| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Leiomiosarcoma |
| Leiomyosarcoma |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Soft Tissue Sarcoma |
| Sarcoma dei tessuti molli |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024190 |
| E.1.2 | Term | Leiomyosarcomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to assess PFS of unesbulin plus DTIC versus placebo plus DTIC. |
| L'obiettivo primario è valutare la sopravvivenza senza progressione (PFS) di unesbulina più dacarbazina (DTIC) rispetto a placebo più DTIC |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate OS of subjects treated with unesbulin plus DTIC versus placebo plus DTIC
• Evaluate the antitumor activity of unesbulin plus DTIC versus placebo plus DTIC
• Evaluate safety and tolerability of unesbulin plus DTIC versus placebo plus DTIC |
• Valutare la sopravvivenza complessiva (OS) dei soggetti trattati con unesbulina più DTIC rispetto a placebo più DTIC
• Valutare l'attività antitumorale di unesbulina più DTIC rispetto a placebo più DTIC Sicurezza:
• Valutare la sicurezza e tollerabilità di unesbulina più DTIC rispetto a placebo più DTIC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is willing and able to provide informed consent
2. Willingness and ability to comply with scheduled visits, drug administration plan, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions
3. Disease status including:
a. Histological or cytological confirmation of LMS arising at any anatomic site except bone sarcoma
b. Unresectable or metastatic, relapsed or refractory disease
c. Measurable disease per RECIST 1.1 criteria
d. Disease progression on previous treatment before screening or
intolerability to other oncology treatments
Demographics:
4. Age =18 years
5. Male or female
Performance status:
6. ECOG PS score of 0 or 1
Hematopoietic:
7. Absolute neutrophil count =1500/mm3 without the use of growth factors in the past 7 days
8. Platelet count =100000/mm3 without platelet transfusion in the past 14 days
9. Hemoglobin =9 g/dL (packed red blood cell transfusion is not allowed within 7 days)
Hepatic:
10. Bilirubin = upper limit of normal (ULN)
11. Aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase <1.5 times the ULN
12. Subjects with liver metastases may be enrolled
Pulmonary:
13. Subjects with well-controlled asthma (eg, use of rescue medications <2 times per week over the last 12 months) or chronic obstructive pulmonary disease (eg, no exacerbations over the prior 3 months) may be enrolled.
Renal:
14. Creatinine <1.5 times normal OR creatinine clearance = 60 mL/min
Prior therapeutics:
15. Toxicity from prior therapies recovered to Grade =1 or subject's baseline, except for alopecia. In addition, endocrinopathies associated with prior immunotherapy-based treatments that are well controlled on replacement medication are not exclusionary. Chemotherapy and targeted therapy:
16. At least 1 prior systemic cytotoxic or targeted therapy regimen for
LMS
Surgery:
17. At least 4 weeks since prior surgery and recovered in the opinion of investigator
Other:
18. Capable of swallowing oral medication
19. Women of childbearing potential (WOCBP; as defined by the Clinical Trials Facilitation and Coordination Group [CTFG]) must have a negative serum pregnancy test at screening and agree to abstinence or the use at least one of the following highly effective forms of contraception (with a failure rate of <1% per year when used consistently and correctly) (Clinical Trials Facilitation and Coordination Group 2020). Contraception or abstinence must be continued for the duration of the study and for up to 90 days after the last dose of study drug:
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
-Oral
-Intravaginal
-Transdermal
• Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of
ovulation:
-Oral
-Injectable
-Implantable
• Intrauterine device
• Intrauterine hormone-releasing system
• Bilateral tubal occlusion
• Vasectomized partner with confirmed azoospermia
All females will be considered of childbearing potential unless they are postmenopausal (at least 12 months consecutive amenorrhea in the appropriate age group without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (eg, bilateral salpingectomy, hysterectomy, bilateral oophorectomy).
20. Lactating females are not eligible unless they have agreed not to breastfeed their infants during treatment and for a period of 1 month following completion of treatment.
21. Males who are sexually active with WOCBP who have not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control from the start of study drug administration through 90 days after the last dose of study drug. Males should not donate sperm from the start of study treatment through 90 days (1 sperm cycle, as defined by CTFG (Clinical Trials Facilitation and Coordination Group 2020) after the last dose of study drug). |
1.Soggetto disponibile e capace di fornire il consenso informato.
2.Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione dei farmaci, i test di laboratorio, altre procedure e restrizioni dello studio
3.Stato della malattia, tra cui:
a.Conferma istologica o citologica di LMS insorgente in qualsiasi sede anatomica, ad eccezione di sarcoma osseo
b.Malattia non resecabile o metastatica, recidivante o refrattaria
c.Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
d.Progressione della malattia durante il precedente trattamento prima dello screening o intollerabilità ad altri trattamenti oncologici
Dati demografici:
4.Età =18 anni.
5.Maschio o femmina.
Scala di valutazione:
6.Punteggio PS ECOG pari a 0 o 1
Funzione Emopoietica:
7.Conta assoluta dei neutrofili =1500/mm3 senza fattori di crescita negli ultimi 7 giorni.
8.Conta piastrinica =100.000/mm3 senza trasfusione di piastrine negli ultimi 14 giorni.
9.Emoglobina =9 g/dl (trasfusione di globuli rossi concentrati non è consentita entro 7 giorni).
Funzione Epatica:
10.Bilirubina = ULN
11.Aspartato amminotransferasi oppure alanina amminotransferasi <1,5 volte l’ULN.
12.Possono essere arruolati soggetti con metastasi epatiche.
Funzione Polmonare:
13.Possono essere arruolati soggetti con asma ben controllata (ad es. utilizzo di farmaci di soccorso <2 volte alla settimana negli ultimi 12 mesi) o broncopneumopatia cronica ostruttiva (ad es. nessuna riacutizzazione nei 3 mesi precedenti).
Funzione Renale:
14.Creatinina <1,5 volte la norma OPPURE clearance della creatinina =60 ml/min
Precedenti terapie:
15.Tossicità da precedenti terapie recuperata a un grado =1 o al valore basale del soggetto, fatta eccezione per l’alopecia. Inoltre, non costituiscono motivo di esclusione le endocrinopatie associate a precedenti trattamenti immunoterapici che sono ben controllati con il farmaco sostitutivo.
Chemioterapia e terapia mirata:
16.Almeno 1 precedente regime terapeutico sistemico citotossico o mirato per LMS.
Chirurgia:
17.Almeno 4 settimane dall’intervento chirurgico precedente e recupero secondo il giudizio dello sperimentatore.
18.Capacità di deglutire farmaci per via orale
19.Donne in età fertile (WOCBP, come definito da CTFG, devono avere un test di gravidanza sierologico negativo allo screening e devono acconsentire all’astinenza o all’utilizzo di almeno una delle seguenti forme di contraccezione altamente efficaci (tasso di insuccesso <1% all’anno utilizzate in modo costante e corretto). La contraccezione o l’astinenza deve essere proseguita per l’intera durata dello studio e per un massimo di 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio:
Contraccezione ormonale combinata con inibizione dell’ovulazione:
Orale Intravaginale Transdermica
Contraccezione ormonale a base di progestinico con inibizione dell’ovulazione:
Orale Iniettabile Impiantabile
•Dispositivo intrauterino
•Dispositivo intrauterino a rilascio di ormoni
•Occlusione tubarica bilaterale
•Partner vasectomizzato con azoospermia confermata
Tutte le donne saranno considerate in età fertile, salvo che siano in post-menopausa (almeno 12 mesi di amenorrea consecutiva nella fascia d’età appropriata senza altra causa nota o sospetta) o siano state rese chirurgicamente sterili (es: salpingectomia bilaterale, isterectomia, ovariectomia bilaterale).
20.Le donne che allattano al seno non sono idonee, salvo che abbiano accettato di non allattare al seno durante il trattamento e per un periodo di 1 mese dopo il completamento del trattamento.
21.Uomini sessualmente attivi con partner WOCBP non sottoposti a vasectomia devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo barriera dall’inizio della somministrazione del farmaco dello studio fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio. I soggetti di sesso maschile non devono donare sperma dall’inizio del trattamento dello studio fino a 90 giorni (1 ciclo di sperma, definito dal CTFG dopo ultima dose di farmaco). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Received temozolomide or DTIC at any time
2. Any other systemic anticancer therapy including investigational agents =3 weeks before initiation of study treatment. Additionally, subjects may not have received radiation =3 weeks before initiation of study treatment.
3. Known intolerance to DTIC or one or more of the excipients in unesbulin.
4. Co-existing active infection or any co-existing medical condition likely to interfere with study procedures, including:
a. Significant cardiovascular disease (New York Heart Association Class III or IV cardiac disease), myocardial infarction within the past 6 months, unstable angina, congestive heart failure requiring therapy, unstable arrhythmia or a need for anti-arrhythmic therapy, or evidence of ischemia on ECG, marked baseline prolongation of QT/QTc (corrected QT) interval, eg, repeated demonstration of a QTc interval >500 msec (Long QT Syndrome [congenital])
5. Known human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, or hepatitis C virus positivity
6. History of solid organ transplantation
Therapeutics:
7. Known or suspected allergy or immediate or delayed hypersensitivity to unesbulin or dacarbazine, their excipients, or any agent given in this study
Gastrointestinal:
8. Bowel obstruction, malabsorption, or other contraindication to oral medication
9. Gastrointestinal disease or other conditions that could affect absorption. Active peptic ulcer disease or previous history of gastric perforation within the last 2 years
10. Inflammatory bowel disease (including ulcerative colitis and Crohn's disease), diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis, or appendicitis
Wounds/surgery:
11. Serious non-healing wound, ulcer, or bone fractures
12. Major surgery, open biopsy, or significant traumatic injury that has not recovered, in the opinion of the investigator, within 28 days of baseline
13. Mucosal or internal bleeding
Concomitant medications:
14. Concomitant strong CYP1A2 inhibitors (such as fluoroquinolones [broad spectrum quinolone antibiotics, including enoxacin and ciprofloxacin] and selective serotonin reuptake inhibitor [SSRI] agents fluvoxamine and fluoxetine) should be avoided on the same day that DTIC or unesbulin is administered. CYP1A2 inhibitors may inhibit the conversion of DTIC to its active metabolite and may increase the exposure of unesbulin.
15. Concomitant use of moderate CYP1A2 inducers (such as phenytoin, rifampin, ritonavir, teriflunomide, and barbiturates) and chronic use of marijuana. CYP1A2 inducers may increase the conversion of DTIC to its active metabolites.
16. Coadministration of acid-reducing agents should be avoided approximately 4 hours before and after unesbulin administration.
17. Ongoing, concomitant use of oral non-steroidal anti-inflammatory medications for more than 2 years for chronic conditions.
Other:
18. Prior malignancies, other than LMS, that required treatment or have shown evidence of recurrence (except for non-melanoma skin cancer, adequately treated cervical carcinoma in situ, prostate cancer in situ or any other low risk malignancy that is approved by the medical monitor) during the 5 years before initiation. Cancer treated with curative intent more than 5 years previously and without evidence of recurrence is not an exclusion.
19. Known coagulopathy or bleeding diathesis. Subjects on anticoagulation should be monitored closely and International Normalized Ratio within normal range.
20. Prior or ongoing clinically significant illness, medical or psychiatric condition, medical history, physical findings, ECG findings, or laboratory abnormality that, in the investigator's opinion, could affect the safety of the subject, or alter the absorption, distribution, metabolism, or excretion of the study drugs, or could impair the assessment of study results.
21. History of brain metastases or leptomeningeal disease at any time in subject's history, including treated central nervous system (CNS) disease |
1.Trattamento con temozolomide o DTIC in qualsiasi momento.
2.Altra terapia antitumorale sistemica, compresi agenti sperimentali, =3 settimane prima dell’inizio del trattamento. I soggetti non possono aver ricevuto radiazioni =3 settimane prima dell’inizio del trattamento.
3.Intolleranza nota al DTIC o a eccipienti contenuti nell’unesbulina.
4.Infezione attiva coesistente o qualsiasi condizione medica coesistente che potrebbe interferire con le procedure, tra cui:
a.Malattia cardiovascolare significativa (cardiopatia di Classe III o IV secondo la NYHA), infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia con terapia, aritmia instabile o necessità di terapia antiaritmica o evidenza di ischemia all’ECG, marcato prolungamento del valore basale dell’intervallo QT/QTc (QT corretto), ad es sindrome congenita del QT lungo.
5.Nota positività al virus dell’immunodeficienza umana, a HBV o HCV.
6.Storia di trapianto di organi solidi.
Terapie:
7.Allergia nota o sospetta oppure ipersensibilità immediata o ritardata a unesbulina o dacarbazina, agli eccipienti o a qualsiasi agente somministrato nello studio.
Sistema gastrointestinale:
8.Ostruzione intestinale, malassorbimento o altra controindicazione al farmaco orale.
9.Malattia gastrointestinale o altre condizioni che potrebbero influire sull’assorbimento. Ulcera peptica attiva o precedente anamnesi di perforazione gastrica negli ultimi 2 anni.
10.IBD (come colite ulcerosa e malattia di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite.
Ferite/intervento chirurgico:
11.Ferite, ulcere o fratture ossee gravi che non guariscono.
12.Intervento chirurgico maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa non guarita, a giudizio dello sperimentatore, entro 28 giorni dal basale.
13.Sanguinamento della mucosa o interno.
Terapie concomitanti:
14.Lo stesso giorno in cui viene somministrato DTIC o unesbulina, devono essere evitati forti inibitori concomitanti del CYP1A2 (come fluorochinoloni [antibiotici chinolonici a spettro ampio, tra cui enoxacina e ciprofloxacina] e agenti selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI] fluvoxamina e fluoxetina). Gli inibitori del CYP1A2 possono inibire la conversione del DTIC al suo metabolita attivo e possono aumentare l’esposizione di unesbulina.
15.Utilizzo concomitante di moderati induttori di CYP1A2 (fenitoina, rifampicina, ritonavir, teriflunomide e barbiturici) e uso cronico di marijuana. Induttori di CYP1A2 possono aumentare la conversione di DTIC nei suoi metaboliti attivi.
16.Cosomministrazione di agenti antiacidi deve essere evitata circa 4 ore prima e dopo la somministrazione di unesbulina.
17.Utilizzo concomitante, in corso di farmaci antinfiammatori non steroidei orali per più di 2 anni per condizioni croniche.
Altro:
18.Precedenti neoplasie maligne, diverse da LMS, che abbiano richiesto un trattamento o abbiano recidivato (tranne carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ trattato, carcinoma prostatico in situ o altra neoplasia maligna a basso rischio approvata dal mediacl monitor) durante i 5 anni precedenti l’inizio. Il tumore trattato più di 5 anni fa e senza evidenza di recidiva non costituisce motivo di esclusione.
19.Nota coagulopatia o diatesi emorragica. Soggetti in terapia anticoagulante devono essere attentamente monitorati e INR deve rientrare nel range di normalità.
20.Pregressa o concomitante malattia clinicamente significativa, condizione medica o psichiatrica, anamnesi medica, risultati di esami obiettivi, risultati di ECG o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza o alterare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione dei farmaci dello studio, oppure potrebbero compromettere la valutazione dei risultati dello studio.
21.Storia di metastasi cerebrali o malattia leptomeningea in qualsiasi momento della soggetto, incluse patologie del SNC trattate. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 assessed by an independent central imaging laboratory |
| PFS secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1, valutata da un laboratorio di diagnostica per immagini centrale indipendente |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At time of interim analysis and following last subject last visit. |
| Al momento della'analisi ad interim e in seguito alla LPLV |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
• Overall survival
• Objective response rate (ORR; proportion of subjects with best overall response [BOR] of either complete response [CR] or partial response [PR])
• Disease control rate (DCR) or clinical benefit rate (CBR), defined as the proportion of subjects with BOR of CR, PR, or stable disease (SD) (=3 months)
• Duration of response (DoR)
Safety:
• Vital signs, physical examination, electrocardiograms (ECG), laboratory abnormalities, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) scores, and AEs |
Efficacia:
• OS
• Tasso di risposta obiettiva (ORR) (percentuale di soggetti con migliore risposta complessiva [BOR] di risposta completa [CR] o risposta parziale [PR])
• Tasso di controllo della malattia (DCR) o tasso di beneficio clinico (CBR), definito come la percentuale di soggetti con BOR di CR, PR o malattia stabile (SD) (=3 mesi)
• Durata della risposta (DoR)
Sicurezza:
• Segni vitali, esame obiettivo, elettrocardiogrammi (ECG), anomalie di laboratorio, punteggi della scala di valutazione (PS) dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ed eventi avversi (AE) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Following last subject last visit |
| In seguito alla LPLV |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| United States |
| France |
| Poland |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Hungary |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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