| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pemphigus diseases (Pemphigus Vulgaris - PV and Pemphigus Foliaceus (PF). |
| Maladies bulleuses auto-immunes - Pemphigus vulgaire et foliacé |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pemphigus diseases (Pemphigus Vulgaris - PV and Pemphigus Foliaceus (PF). |
| Maladies bulleuses auto-immunes - Pemphigus vulgaire et foliacé |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067776 |
| E.1.2 | Term | Ocular pemphigoid |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10034277 |
| E.1.2 | Term | Pemphigoid |
| E.1.2 | System Organ Class | 10040785 - Skin and subcutaneous tissue disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057052 |
| E.1.2 | Term | Cicatricial pemphigoid |
| E.1.2 | System Organ Class | 10040785 - Skin and subcutaneous tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the superiority of a personalized treatment strategy (based on maintenance infusions of rituximab proposed only in pemphigus patients with a high relapse risk who are identified using the initial disease severity (assessed by the PDAI score), and the evolution of serum anti-desmoglein (Dsg) Abs as biomarkers of disease activity), in reducing the 4-year relapse rate as compared with the current treatment regimen proposed in the French guidelines. |
| Evaluer la supériorité d'une stratégie de traitement personnalisé (basé sur des injections de maintenance de Rituximab proposé chez les patients présentant un haut risque de rechute basé par la sévérité de la maladie et l'évolution des anticorps anti-desmogélines comme biomarqueurs d'activité), en réduisant les risque de rechutes sur 4 ans comparé au traitement standard proposé dans les recommandations Françaises. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To demonstrate that this maintenance treatment proposed in patients with subclinical serological pemphigus activity:
- avoids re-treatment of relapsing patients with systemic corticosteroids
- permits the use of 1 g of rituximab for maintenance infusions instead of a 2 g dose (which is recommended in patients with a clinical relapse to achieve disease control)
- is well tolerated
- improves patients’ quality of life,
- To assess the number of patient-years and number needed to treat (NNT) with the personalized treatment strategy to avoid one clinical relapse/flares by patient-year.
- To assess the cost-effectiveness of this new strategy, expressed as the cost to avoid one relapse/flare and estimate the global budgetary impact of this new strategy. |
Démontrer que la maintenance personnalisée proposée aux patients permet :
- D'éviter des retraitements pour les rechutes avec des corticoïdes oraux
- Permet l'utilisation d'1 gramme de rituximab pour les injections de maintenance au lieu de 2 grammes
- Est bien tolérée
- Améliore la qualité de vie
Évaluer le nombre de patients-années et le nombre de patients à traiter (NNT) avec la stratégie de traitement personnalisée pour éviter une rechute/poussée clinique par patient-année
Évaluer le rapport coût-efficacité de cette nouvelle stratégie, exprimé en coût pour éviter une rechute/poussée et estimer l'impact budgétaire global de cette nouvelle stratégie. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Objectives of the ancillary study
- To assess the reliability of non-desmoglein antibodies (Abs): anti-SPCA1 and anti-CHRM3 Abs, measured using an Addressable Laser Bead Immuno Assay (ALBIA), as potential predictors of pemphigus activity in addition to anti- Dsg Abs
-To study the evolution of circulating Dsg specific follicular helper T cells (TFH) and follicular regulatory T cells (TFR) after rituximab, relative to Dsg specific switched or un-switched B cells in patients who maintain a sustained remission and those who relapse.
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Objectifs de l'étude ancillaire
- Évaluer la fiabilité des anticorps non desmogléine (Ac) : les anticorps anti-SPCA1 et anti-CHRM3, mesurés à l'aide d'un dosage immunologique par billes laser adressables (ALBIA), en tant que prédicteurs potentiels de l'activité du pemphigus en plus des anticorps anti-Dsg
-Étudier l'évolution des lymphocytes T auxiliaires folliculaires (TFH) et des lymphocytes T régulateurs folliculaires (TFR) spécifiques Dsg circulants après rituximab, par rapport aux lymphocytes B commutés ou non commutés spécifiques Dsg chez les patients qui maintiennent une rémission prolongée et ceux qui rechutent. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Age ≥ 18 and ≤ 80 years
2) Signed Informed Consent Form (or from the family in case of impossibility of patient’s consent).
3) Confirmed newly diagnosed PV or PF, based on the presence of the following: histological features of acantholysis on skin or mucosal biopsy, and deposition of IgG, complement component 3, or both on the keratinocyte membrane detected by direct immunofluorescence on affected skin or mucosa
4) Presence of moderate-to-severely active disease, defined by an overall PDAI score> 1554
5) Patient able to receive the standard-of-care consisting of corticosteroids (prednisone 1 mg/kg/day PO) and rituximab
6) Patients must be vaccinated against Covid-19 before study entry. It is recommended that patients are vaccinated against influenza and pneumococcus and have their first injection (Prevenar 13) before study entry.
7) For women who are not postmenopausal (menopausal: ≥ 12 months of non−therapy-induced amenorrhoea) or not sterile: agreement to remain abstinent or use two adequate methods of contraception, including at least one method with a failure rate of <1% per year, during the treatment period and for at least 12 months after the last dose of study treatment. They must have a negative result from a blood beta-HCG test within 1 week prior to randomization
Abstinence is acceptable only if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
Barrier methods must always be supplemented with the use of a spermicide.
8) For men: Surgical sterility or agreement to remain abstinent or use a condom during the treatment period and for at least 12 months after the last dose of study treatment and agreement to refrain from donating sperm during this same period.
Abstinence is only acceptable if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient.
Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
9) Able to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
10) Patient affiliated with, or beneficiary of a social security (national health insurance) plan |
• Âge ≥ 18 et ≤ 80 ans
• Formulaire de consentement éclairé signé (ou de la famille en cas
d'impossibilité de consentement du patient).
• PV ou PF nouvellement diagnostiqué confirmé sur la présence des éléments suivants : acantholyse histologique sur la biopsie cutanée ou muqueuse, et dépôt d'IgG, de composant du complément, ou les deux sur la membrane des kératinocytes par immunofluorescence directe sur la peau ou la muqueuse
• Présence d'une maladie active modérée à sévère, définie par un score PDAI global > 15
• Patient pouvant recevoir le traitement standard consistant en corticostéroïdes (prednisone 1 mg/kg/jour PO) et rituximab
• Les patients doivent être vaccinés contre le Covid-19 avant l'entrée à l'étude. Il est recommandé que les patients soient vaccinés contre la grippe et le pneumocoque et reçoivent leur première injection (Prevenar 13) avant l'entrée dans l'étude.
• Pour les femmes non ménopausées (NB : la ménopause étant définir par une durée d’aménorrhée ≥ 12 mois non induite par un traitement) ou les femmes non stériles: accord de maintien de l'abstinence ou utiliser deux méthodes de contraception adéquates, dont au moins une méthode avec un taux d'échec < 1 % par an, pendant la période de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patientes doivent avoir un résultat négatif d'un test sanguin bêta-HCG dans la semaine précédant la randomisation L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation
d'un spermicide.
• Pour les hommes : stérilité chirurgicale ou accord pour rester abstinent ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude et accord pour s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient.
L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, methodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des
méthodes de contraception acceptables.
• Capable de se conformer au protocole de l'étude, selon le jugement de l'investigateur
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Non-consenting patient or patient who cannot be followed regularly.
2) Diagnosis of paraneoplastic pemphigus or other non-PV or PF autoimmune blistering disease
3) Contraindication to rituximab marketed as 500 mg concentrate for solution for infusion
4) Contraindication to prednisone marketed as 20 mg scored tablet pharmaceutical form
5) Contraindication to methylprednisolone marketed as 120 mg powder for injectable solution pharmaceutical form
6) Contraindication to paracetamol marketed as 10 mg/mL solution for infusion pharmaceutical form
7) Contraindication to dexchlorpheniramine maleate marketed as 5 mg/1mL injectable solution pharmaceutical form
8) Lack of peripheral venous access
9) Pregnant or lactating women
10) Significant cardiovascular or pulmonary disease (including o bstructive pulmonary disease)
11) Uncontrolled concomitant disease that, in the investigator’s judgment, would preclude patient participation, including but not limited to nervous system, renal, hepatic, endocrine, or gastrointestinal disorders
12) Any concomitant condition that required treatment with oral or systemic corticosteroids within 12 weeks prior to randomization- excluding transitory treatments (such as a corticosteroid therapy prescribed for a few days for an acute infection), and chronic corticosteroid treatments with a prednisone / prednisolone dose ≤20 mg/day, (these latter patients remain eligible for study entry)
13) Treatment with IV Ig, plasmapheresis, or other similar procedure (immunoadsorption) within 8 weeks prior to randomization
14) Patients having received immunosuppressive treatment (such as cyclosporine, mycophenolate mofetil, azathioprine given at an effective dose for any other condition than Pemphigus, or any other treatment that might potentially be active on Pemphigus lesions (anti-TNF) within 4 weeks prior to baseline
15) Treatment with cyclophosphamide within 12 weeks prior to randomization
16) Patients with positive blood test for HIV
17) Inherited or acquired severe immune deficiency
18) Severe active infection (excluding fungal infections of nail beds) or any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with IV anti-infectives within 4 weeks prior to screening. Entry into this study may be reconsidered once the infection has fully resolved.
19) Patients with a currently treated cancer, including solid tumors, hematologic malignancies, and carcinoma (except basal cell of the skin and squamous cell carcinoma of the skin which are small and localized and can be easily cured with a standard excision )
20) Patients with a past history ( < 5 years) of cancer, including solid tumors, hematologic malignancies, and carcinoma (except complete excision of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin that have been excised and cured) NB: Patients whose cancer is cured and do not have anti-cancer treatment anymore must be referred to an oncologist before entry in the study
21) Currently active alcohol or drug abuse, or history of alcohol or drug abuse within 24 weeks prior to screening
22) Major surgery within 4 weeks prior to randomization, excluding diagnostic surgery
23) Treatment with rituximab or a B cell−targeted therapy (e.g., anti-CD20, anti-CD22, or anti-BLyS) within 12 months prior to randomization
24) Treatment with a live or attenuated vaccine within 28 days prior to randomization. It is recommended that a patient’s vaccination record and the need for immunization prior to study entry be carefully investigated.
25) Major biological abnormality which in the investigator’s judgment, would preclude patient participation,
26) Hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B core antibody (HBcAb), or hepatitis C virus (HCV) positive serology at screening
27) Participation in another interventional clinical trial within 28 days prior to randomization and during the study
28) Person deprived of liberty by administrative or judicial decision or placed under judicial protection (guardianship or supervision)
|
• Patient non consentant ou ne pouvant être suivi régulièrement.
• Diagnostic de pemphigus paranéoplasique ou toute autre maladie bulleuse auto-immune ne correspondant pas à un PV ou PF
• Contre-indication au rituximab commercialisé sous forme de solution à diluer pour perfusion à 500 mg
• Contre-indication à la prednisone commercialisée sous forme
de comprimé sécable
• Contre-indication à la méthylprednisolone commercialisée sous forme de 120 mg de poudre pour solution injectable
• Contre-indication au paracétamol commercialisé sous forme de solution pour perfusion à 10 mg/mL
• Contre-indication au maléate de dexchlorphéniramine commercialisé sous forme de solution injectable à 5 mg/1 mL
• Absence d'accès veineux périphérique
• Femme enceinte ou allaitante
• Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire sévère (y compris bronchopneumopathie chronique obstructive)
• Maladie concomitante non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du patient, y compris, (mais sans s'y limiter), les troubles du système nerveux, rénaux, hépatiques, endocriniens, ou gastro-intestinaux
• Toute affection concomitante ayant nécessité un traitement par
corticoïdes oraux ou systémiques dans les 12 semaines précédant la randomisation - à l'exclusion des traitements transitoires (comme une corticothérapie prescrite pendant quelques jours pour une infection aiguë) et des corticothérapies chroniques avec une dose de prednisone/prednisolone ≤ 20 mg/jour (ce derniers patients restent éligibles à l'étude)
• Traitement par Ig IV, plasmaphérèse ou autre procédure similaire (immunoadsorption) dans les 8 semaines précédant la randomisation
• Patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur (tel que
cyclosporine, mycophénolate mofétil, azathioprine administré à une dose efficace pour toute autre affection que le pemphigus, ou tout autre traitement potentiellement actif sur les lésions de pemphigus (anti-TNF) dans les 4 semaines précédant l'inclusion
• Traitement par cyclophosphamide dans les 12 semaines précédant la randomisation
• Patients avec un test sanguin positif pour le VIH
• Déficit immunitaire sévère héréditaire ou acquis
• Infection active sévère (à l'exclusion des infections fongiques du lit de l'ongle) ou tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par anti-infectieux IV dans les 4 semaines précédant le screening.
La participation à cette étude peut être reconsidérée une fois l'infection complètement résolue.
• Patients atteints d'un cancer actuellement traité, y compris les
tumeurs solides, les hémopathies malignes et les carcinomes (à
l'exception des carcinomes basocellulaires de la peau et des carcinomes épidermoïdes de la peau localisés et de petite taille qui peuvent être facilement guéris avec une excision standard)
• Patients ayant des antécédents (< 5 ans) de cancer, y compris des tumeurs solides, une hémopathie maligne ou des carcinomes (à l'exception de l'excision complète des carcinomes basocellulaires et des carcinomes épidermoïdes cutanés ou muqueux qui ont été excisés et guéris) NB : Les patients dont le cancer est guéri et qui n'ont plus de traitement anticancéreux doivent être référés à un oncologue avant l'entrée dans l'étude
• Intoxication alcoolique ou utilisation de drogues se poursuivant ou antécédents d’abus d’alcool ou de drogues dans les 24 semaines précédant le screening
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation, à l'exclusion de la chirurgie diagnostique
• Traitement par rituximab ou un autre traitement ciblant les lymphocytes B (par exemple, anti-CD20, anti-CD22 ou anti-BLyS) dans les 12 mois précédant la randomisation
• Traitement avec un vaccin vivant ou atténué dans les 28 jours
précédant la randomisation. Il est recommandé que le dossier de
vaccination d'un patient et la nécessité d'une vaccination avant l'entrée dans l'étude soient soigneusement étudiés.
• Anomalie biologique majeure qui, de l'avis de l'investigateur,
empêcherait la participation du patient,
• Antigène de surface (HBsAg), anticorps (HBcAb) dirigés contre le virus de l’hépatite B ou sérologie du virus de l'hépatite C (VHC) positif(s) lors du screening
• Participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 28 jours précédant la randomisation et pendant l'étude
• Personne privée de liberté par décision administrative ou judiciaire ou placée sous protection judiciaire (tutelle ou tutelle) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Number of relapses/ flares by patient-year. A relapse is defined according to the pemphigus consensus statement, by the appearance of 3 or more new lesions a month that do not heal spontaneously within 1 week, or by the extension of established lesions, in a patient who has achieved disease control. |
| Nombre de rechutes/ poussées par patient-année. Une rechute est définie selon la déclaration de consensus sur le pemphigus, par l'apparition de 3 nouvelles lésions ou plus par mois qui ne guérissent pas spontanément en 1 semaine, ou par l'extension de lésions établies, chez un patient qui a atteint le contrôle de la maladie. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 532 patients-years |
| 532 années-patients |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Cumulative duration of complete remission during the study
• Time to disease flare/ relapse.
• Cumulative dose of oral corticosteroids by patient-year over the study period
• Cumulative dose of rituximab by patient-year
• Number of maintenance infusions of 2 g of rituximab per patient-year
• Number of patients-years of additional rituximab infusions to avoid one relapse by year (Number needed to treat, NNT).
• Quality of life, using the: Auto Immune Bullous Quality of Life (ABQOL) and Treatment related Auto Immune Bullous Quality of Life (TABQOL) bullous specific QOL questionnaires, the French version of which we recently validated.
• Change from baseline in anti-Dsg1 and anti-Dsg3 autoantibodies
• Tolerance (occurrence of treatment-related adverse events and severe adverse events)
• Cost-effectiveness and budgetary impact analysis (see Medico-economic analysis section below).
• Safety outcome measures include, but are not limited to, the following:
Nature, frequency, and severity of adverse events, including serious adverse events and adverse events leading to discontinuation
Vital signs and clinical laboratory test results (including complete blood count and blood chemistry)
Circulating B cells, T cells, and other leukocytes
Plasma Ig levels (total Ig, IgG, IgM, and IgA)
Corticosteroid-related adverse events in relation to corticosteroid exposure
|
• Durée cumulée de rémission complète au cours de l'étude
• Délai avant poussée/rechute de la maladie.
• Dose cumulée de corticostéroïdes oraux par patient-année au cours de la période d'étude
• Dose cumulée de rituximab par patient-année
• Nombre de perfusions d'entretien de 2 g de rituximab par patient-année
• Nombre de patients-années de perfusions supplémentaires de rituximab pour éviter une rechute par an (Nombre nécessaire à traiter, NNT).
• La qualité de vie, à l'aide des questionnaires QDV spécifique bulleuse Auto Immune Bullous Quality of Life (ABQOL) et Treatment related Auto Immune Bullous Quality of Life (TABQOL) dont nous avons récemment validé la version française.
• Changement par rapport au départ des auto-anticorps anti-Dsg1 et anti-Dsg3
• Tolérance (apparition d'événements indésirables liés au traitement et d'événements indésirables graves)
• Analyse coût-efficacité et impact budgétaire (voir section Analyse médico-économique ci-dessous).
• Les mesures des résultats de sécurité comprennent, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :
Nature, fréquence et gravité des événements indésirables, y compris les événements indésirables graves et les événements indésirables entraînant l'arrêt
Signes vitaux et résultats des tests de laboratoire clinique (y compris la formule sanguine complète et la chimie du sang)
Cellules B circulantes, cellules T et autres leucocytes
Taux d'Ig plasmatiques (Ig totales, IgG, IgM et IgA)
Événements indésirables liés aux corticostéroïdes en relation avec l'exposition aux corticostéroïdes |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 532 patients-years |
| 532 années-patients |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 34 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| end of the trial is the last visit of the last subject undergoing the trial |
La fin de la recherche correspond à la date de dernière visite du dernier
patient inclus |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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