| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Kidney Disease |
| Enfermedad renal crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Kidney Disease |
| Enfermedad renal crónica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy Assessment Phase:
- To evaluate the efficacy of oral difelikefalin at a dose of 1 mg once daily compared to placebo in reducing the intensity of itch after 12 weeks of treatment in advanced Chronic kidney disease (CKD) subjects with moderate-to-severe pruritus and not on dialysis
Long-term Extension Phase:
- To evaluate the safety of oral difelikefalin at a dose of 1 mg during up to 52 weeks of Treatment Period 2 in advanced CKD subjects with moderate-to severe pruritus and not on dialysis |
Fase de evaluación de la eficacia:
- Evaluar la eficacia de difelikefalina oral en dosis de 1 mg una vez al día respecto del placebo para reducir la intensidad del picor después de 12 semanas de tratamiento en sujetos con enfermedad renal crónica (ERC) avanzada con prurito de moderado a grave y que no reciben diálisis.
Fase de ampliación de larga duración:
- Evaluar la seguridad de difelikefalina oral en dosis de 1 mg durante hasta 52 semanas del periodo de tratamiento 2 en sujetos con ERC avanzada con prurito de moderado a grave y que no reciben diálisis |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy Assessment Phase:
- To evaluate the efficacy of oral difelikefalin at a dose of 1 mg once daily compared to placebo in advanced CKD subjects with moderate-to-severe pruritus and not on dialysis in:
• reducing the intensity of itch after 4 and 8 weeks of treatment
• in completely reducing itch intensity after 12 weeks of treatment
• in improving sleep quality
- To evaluate the safety of oral difelikefalin at a dose of 1 mg during 12 weeks of Treatment Period 1 in advanced CKD subjects with moderate-to severe pruritus and not on dialysis
Long-term Extension Phase:
- To evaluate the efficacy of oral difelikefalin at a dose of 1 mg once daily compared to placebo in reducing the intensity of itch during up to 64 weeks of the Treatment Periods 1 and 2 in advanced CKD subjects with moderate-to-severe pruritus and not on dialysis
Please see Protocol Section 5.3 for the list of secondary objectives during Transition Period. |
Fase de evaluación de eficacia:
-Evaluar la eficacia de difelikefalina oral en dosis de 1mg una vez al día respecto de placebo en sujetos con ERC avanzada con prurito de moderado a grave y que no están en diálisis en reducir la intensidad del picor tras 4 y 8 semanas de tratamiento; reducir completamente la intensidad del picor tras 12 semanas de tratamiento; mejorar la calidad del sueño
-Evaluar la seguridad de difelikefalina oral en dosis de 1mg durante 12 semanas del periodo de tratamiento 1 en sujetos con ERC avanzada con prurito de moderado a grave y que no están en diálisis
Fase de ampliación de larga duración:
-Evaluar la eficacia de difelikefalina oral en dosis de 1mg una vez al día respecto del placebo en reducir la intensidad del picor durante hasta 64 semanas de los periodos de tratamiento 1 y 2 en sujetos con ERC avanzada con prurito de moderado a grave y que no están en diálisis
Ver sección 5.3 del protocolo para objetivos secundarios durante periodo de transición. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to provide written informed consent prior to participating in this study.
2. Able to communicate clearly with the study investigator and staff and complete the required study procedures and questionnaires.
3. Subjects aged 18 to 85 years, inclusive, at the time of consent.
4. Not currently on dialysis with advanced CKD (ie, estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≤29 mL/min/1.73 m2 calculated using chronic kidney disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation [2021]) based on either a screening laboratory serum creatinine value from this study or at least 2 documented serum creatinine values collected at least 90 days apart within 1 year prior to screening.
5. Subject self-reports experiencing daily or near-daily pruritus for at least 6 months prior to screening.
6. Inadequate response to current or prior topical treatments (including emollients) for pruritus prior to screening.
7. Female subject is not pregnant or nursing during any period of the study.
8. If female of childbearing potential, must have a negative serum β-human chorionic gonadotropin pregnancy test result at screening and a negative urine pregnancy test result within 7 days prior to randomization.
9. For females, subject must be of nonchildbearing potential defined as:
a. Postmenopausal: For women aged 55 years or younger, postmenopausal state should be confirmed by a high follicle-stimulating hormone (FSH) level (> 40 IU/L or > 40 mIU/mL).
No FSH confirmation is required in women older than 55 years; or
b. Surgically sterile (hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral salpingectomy).
Or, of childbearing potential involved in sexual intercourse that could lead to pregnancy and:
• Agrees to use an adequately effective method of contraception: (eg, hormonal contraceptives from at least 30 days prior to Day 1 until 7 days after the last dose of study drug from the time of informed consent until 7 days after the last dose of study drug.
Note: The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the clinical study and the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post ovulation methods) is not acceptable.
10. For male subjects involved in any sexual intercourse that could lead to pregnancy, subject must agree to use one of the accepted effective contraceptive methods, from Day 1 (first day of treatment) until at least 7 days after the last study product administration. If the female partner of a male subject uses any of the accepted hormonal contraceptive methods and is the only form of contraception used, this contraceptive method should be used by the female partner from at least 4 weeks before Day 1 until at least 7 days after the last dose of study drug. Male subjects must agree not to donate sperm during the study and for 7 days after receiving the study drug. No restrictions are required for a vasectomized male provided his vasectomy was performed ≥ 4 months prior to screening.
11. Prior to randomization on Day 1 of Treatment Period 1:
a. Has recorded at least 4 WI-NRS scores during the 7-day Run-in Period; and
b. Has a mean baseline WI-NRS score ≥ 5, defined as the average of all non-missing scores reported during the 7-day Run-in Period.
To be eligible for inclusion into the Long-term Extension Phase of the study, each subject will have to fulfill the additional following criteria at the time of entry into the Long-term Extension Phase:
12. Has completed Treatment Period 1.
13. Continues to meet inclusion criteria 1 through 10. |
1. Disposición y capacidad para otorgar su consentimiento informado por escrito antes de participar en este estudio.
2. Capacidad para comunicarse claramente con el investigador y el personal del estudio, y para completar los procedimientos y cuestionarios requeridos para el estudio.
3. Tener entre 18 y 85 años (inclusive) en el momento del consentimiento.
4. No estar actualmente en diálisis y con ERC avanzada (es decir, tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] ≤ 29 ml/min/1,73 m2 calculada mediante la ecuación de creatinina de la Colaboración en Epidemiología de la enfermedad renal crónica [CKD-EPI] [2021]) confirmada bien por el valor de la creatinina sérica en un análisis clínico de selección de este estudio o bien por al menos 2 valores de creatinina sérica documentados y recogidos con al menos 90 días de diferencia y como máximo 1 año antes de la selección.
5. Referir haber experimentado prurito diario o casi diario durante al menos 6 meses antes de la selección.
6. No presentar una respuesta adecuada a tratamientos tópicos para el prurito (incluidos emolientes) actuales o anteriores antes de la selección.
7. En caso de mujeres, no estar embarazadas ni en periodo de lactancia en ningún momento del estudio.
8. Las mujeres con potencial para concebir deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta en suero en el momento de la selección y un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina dentro de los 7 días antes de la aleatorización.
9. Las mujeres no deben tener potencial para concebir, lo que se define como:
a. Posmenopausia: En el caso de las mujeres de 55 años o menos, el estado posmenopáusico debe confirmarse mediante un nivel elevado de hormona foliculoestimulante (FSH) (> 40 UI/l o > 40 mUI/ml).
La confirmación de FSH no será necesaria en mujeres mayores de 55 años; o
b. Esterilizadas quirúrgicamente (histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral).
O, en el caso de las mujeres con potencial para concebir que mantengan relaciones sexuales con coito que puedan desembocar en embarazo:
• Comprometerse a usar un método anticonceptivo de eficacia adecuada: p. ej., anticonceptivos hormonales desde al menos 30 días antes del día 1 hasta 7 días después de la última dosis del fármaco del estudio desde el momento en que se otorgue el consentimiento informado hasta 7 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
Nota: Se deberá evaluar la fiabilidad de la abstinencia sexual en relación con la duración del estudio clínico y las preferencias y hábitos de estilo de vida del sujeto. La abstinencia periódica (métodos del ritmo, sintotérmico, posovulación) no es un método aceptable.
10. En el caso de los hombres que mantengan cualquier relación sexual que pueda desembocar en embarazo, el sujeto debe aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos efectivos aceptados, desde el día 1 (primer día de tratamiento) hasta al menos 7 días después de la última administración del fármaco del estudio. Si la pareja femenina de un sujeto masculino utiliza alguno de los métodos anticonceptivos hormonales aceptados y este es el único método anticonceptivo utilizado, este debe ser utilizado por la pareja femenina desde al menos 4 semanas antes del día 1 hasta al menos 7 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos masculinos deben comprometerse a no donar esperma durante el estudio ni durante los 7 días posteriores a recibir el fármaco del estudio. Los hombres vasectomizados no tienen ninguna restricción, siempre y cuando la vasectomía se haya realizado al menos 4 meses antes de la selección.
11. Antes de la aleatorización, en el día 1 del periodo de tratamiento 1:
a. Haber registrado al menos 4 puntuaciones WI-NRS durante el periodo de preinclusión de 7 días; y
b. Haber obtenido una puntuación media basal de WI-NRS ≥ 5, definida como la media de todas las puntuaciones no omitidas notificadas durante el periodo de preinclusión de 7 días.
Para ser elegible para la inclusión en la fase de ampliación de larga duración, cada sujeto deberá cumplir los siguientes criterios adicionales en el momento de acceder a dicha fase:
12. Haber completado el periodo de tratamiento 1.
13. Seguir cumpliendo los criterios de inclusión del 1 al 10. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Scheduled to receive renal replacement therapy (dialysis or kidney transplant) during the study.
2. Has a concomitant disease, significant medical condition or physical/laboratory/ECG/vital signs abnormality that, in the opinion of the investigator, puts the subject at undue risk or interferes with interpretation of study results, impedes completion of the study procedures, or compromises the validity of the study measurements.
3. Subject has a known history of clinically significant drug or alcohol abuse in the last year prior to Day 1.
4. Subject had a major surgery within 8 weeks prior to Day 1 or has a major surgery planned during the study.
5. Subjects with hypernatremia or a history of hypernatremia.
6. Subjects unable to sense or respond to thirst appropriately.
7. New or change of treatment received for itch, including antihistamines and corticosteroids (oral, intravenous, or topical), within 14 days prior to screening.
8. New or change of prescription for gabapentinoids, selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, anticonvulsants/mood stabilizers, tricyclic antidepressants, opioids or benzodiazepines within 14 days prior to screening.
9. Serum alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase greater than 2.5 times the reference upper limit of normal (ULN) and/or total bilirubin greater than 1.5 times the upper limit of normal (ULN) at screening.
10. Received an investigational drug within 30 days prior to the start of screening or is planning to participate in another clinical study while enrolled in this study.
11. Has pruritus attributed to a cause other than chronic kidney disease (eg, pruritus associated with dermatological, hepatobiliary, neuropathic, and/or hematologic disorders).
12. Has localized itch restricted to the palms of the hands.
13. Receiving an opioid antagonist (eg, naloxone, naltrexone) or opioid-mixed agonist-antagonist (eg, buprenorphine, nalbuphine) within 14 days prior to the start of screening and/or anticipates receiving such medications during the study.
14. Received ultraviolet B treatment within 30 days prior to screening and/or anticipates receiving such treatment during the study.
15. Has a known or suspected allergy to difelikefalin or any component of the investigational product.
16. Subject has a history of cancer or lymphoproliferative disease within 5 years prior to Day 1. Subjects with successfully treated nonmetastatic cutaneous squamous cell or basal cell carcinoma and/or localized carcinoma in situ of the cervix are not to be excluded.
17. Subject has a current condition resulting in chronic dehydration (eg, ongoing vomiting, chronic diarrhea) or a condition that, in the opinion of the investigator, could predispose to dehydration.
A subject will be excluded from the Long-term Extension Phase of the study if any of the additional following criteria are met at the time of entry into the Long-term Extension Phase.
18. Experienced AEs during the course of Treatment Period 1 that may preclude continued exposure to the study drug.
19. Was noncompliant with protocol procedures during the Efficacy Assessment Phase of this study which is indicative of an inability to follow protocol procedures.
20. Has developed a concomitant disease or any medical condition that, in the opinion of the investigator, could pose undue risk to the subject, impedes completion of the study procedures, or would compromise the validity of the study measurements. |
1. Tener previsto recibir una terapia de sustitución renal (diálisis o trasplante de riñón) durante el estudio.
2. Presentar una enfermedad concomitante, una enfermedad o afección significativas o una anomalía en las pruebas de exploración física/análisis clínicos/ECG/constantes vitales que, en opinión del investigador, supongan un riesgo inaceptable para el sujeto o interfieran con la interpretación de los resultados del estudio, impidan la realización de los procedimientos del estudio o comprometan la validez de las mediciones del estudio.
3. Tener antecedentes conocidos de consumo abusivo de fármacos/drogas o alcohol clínicamente significativo en el año previo al día 1.
4. Haberse sometido a una cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores al día 1 o tener prevista una cirugía mayor durante el estudio.
5. Sujetos con hipernatremia o antecedentes de hipernatremia.
6. Ser incapaz de sentir sed o de responder a esta adecuadamente.
7. Haber recibido un nuevo tratamiento o un cambio de tratamiento para el picor, incluidos antihistamínicos y corticoesteroides (por vía oral, intravenosa o tópica) en los 14 días anteriores a la selección.
8. Haber recibido una nueva prescripción o un cambio de prescripción de gabapentinoides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRN), anticonvulsivos/estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos tricíclicos, opioides o benzodiacepinas en los 14 días anteriores a la selección.
9. Presentar valores de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa séricas superiores a 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) de referencia o un valor de bilirrubina total superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el momento de la selección.
10. Haber recibido un fármaco en investigación en los 30 días anteriores al inicio de la selección o tener previsto participar en otro estudio clínico mientras participa en este estudio.
11. Padecer prurito atribuido a una causa distinta de la enfermedad renal crónica (por ejemplo, prurito asociado a trastornos dermatológicos, hepatobiliares, neuropáticos o hematológicos).
12. Tener picor localizado únicamente en las palmas de las manos.
13.Recibir un antagonista opiáceo (p. ej., naloxona, naltrexona) o un agonista-antagonista opiáceo (p. ej., buprenorfina, nalbufina) en los 14 días anteriores al inicio de la selección o tener previsto recibir tales medicaciones durante el estudio.
14.Haber recibido tratamiento con rayos ultravioleta B (UV-B) en los 30 días anteriores a la selección o tener previsto recibir dicho tratamiento durante el estudio.
15.Padecer una alergia confirmada o presunta a la difelikefalina o a cualquier componente del producto en investigación.
16.Tener antecedentes de cáncer o enfermedad linfoproliferativa en los 5 años anteriores al día 1. No se deberá excluir a los sujetos con carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de células basales no metastásico o cáncer de cuello uterino localizado tratado con éxito.
17.Tener una enfermedad o afección en curso que resulte en deshidratación crónica (por ejemplo, vómitos continuos, diarrea crónica) o que, en opinión del investigador, pueda predisponer a la deshidratación.
Se excluirá de la fase de ampliación de larga duración a los sujetos que, en el momento de entrar en dicha fase, cumplan cualquiera de los siguientes criterios adicionales:
18.Haber experimentado durante el periodo de tratamiento 1 AA que puedan imposibilitar la exposición continuada al fármaco del estudio.
19.No haber cumplido con los procedimientos del protocolo durante la fase de evaluación de la eficacia de este estudio, lo cual es indicativo de una incapacidad para seguir los procedimientos del protocolo.
20.Haber desarrollado una enfermedad concomitante o cualquier enfermedad o afección que, a juicio del investigador, pudiera suponer un riesgo innecesario para el sujeto, impedir la realización de los procedimientos del estudio o comprometer la validez de las mediciones del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy Assessment Phase:
- Proportion of subjects achieving at least a 4-point improvement from baseline with respect to the weekly mean of the daily 24-hour worst Itching Intensity Numerical Rating Scale (WI-NRS) score at Week 12 of Treatment Period 1.
Long-term Extension Phase:
- Incidence of adverse events (AEs), observed values and changes from baseline in ECG assessments, vital signs, and clinical safety laboratory evaluations |
Fase de evaluación de la eficacia:
- Proporción de sujetos que logren una mejora de al menos 4 puntos respecto del valor basal en la media semanal de puntuación diaria a 24 horas en la escala de cuantificación de la intensidad del picor (WI-NRS) en la semana 12 del periodo de tratamiento 1.
Fase de ampliación de larga duración:
- Incidencia de acontecimientos adversos (AA), valores observados y cambios respecto de los valores basales registrados en la prueba de ECG, el estudio de constantes vitales y los análisis clínicos de seguridad |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer to Table 2 and Table 3 'Schedule of events' on pages 46-50 of the Protocol |
| Consulte la Tabla 2 y la Tabla 3 «Calendario de acontecimientos» en las páginas 46-50 del Protocolo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Assessment Phase:
- Proportion of subjects achieving at least a 4-point improvement from baseline with respect to the weekly mean of the WI-NRS at Week 4 and 8 of Treatment Period 1
- Proportion of subjects who are free or almost free of itch defined as subjects with weekly mean WI-NRS scores equal to 0-1 at Week 12 of Treatment Period 1
- Change from baseline in Sleep Quality Questionnaire score at the end of Week 12 of Treatment Period 1.
- Incidence of AEs
- Observed values and changes from baseline in ECG assessments, vital signs, and clinical safety laboratory evaluations
Transition Period:
- Observed values and changes from baseline in subjective opiate withdrawal scale (SOWS) total daily score, series of unipolar visual analogue scales (VAS) to assess whether subjects feel sick, feel any bad effect, pain or hallucination, 4 aspects of sleep using the Modified leeds sleep evaluation questionnaire (LSEQ) (getting to sleep, quality of sleep, awakening from sleep and behavior following wakefulness), and daily 24-hour WI-NRS scores during the Transition Period
- Incidence of AEs with onset during the Transition Period
- Incidence of AEs potentially related to withdrawal during the Transition Period
Long-term Extension Phase:
- WI-NRS based endpoints described above for Treatment Period 1, further evaluated daily during the Transition Period and at Weeks 4, 8, 12, 24, 36 and 52 of Treatment Period 2. |
Fase de evaluación de la eficacia:
- Proporción de sujetos que logren una mejora de al menos 4 puntos respecto del valor basal en la media semanal de puntuación WI-NRS en la semana 4 y 8 del periodo de tratamiento 1
- Proporción de sujetos que no tengan nada de picor o casi nada de picor, que se define como los sujetos con una media semanal de puntuación WI-NRS de 0-1 en la semana 12 del periodo de tratamiento 1
- Cambio respecto del valor basal en la puntuación del cuestionario de calidad del sueño al final de la semana 12 del periodo de tratamiento 1
- Incidencia de AA
- Valores observados y cambios respecto de los valores basales registrados en la prueba de ECG, el estudio de constantes vitales y los análisis clínicos de seguridad
Periodo de transición:
- Valores observados y cambios respecto de los valores basales registrados en la puntuación diaria total en la escala subjetiva de abstinencia de opiáceos (SOWS), una serie de escalas visuales analógicas (EVA) unipolares para evaluar si los sujetos se sienten indispuestos o si sienten algún efecto desfavorable, dolor o alucinación, y 4 aspectos del sueño (conseguir dormir, calidad del sueño, despertar del sueño y comportamiento tras la vigilia) utilizando el cuestionario modificado de evaluación del sueño de Leeds (LSEQ) y puntuaciones de WI-NRS a 24 horas durante el periodo de transición
- Incidencia de AA con manifestación durante el periodo de transición
- Incidencia de AA potencialmente relacionados con la retirada durante el periodo de transición
Fase de ampliación de larga duración:
- Evaluación posterior de los criterios de valoración basados en la WI-NRS descritos anteriormente para el periodo de tratamiento 1, diariamente durante el periodo de transición y en las semanas 4, 8, 12, 24, 36 y 52 del periodo de tratamiento 2. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer to Table 2 and Table 3 'Schedule of events' on pages 46-50 of the Protocol |
| Consulte la Tabla 2 y la Tabla 3 «Calendario de acontecimientos» en las páginas 46-50 del Protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| United States |
| Poland |
| Bulgaria |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Bosnia and Herzegovina |
| Croatia |
| Hungary |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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