 3000 mg (5044 mg cumulative tolerated dose) of peanut protein without dose-limiting symptoms during the DBPCFC conducted at one month
- Maximum severity of symptoms occurring at any challenge dose of peanut protein up to and including 1000 mg during the DBPCFC conducted at one month. Symptom severity will be categorized as 4 levels: None, Mild, Moderate, Severe
- Responder status defined as tolerating a single dose of ≥ 600mg (1044 mg cumulative tolerated dose) of peanut protein without dose-limiting symptoms during the DBPCFC conducted at one month(3 weeks of placebo + 1 week of remibrutinib treatment vs. one month of placebo)
- Change from baseline at Weeks 1 and 4 of: peanut-specific IgE, including peanut components; peanut-specific IgG4, including peanut components
- Treatment-emergent adverse events, vital signs, ECG, and laboratory values, including immunoglobulin levels
- Change from screening in SPT mean wheal diameters at one month
- Remibrutinib concentrations in blood and PK parameters (including, but not necessarily limited to: Cmax, AUClast, AUCtau, Tmax) |
- Estado de respondedor definido como tolerar una dosis única de >= 1000 mg (dosis acumulada tolerada de 2044 mg) de proteína de cacahuete sin síntomas limitantes de la dosis durante el PADCCP realizado al mes
- Estado de respondedor definido como tolerar una dosis única de 3000 mg (dosis acumulada tolerada de 5044 mg) de proteína de maní sin síntomas limitantes de la dosis durante el PADCCP realizado al mes
- Severidad máxima de los síntomas que ocurren con cualquier dosis de proteína de cacahuete hasta 1000 mg inclusive durante el PADCCP realizado en un mes. La gravedad de los síntomas se clasificará en 4 niveles: ninguno, leve, moderado, grave
- Estado de respondedor definido como tolerar una dosis única de >= 600 mg (dosis acumulada tolerada de 1044 mg) de proteína de cacahuete sin síntomas limitantes de la dosis durante el PADCCP realizado al mes (3 semanas de placebo + 1 semana de tratamiento con remibrutinib frente a un mes de placebo)
- Cambio desde el inicio en las Semanas 1 y 4 de: IgE específica al cacahuete, incluidos los componentes de cacahuete; IgG4 específica al cacahuete, incluidos los componentes de cacahuete
- Eventos adversos emergentes del tratamiento, signos vitales, ECG y valores de laboratorio, incluidos los niveles de inmunoglobulina
- Cambio desde la selección en los diámetros medios de ronchas PCP al mes
- Concentraciones de remibrutinib en sangre y parámetros farmacocinéticos (incluidos, entre otros, Cmax, AUClast, AUCtau, Tmax) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1 month; week 1 and 4 |
| 1 mes; semana 1 y 4 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Spain |
| Italy |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 22 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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