| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Aicardi-Goutières Syndrome (AGS) |
| Sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Aicardi-Goutières Syndrome (AGS) |
| Sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10083189 |
| E.1.2 | Term | Aicardi-Goutieres syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To demonstrate proof-of-mechanism for TPN-101 in AGS, as evidenced by reduction in interferon (IFN) score
• To assess the safety and tolerability of TPN-101 in patients with (AGS) |
• Dimostrare la prova del meccanismo di TPN-101 nella sindrome di Aicardi-Goutières (AGS), come evidenziato dalla riduzione del punteggio dell’interferone (IFN)
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di TPN-101 in pazienti con AGS |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess PK of TPN-101 in plasma and CSF
• To assess the PD effects of TPN-101 in blood and CSF
• To assess effect of TPN-101 on cerebral blood flow
• To assess clinical and functional status |
• Valutare la farmacocinetica (PK) di TPN-101 nel plasma e nel liquido cerebrospinale (LCS)
• Valutare gli effetti farmacodinamici (PD) di TPN-101 nel sangue e nel LCS
• Valutare l’effetto di TPN-101 sul flusso sanguigno cerebrale
• Valutare lo stato clinico e funzionale |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female participants of the following ages:
a. Cohort 1: Adults (>= 18 years of age)
b. Cohort 2: Adolescents (12 to 17 years of age)
c. Cohort 3: Children 5 to 11 years of age
d. Cohort 4: Children < 5 years of age and >= 6 kg in weight
2. Molecular diagnosis of AGS due to biallelic mutations in 1 of the following 5 genes: TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, or SAMHD1, or due to a recognized dominant mutation in TREX1.
3. IFN score in peripheral blood > 2 standard deviations above the mean score of healthy controls measured on 3 occasions, approximately 2 weeks apart, during the 6-week Screening Period. The IFN score, determined on a Nanostring panel, is the median fold change in expression of a panel of 24 interferon-stimulated genes (ISGs) compared with the median IFN score of healthy controls.
4. Clinical syndrome consistent with AGS diagnosis based on clinical, CSF, and radiological findings. The following are examples of such findings (none of these are required for inclusion):
a. Early onset encephalopathy with psychomotor delay, spasticity, extrapyramidal signs, and microcephaly, the latter appearing in the first year of life
b. Calcifications particularly visible at basal ganglia level (putamen, pallidus, and thalamus), but also extending to the periventricular white matter
c. Cerebral white matter abnormalities
d. Cerebral atrophy
e. Important systemic symptoms in the early stages of the disease including irritability, feeding and sleeping difficulties, unexplained fevers, and the appearance of chilblain-like skin lesions on the fingers, toes, and ears
5. Women of childbearing potential (WOCBP) must be surgically sterilized (bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy, or hysterectomy), or agree to use highly effective methods of contraception, e.g., combined (estrogen and progestogen containing) or progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation; intrauterine device (IUD); intrauterine hormone-releasing system (IUS); bilateral tubal occlusion; vasectomized partner (provided that the partner is the sole sexual partner of the WOCBP trial participant and that the vasectomized partner has received medical assessment of the surgical success); or sexual abstinence (defined as refraining from heterosexual intercourse during the entire period of risk associated with the study treatments), from Screening through 3 months after the last dose of the study medication. Women who are pregnant or breastfeeding are not eligible for enrollment.
6. Has a reliable caregiver to accompany the patient to all study visits. Caregiver must have frequent contact with patient and be willing to monitor the patient's health and concomitant medications throughout the study. |
1. Partecipanti di sesso maschile o femminile delle seguenti età:
a. Coorte 1: Adulti (>=18 anni di età)
b. Coorte 2: Adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni)
c. Coorte 3: Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni
d. Coorte 4: Bambini di età <5 anni e di peso >=6 kg
2. Diagnosi molecolare di AGS dovuta a mutazioni bialleliche in 1 dei seguenti 5 geni: TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C o SAMHD1 o a causa di una mutazione dominante riconosciuta in TREX1
3. Punteggio dell’IFN nel sangue periferico >2 deviazioni standard al di sopra del punteggio medio dei controlli sani misurato in 3 occasioni, a distanza di circa 2 settimane, durante il periodo di screening di 6 settimane. Il punteggio dell’IFN, determinato su un pannello Nanostring, è il fold change mediano nell’espressione di un pannello di 24 geni stimolati dall’interferone (ISG) rispetto al punteggio mediano dell’IFN dei controlli sani
4. Sindrome clinica coerente con la diagnosi di AGS in base ai risultati clinici, del LCS e radiologici. Di seguito sono riportati esempi di tali risultati (nessuno di questi è necessario per l’inclusione):
a. Encefalopatia a esordio precoce con ritardo psicomotorio, spasticità, segni extrapiramidali e microcefalia, quest’ultima che compare nel primo anno di vita
b. Calcificazioni particolarmente visibili a livello dei gangli basali (putamen, pallido e talamo), ma che si estendono anche alla sostanza bianca periventricolare
c. Anomalie della sostanza bianca cerebrale
d. Atrofia cerebrale
e. Importanti sintomi sistemici nelle fasi iniziali della malattia, tra cui irritabilità, disturbi dell’alimentazione e del sonno, febbri inspiegabili e comparsa di lesioni cutanee simili a perniosi sulle dita di mani, piedi e orecchie
5. Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere sterilizzate chirurgicamente (legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia), o accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, ad es. contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) o a base di solo progestinico associata all’inibizione dell’ovulazione; dispositivo intrauterino (IUD); sistema intrauterino a rilascio di ormoni (IUS); occlusione tubarica bilaterale; compagno vasectomizzato (a condizione che il compagno sia l’unico partner sessuale della WOCBP partecipante alla sperimentazione e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico); o astinenza sessuale (definita come astensione da rapporti eterosessuali durante l’intero periodo di rischio associato ai trattamenti dello studio); dallo screening fino a 3 mesi dopo l’ultima dose del farmaco dello studio. Le donne incinte o che allattano al seno non sono idonee per l’arruolamento.
6. Disponibilità di un caregiver affidabile che accompagni il paziente a tutte le visite dello studio. Il caregiver deve avere contatti frequenti con il paziente ed essere disposto a monitorare la salute del paziente e i farmaci concomitanti per tutta la durata dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Mutation in IFIH1, ADAR1, LSM11, or RNU7-1.
2. Pre-/perinatal infections, in particular the TORCH complex (toxoplasmosis, rubella, cytomegalovirus, herpes simplex virus)
3. Presence of other significant neurological disorders; brain tumor or other space-occupying lesion; history of severe head injury
4. Clinically significant intercurrent illness, medical condition (e.g., hematological, endocrine, cardiovascular, renal, hepatic, or gastrointestinal disease) or medical history (including neurological or mental illness) that would jeopardize the safety of the patient, limit participation, or compromise the interpretation of the data derived from the patient
5. Autoimmune disease requiring treatment or management (quiescent rheumatoid arthritis, psoriasis, treated autoimmune thyroiditis, or controlled Type 1 diabetes are acceptable)
6. History of human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B, or any active infection during Screening, unless the patient will have been symptom-free for at least 30 days prior to study drug administration. Patients with treated hepatitis C with no laboratory evidence of active disease and liver enzymes < 2 × upper limit of normal (ULN) are allowed
7. History of cancer within 5 years of Screening, with the exception of fully treated non-melanoma skin cancers
8. Receipt of an experimental agent within 30 days or 5 half-lives prior to Screening, whichever is longer
9. Prior treatment with an immunomodulator other than a JAK inhibitor within 6 months of Screening; patients taking JAK inhibitors for AGS must have been on a stable dose for one month prior to Screening
10. Current treatment with a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) or other antiviral drug
11. Receipt of systemic corticosteroids within 30 days prior to Screening
12. Any vaccination within 30 days prior to Screening
13. Any major surgery within 30 days of Screening or any planned major surgery during the study
14. For patients who agree to the optional lumbar puncture (LP), any contraindication to undergoing an LP including, but not limited to: inability to tolerate an appropriately flexed position for the time necessary to perform an LP; international normalized ratio (INR) > 1.4 or other coagulopathy; platelet count of < 120,000/µL; infection at the desired LP site; taking anti-platelet or anti-coagulant medication within 30 days of Screening (Note: low dose aspirin is permitted but should be stopped 5 days prior to the LP); severe deformity or abnormality of the lumbar spine; suspected non-communicating hydrocephalus or intracranial mass; prior history of spinal mass or trauma
15. History of any significant drug allergy (such as anaphylaxis or hepatotoxicity)
16. Physical and laboratory test findings, including the following:
a. Evidence of organ dysfunction or any clinically significant deviation from normal physical examination or vital signs that are not specific to AGS and that could interfere with the conduct of the study, the interpretation of the data, or increase patient risk, in the opinion of the investigator
b. Clinically significant abnormality on 12-lead ECG prior to study drug administration, confirmed by repeat testing
c. Total alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2× ULN, confirmed by repeat testing
d. Total bilirubin > 1.2 × the ULN (unless due to Gilbert’s syndrome)
e. Serum creatinine > 168 µmol/L (1.9 mg/dL), confirmed by repeat testing
f. Hemoglobin less than 7.5 g/dL or absolute neutrophil cell count of < 1500/µL
g. Positive blood screen for HIV or hepatitis B surface antigen
h. Positive urine drug screen |
1. Mutazione in IFIH1, ADAR1, LSM11 o RNU7-1.
2. Infezioni pre-/perinatali, in particolare il complesso TORCH (toxoplasmosi, rosolia, citomegalovirus, virus herpes simplex)
3. Presenza di altri disturbi neurologici significativi; tumore cerebrale o altra lesione occupante lo spazio; anamnesi di grave trauma cranico
4. Malattia intercorrente clinicamente significativa, condizione medica (ad es. malattia ematologica, endocrina, cardiovascolare, renale, epatica o gastrointestinale) o anamnesi medica (comprese malattie neurologiche o mentali) che potrebbe compromettere la sicurezza del paziente, limitare la partecipazione o pregiudicare l’interpretazione dei dati derivati dal paziente
5. Malattie autoimmuni che richiedono trattamento o gestione (artrite reumatoide quiescente, psoriasi, tiroidite autoimmune trattata o diabete di tipo 1 controllato sono accettabili)
6. Anamnesi di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B o qualsiasi infezione attiva durante lo screening, a meno che il paziente non abbia manifestato sintomi per almeno 30 giorni prima della somministrazione del farmaco dello studio. I pazienti con epatite C trattata senza evidenza di laboratorio di malattia attiva ed enzimi epatici <2 × limite superiore della norma (ULN) sono ammessi
7. Anamnesi di tumore nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori della pelle diversi dal melanoma completamente trattati
8. Somministrazione di un agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite prima dello screening, a seconda di quale periodo sia più lungo
9. Precedente trattamento con un immunomodulatore diverso da un inibitore di JAK nei 6 mesi precedenti lo screening; i pazienti che assumono inibitori di JAK per l’AGS devono aver assunto una dose stabile per un mese prima dello screening
10. Attuale trattamento con un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) o con un altro farmaco antivirale
11. Somministrazione di corticosteroidi sistemici nei 30 giorni precedenti lo screening
12. Qualsiasi vaccinazione nei 30 giorni precedenti lo screening
13. Qualsiasi intervento di chirurgia maggiore nei 30 giorni precedenti lo screening o qualsiasi intervento di chirurgia maggiore programmato durante lo studio
14. Per i pazienti che acconsentono alla puntura lombare (PL) facoltativa, qualsiasi controindicazione a sottoporsi a una PL, tra cui, ma non solo: incapacità di tollerare una posizione adeguatamente flessa per il tempo necessario all’esecuzione di una PL; rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,4 o altra coagulopatia; conta piastrinica <120.000/µl; infezione nel sito desiderato della PL; assunzione di farmaci antipiastrinici o anticoagulanti entro 30 giorni dallo screening (nota: l’aspirina a basso dosaggio è consentita, ma deve essere interrotta 5 giorni prima della PL); grave deformità o anomalia della colonna lombare; sospetto idrocefalo non comunicante o massa intracranica; precedente anamnesi di massa spinale o trauma
15. Anamnesi di qualsiasi allergia significativa ai farmaci (come anafilassi o epatotossicità)
16. Risultati degli esami obiettivi e di laboratorio, tra cui:
a. Evidenza di disfunzione d’organo o di qualsiasi deviazione clinicamente significativa nell’esame obiettivo normale o nei segni vitali che non siano specifici per l’AGS e che potrebbero interferire con la conduzione dello studio, l’interpretazione dei dati o aumentare il rischio per il paziente, a giudizio dello sperimentatore
b. Anomalia clinicamente significativa all’ECG a 12 derivazioni prima della somministrazione del farmaco dello studio, confermata da ripetizione del test
c. Alanina aminotransferasi totale (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >2 × ULN, confermata da ripetizione del test
d. Bilirubina totale >1,2 volte l’ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert)
Per il testo completo fare rif. al Protocollo o Sinossi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Reduction in innate immune signaling, as assessed by the expression of 24 ISG, used to calculate an IFN score in whole blood.
• Incidence and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs) with TPN-101 administered for up to 48 weeks in patients with AGS.
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• Riduzione della segnalazione immunitaria innata, valutata mediante l’espressione di 24 ISG, utilizzata per calcolare un punteggio IFN nel sangue intero
• Incidenza e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) con TPN-101 somministrato per un massimo di 48 settimane in pazienti con AGS |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Concentrations of TPN-101 in plasma and cerebrospinal fluid (CSF)
• L1 expression including L1 RNA
• INF status in blood and CSF, including IFN-alpha, IFN-gamma, as well as by measuring antiviral protective capacity (IFN activity) in patient serum and CSF, and genome-wide RNA-Seq expression analysis in whole
blood
• Other inflammatory biomarkers in blood and CSF, (e.g., neopterin)
• Neurodegeneration biomarkers, including NfL, UCHL-1, tau, and GFAP in blood and CSF
• Brain magnetic resonance imaging (MRI) including arterial spin labeling for measurement of cerebral blood flow
• Clinical and functional status, as measured by Vineland-3, AGS Scale, Caregiver Diary Score, BSID III, WPPSI-IV, WISC-V, WAIS-IV, GMFM-88, and classification according to 5 systems: GMFCS, MACS, CFCS, EDACS, and VFCS |
• Concentrazioni di TPN-101 nel plasma e nel LCS
• Espressione di L1, compreso RNA di L1
• Stato dell’IFN nel sangue e nel LCS, tra cui IFN-alfa e IFN-gamma, nonché misurando la capacità protettiva antivirale (attività di IFN) nel siero e nel LCS del paziente e l’analisi dell’espressione di RNA-Seq sull’intero genoma nel sangue intero
• Altri biomarcatori infiammatori nel sangue e nel LCS (ad es. neopterina)
• Biomarcatori di neurodegenerazione, tra cui NfL, UCHL-1, tau e GFAP nel sangue e nel LCS
• Risonanza magnetica (RM) cerebrale, inclusa marcatura magnetica del sangue arterioso per la misurazione del flusso ematico cerebrale
• Stato clinico e funzionale, misurato mediante Vineland-3, scala AGS, punteggio del diario del caregiver, BSID III, WPPSI-IV, WISC-V, WAIS-IV, GMFM-88 e classificazione secondo 5 sistemi: GMFCS, MACS, CFCS, EDACS e VFCS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 48 and monitored throughout the study |
| 48 settimane e monitorato durante lo studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Disease-related biomarkers,
Survival |
| Malattia relativa ai biomarcatori, sopravvivenza |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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