| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Leiomyosarcoma |
| Leiomiosarcoma |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Soft Tissue Sarcoma |
| Sarcoma de tejido blando |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024190 |
| E.1.2 | Term | Leiomyosarcomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to assess PFS of unesbulin plus DTIC versus placebo plus DTIC. |
| El objetivo principal es evaluar la SSP de unesbulina más DTIC versus placebo más DTIC |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate OS of subjects treated with unesbulin plus DTIC versus placebo plus DTIC
• Evaluate the antitumor activity of unesbulin plus DTIC versus placebo plus DTIC
• Evaluate safety and tolerability of unesbulin plus DTIC versus placebo plus DTIC |
•Evaluar la SG de sujetos tratados con unesbulina más DTIC versus placebo más DTIC
• Evaluar la actividad antitumoral de unesbulina más DTIC versus placebo más DTIC
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de unesbulina más DTIC versus placebo más DTIC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria:
1. Subject is willing and able to provide informed consent
2. Willingness and ability to comply with scheduled visits, drug administration plan, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions
3. Disease status including:
a. Histological or cytological confirmation of LMS arising at any anatomic site except bone sarcoma
b. Unresectable or metastatic, relapsed or refractory disease
c. Measurable disease per RECIST 1.1 criteria
d. Disease progression on previous treatment before screening or intolerability to other oncology treatments
Demographics:
4. Age ≥18 years
5. Male or female
Performance status:
6. ECOG PS score of 0 or 1
Hematopoietic:
7. Absolute neutrophil count ≥1500/mm3 without the use of growth factors in the past 7 days
8. Platelet count ≥100000/mm3 without platelet transfusion in the past 14 days
9. Hemoglobin ≥9 g/dL (packed red blood cell transfusion is not allowed within 7 days)
Hepatic:
10. Bilirubin ≤ upper limit of normal (ULN)
11. Aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase <1.5 times the ULN
12. Subjects with liver metastases may be enrolled
Pulmonary:
13. Subjects with well-controlled asthma (eg, use of rescue medications <2 times per week over the last 12 months) or chronic obstructive pulmonary disease (eg, no exacerbations over the prior 3 months) may be enrolled.
Renal:
14. Creatinine <1.5 times normal OR creatinine clearance ≥ 60 mL/min
Prior therapeutics:
15. Toxicity from prior therapies recovered to Grade ≤1 or subject’s baseline, except for alopecia. In addition, endocrinopathies associated with prior immunotherapy-based treatments that are well controlled on replacement medication are not exclusionary.
Chemotherapy and targeted therapy:
16. At least 1 prior systemic cytotoxic or targeted therapy regimen for LMS
Surgery:
17. At least 4 weeks since prior surgery and recovered in the opinion of investigator
Other:
18. Capable of swallowing oral medication
19. Women of childbearing potential (WOCBP; as defined by the Clinical Trials Facilitation and Coordination Group [CTFG]) must have a negative serum pregnancy test at screening and agree to abstinence or the use at least one of the following highly effective forms of contraception (with a failure rate of <1% per year when used consistently and correctly) (Clinical Trials Facilitation and Coordination Group 2020). Contraception or abstinence must be continued for the duration of the study and for up to 90 days after the last dose of study drug:
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
-Oral
-Intravaginal
-Transdermal
• Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
-Oral
-Injectable
-Implantable
• Intrauterine device
• Intrauterine hormone-releasing system
• Bilateral tubal occlusion
• Vasectomized partner with confirmed azoospermia
All females will be considered of childbearing potential unless they are postmenopausal (at least 12 months consecutive amenorrhea in the appropriate age group without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (eg, bilateral salpingectomy, hysterectomy, bilateral oophorectomy).
20. Lactating females are not eligible unless they have agreed not to breastfeed their infants during treatment and for a period of 1 month following completion of treatment.
21. Males who are sexually active with WOCBP who have not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control from the start of study drug administration through 90 days after the last dose of study drug. Males should not donate sperm from the start of study treatment through 90 days (1 sperm cycle, as defined by CTFG (Clinical Trials Facilitation and Coordination Group 2020) after the last dose of study drug). |
1. Disposición y capacidad para otorgar el consentimiento informado.
2. Disposición y capacidad para cumplir las visitas programadas, el plan de administración de los fármacos, las pruebas analíticas u otros
procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
3. Estado de la enfermedad, es decir:
a. Confirmación histológica o citológica de LMS en cualquier localización anatómica, excepto sarcoma óseo.
b. Enfermedad irresecable o metastásica, recidivante o resistente.
c. Enfermedad mensurable según los criterios RECIST 1.1.
d. Progresión de la enfermedad durante el tratamiento previo antes de la selección o intolerancia a otros tratamientos oncológicos.
Datos demográficos:
4. Edad ≥18 años.
5. Varón o mujer.
Estado funcional:
6. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
Hematopoyéticos:
7. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm3 sin el uso de factores de crecimiento en los últimos 7 días.
8. Recuento de plaquetas ≥100 000/mm3 sin transfusiones de plaquetas en los últimos 14 días.
9. Hemoglobina ≥9 g/dl (no se permite la transfusión de concentrados de eritrocitos en los 7 días previos).
Hepáticos:
10. Bilirrubina ≤ límite superior de la normalidad (LSN).
11. Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa < 1,5 veces el LSN.
12. Podrán participar sujetos con metástasis hepáticas.
Pulmonares:
13. Podrán participar sujetos con asma bien controlada (por ejemplo, uso de medicación de rescate menos de 2 veces a la semana durante los
últimos 12 meses) o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (por ejemplo, sin empeoramientos durante los 3 meses previos).
Renales:
14. Creatinina <1,5 veces el valor normal O aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min.
Tratamientos previos:
15. Recuperación de la toxicidad de los tratamientos previos hasta un grado ≤ 1 o la situación basal del sujeto, excepto alopecia. Además, las
endocrinopatías asociadas a tratamientos previos a base de inmunoterapia que estén bien controladas con medicación de reposición no son motivo de exclusión.
Quimioterapia y tratamiento dirigido:
16. Al menos un tratamiento sistémico citotóxico o dirigido previo para el LMS.
Cirugía:
17. Al menos 4 semanas desde la intervención quirúrgica anterior y recuperación en opinión del investigador.
Otros:
18. Capacidad para tragar medicación oral.
19. Las mujeres en edad fértil (MEF; según la definición del Clinical Trials Facilitation and Coordination Group [CTFG]) deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y comprometerse a practicar la abstinencia o a utilizar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos muy eficaces (con un índice de fallos <1 % anual cuando se utilizan de forma sistemática y correcta) (Clinical Trials
Facilitation and Coordination Group 2020). El uso de anticonceptivos o la abstinencia deben mantenerse durante todo el estudio y durante 90 días
después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Anticonceptivos hormonales combinados (con estrógenos y
progestágenos) que inhiben la ovulación:
- Orales
- Intravaginales
- Transdérmicos
• Anticonceptivos hormonales solo con progestágenos que inhiben la
ovulación.
- Orales
- Inyectables
- Implantables
• Dispositivo intrauterino.
• Sistema intrauterino de liberación de hormonas.
• Ligadura de trompas bilateral.
• Vasectomía de la pareja con azoospermia confirmada.
Se considerará en edad fértil a todas las mujeres, a menos que sean posmenopáusicas (amenorrea durante al menos 12 meses consecutivos en el grupo de edad apropiado sin otra causa confirmada o presunta) o se hayan sometido a esterilización quirúrgica (p. ej., salpingectomía bilateral, histerectomía u ovariectomía bilateral).
20. Las mujeres lactantes no podrán participar a menos que se hayan comprometido a no dar el pecho a sus hijos durante el tratamiento y durante un período de un mes después de finalizar el tratamiento.
21. Los varones que mantengan relaciones sexuales con MEF y no se hayan sometido a una vasectomía deberán comprometerse a utilizar un
método anticonceptivo de barrera desde el comienzo de la administración del fármaco del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los varones no deben donar semen desde el comienzo del tratamiento del estudio hasta 90 días (un ciclo espermatogénico, según lo definido por el CTFG (Clinical Trials Facilitation and Coordination Group 2020) después de la última dosis del fármaco del estudio). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Received temozolomide or DTIC at any time
2. Any other systemic anticancer therapy including investigational agents ≤3 weeks before initiation of study treatment. Additionally, subjects may not have received radiation ≤3 weeks before initiation of study treatment.
3. Known intolerance to DTIC or one or more of the excipients in unesbulin.
4. Co-existing active infection or any co-existing medical condition likely to interfere with study procedures, including:
a. Significant cardiovascular disease (New York Heart Association Class III or IV cardiac disease), myocardial infarction within the past 6 months, unstable angina, congestive heart failure requiring therapy, unstable arrhythmia or a need for anti-arrhythmic therapy, or evidence of ischemia on ECG, marked baseline prolongation of QT/QTc (corrected QT) interval, eg, repeated demonstration of a QTc interval >500 msec (Long QT Syndrome [congenital])
5. Known human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, or hepatitis C virus positivity
6. History of solid organ transplantation
Therapeutics:
7. Known or suspected allergy or immediate or delayed hypersensitivity to unesbulin or dacarbazine, their excipients, or any agent given in this study
Gastrointestinal:
8. Bowel obstruction, malabsorption, or other contraindication to oral medication
9. Gastrointestinal disease or other conditions that could affect absorption. Active peptic ulcer disease or previous history of gastric perforation within the last 2 years
10. Inflammatory bowel disease (including ulcerative colitis and Crohn’s disease), diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis, or appendicitis
Wounds/surgery:
11. Serious non-healing wound, ulcer, or bone fractures
12. Major surgery, open biopsy, or significant traumatic injury that has not recovered, in the opinion of the investigator, within 28 days of baseline
13. Mucosal or internal bleeding
Concomitant medications:
14. Concomitant strong CYP1A2 inhibitors (such as fluoroquinolones [broad spectrum quinolone antibiotics, including enoxacin and ciprofloxacin] and selective serotonin reuptake inhibitor [SSRI] agents fluvoxamine and fluoxetine) should be avoided on the same day that DTIC or unesbulin is administered. CYP1A2 inhibitors may inhibit the conversion of DTIC to its active metabolite and may increase the exposure of unesbulin.
15. Concomitant use of moderate CYP1A2 inducers (such as phenytoin, rifampin, ritonavir, teriflunomide, and barbiturates) and chronic use of marijuana. CYP1A2 inducers may increase the conversion of DTIC to its active metabolites.
16. Coadministration of acid-reducing agents should be avoided approximately 4 hours before and after unesbulin administration.
17. Ongoing, concomitant use of oral non-steroidal anti-inflammatory medications for more than 2 years for chronic conditions.
Other:
18. Prior malignancies, other than LMS, that required treatment or have shown evidence of recurrence (except for non-melanoma skin cancer, adequately treated cervical carcinoma in situ, prostate cancer in situ or any other low risk malignancy that is approved by the medical monitor) during the 5 years before initiation. Cancer treated with curative intent more than 5 years previously and without evidence of recurrence is not an exclusion.
19. Known coagulopathy or bleeding diathesis. Subjects on anti-coagulation should be monitored closely and International Normalized Ratio within normal range.
20. Prior or ongoing clinically significant illness, medical or psychiatric condition, medical history, physical findings, ECG findings, or laboratory abnormality that, in the investigator’s opinion, could affect the safety of the subject, or alter the absorption, distribution, metabolism, or excretion of the study drugs, or could impair the assessment of study results.
21. History of brain metastases or leptomeningeal disease at any time in subject’s history, including treated central nervous system (CNS) disease |
1. Tratamiento con temozolomida o DTIC en cualquier momento.
2. Cualquier otro tratamiento antineoplásico sistémico, incluidos fármacos en investigación, ≤ 3 semanas antes del comienzo del tratamiento del estudio. Además, los sujetos no podrán haber recibido radioterapia ≤ 3 semanas antes del comienzo del tratamiento del
estudio.
3. Intolerancia conocida a la DTIC o a uno o más de los excipientes de la unesbulina.
4. Infección activa coexistente o cualquier trastorno médico coexistente que probablemente interfiera en los procedimientos del estudio, como:
a. Enfermedad cardiovascular importante (cardiopatía de clase III o IV de la New York Heart Association), infarto de miocardio en los 6 últimos meses, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva con necesidadde tratamiento, arritmia inestable o necesidad de tratamiento antiarrítmico o signos de isquemia en el ECG, prolongación basal notable del intervalo QT/QTc (QT corregido), por ejemplo, demostración repetida de un intervalo QTc >500 ms (síndrome de QT largo [congénito]).
5. Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.
6. Antecedentes de trasplante de órgano sólido.
Terapéuticos:
7. Confirmación o sospecha de alergia o de hipersensibilidad inmediata o tardía a la unesbulina o la dacarbazina, sus excipientes o cualquier fármaco administrado en este estudio.
Gastrointestinales:
8. Obstrucción intestinal, malabsorción u otra contraindicación de la medicación oral.
9. Enfermedades digestivas u otros trastornos que puedan afectar a la absorción. Úlcera péptica activa o antecedentes de perforación gástrica en los 2 últimos años.
10. Enfermedad inflamatoria intestinal (como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis.
Heridas/cirugía:
11. Herida o úlcera no cicatrizada o fractura ósea no consolidada importantes.
12. Cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo importante que, en opinión del investigador, no se haya recuperado en los 28 días previos a la visita basal.
13. Hemorragia mucosa o interna.
Medicamentos concomitantes:
14. Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de la CYP1A2 (como las fluoroquinolonas [antibióticos quinolónicos de amplio espectro, incluidos enoxacino y ciprofloxacino] y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] fluvoxamina y
fluoxetina) el mismo día que se administre DTIC o unesbulina. Los inhibidores de la CYP1A2 pueden inhibir la conversión de DTIC en su
metabolito activo y aumentar la exposición a la unesbulina.
15. Uso concomitante de inductores moderados de la CYP1A2 (como fenitoína, rifampicina, ritonavir, teriflunomida y barbitúricos) y uso crónico de marihuana. Los inductores de la CYP1A2 pueden aumentar la conversión de DTIC en sus metabolitos activos.
16. Debe evitarse la administración conjunta de fármacos reductores del ácido aproximadamente 4 horas antes y después de la administración de unesbulina.
17. Uso concomitante activo de antiinflamatorios no esteroideos orales durante más de 2 años por enfermedades crónicas.
Otros:
18. Neoplasias malignas previas, distintas del LMS, que hayan precisado tratamiento o hayan mostrado signos de recidiva (excepto cáncer de piel distinto del melanoma, carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado, cáncer de próstata in situ o cualquier otra neoplasia maligna de bajo riesgo aprobada por el monitor médico) durante los 5 años previos al inicio. El cáncer tratado con intención curativa más de 5 años antes y sin signos de recidiva no es motivo de exclusión.
19. Coagulopatía o diátesis hemorrágica conocidas. Se vigilará estrechamente a los sujetos que estén recibiendo anticoagulantes y se
mantendrá el índice internacional normalizado dentro del intervalo normal.
20. Enfermedad, trastorno médico o quirúrgico, hallazgo físico, antecedente médico, hallazgo físico, resultado del ECG o anomalía analítica de importancia clínica, ya sea previo o actual, que en opinión del investigador, pueda afectar a la seguridad del sujeto, modificar la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos del estudio o afectar a la evaluación de los resultados del estudio.
21. Antecedentes de metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea en cualquier momento de la vida del sujeto, incluida una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) tratada. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • PFS per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 assessed by an independent central imaging laboratory |
| •SSP conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, evaluada por un laboratorio central de imagen independiente. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At time of interim analysis and following last subject last visit. |
| En el momento del análisis intermedio y después de la última visita del último sujeto |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
• Overall survival
• Objective response rate (ORR; proportion of subjects with best overall response [BOR] of either complete response [CR] or partial response [PR])
• Disease control rate (DCR) or clinical benefit rate (CBR), defined as the proportion of subjects with BOR of CR, PR, or stable disease (SD) (≥3 months)
• Duration of response (DoR)
Safety:
• Vital signs, physical examination, electrocardiograms (ECG), laboratory abnormalities, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) scores, and AEs |
Eficacia:
• SG.
• Tasa de respuestas objetivas (TRO; proporción de sujetos cuya mejor respuesta global [MRG] sea respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP]).
• Tasa de control de la enfermedad (TCE) o tasa de beneficio clínico (TBC), que se define como la proporción de sujetos cuya MRG sea RC, RP o enfermedad estable (EE) (≥ 3 meses).
• Duración de la respuesta (DR).
Seguridad:
• Constantes vitales, exploración física, electrocardiogramas (ECG), anomalías analíticas, puntuación del estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y acontecimientos adversos (AA). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Following last subject last visit |
| A continuación del último sujeto última visita |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| United Kingdom |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
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