| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Spinal Muscular Atrophy (SMA). |
| Atrofia Muscolare Spinale (SMA). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Spinal Muscular Atrophy (SMA). |
| Atrofia Muscolare Spinale (SMA). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of taldefgrobep alfa in participants who are already taking a stable dose of nusinersen or risdiplam or have a history of onasemnogene abeparvovec-xioi, compared to placebo, measured by change in the 32 item Motor Function Measure (MFM-32) total score between Baseline and Week 48. |
| Valutare l'efficacia di taldefgrobep alfa nei/nelle partecipanti che stanno già assumendo una dose stabile di nusinersen o risdiplam o che hanno una storia medica di trattamento con onasemnogene abeparvovec-xioi, rispetto al placebo, valutata in base alla variazione del punteggio totale della misurazione della funzione motoria a 32 elementi (Motor Function Measure, MFM-32) tra il basale e la settimana 48. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the efficacy of taldefgrobep alfa to placebo using the Revised Upper Limb Module (RULM).
- To compare the efficacy of taldefgrobep alfa to placebo using the Revised Hammersmith Scale (RHS).
- To assess the safety and tolerability of taldefgrobep alfa as reflected by new or worsening lab abnormalities, treatment related adverse events (AE’s) and AE’s leading to discontinuation. |
- Confrontare l'efficacia di taldefgrobep alfa rispetto al placebo utilizzando il Modulo Arti Superiori Rivisto (Revised Upper Limb Module, RULM).
- Confrontare l'efficacia di taldefgrobep alfa rispetto al placebo utilizzando la Scala di Hammersmith rivista (Revised Hammersmith Scale, RHS).
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di taldefgrobep alfa in base a nuove anomalie di laboratorio o al peggioramento di quelle esistenti, eventi avversi (EA) correlati al trattamento ed EA che hanno determinato l'interruzione del trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed Written Informed Consent
a. Written informed consent/assent must be obtained from the participant in accordance with requirements of the study center’s institutional review board (IRB) or ethics committee, prior to the initiation of any protocol-required procedures.
b. As applicable according to age, the participant is able to understand the Informed Assent Form (IAF) and the participant’s parent(s)/legal representative(s) (according to local regulations) are/is able to read and understand the Informed Consent Form (ICF).
c. The participant has signed the IAF and the participant’s parent(s)/legal representative(s) (according to local regulations) have/has signed the ICF prior to the conduct of any study-specific procedures, as applicable according to age.
d. The participant and the participant’s parent(s)/legal representative(s) (as required according to local regulations) are/is willing and able to attend protocol-specified study appointments within the specified time windows.
e. The participant must be able to understand and follow instructions and be willing to complete all assessments under supervision of legal representative(s) as required by the protocol.
2. Participants must agree to provide all requested demographic information (i.e. gender, race).
3. Target Population
a. Male and female participants >=4 years to <=21 years of age at the time of Screening.
b. Spinal Muscular Atrophy confirmed by genetic diagnosis of 5q-autosomal recessive SMA as well as SMN2 copy number (genetic diagnosis and SMN2 copy number confirmed with documentation either prior to enrollment from previous testing or confirmed during during study).
c. Ambulant or non-ambulant
i. Ambulant defined as:
(1) Able to walk/run 10 meters in <=30 seconds at screening
Participants who are unable to meet ambulatory criteria may still be enrolled if they meet other criteria but would be considered non-ambulant
ii. Non-ambulant defined as all of the following:
(1) Unable to able to walk/run 10 meters in <=30 seconds at screening;
(2) Must be able to sit independently (sits up straight with head erect for at least 10 seconds; does not use arms or hands to balance body or support position); and
(3) RULM entry item A score of <=2.
d. Treated with an SMA disease-modifying therapy and anticipated to remain on that same treatment regimen and dose throughout the trial, including the following:
i. a stable regimen of nusinersen for 6 months prior to Screening;
ii. a stable regimen of risdiplam, for 6 months prior to Screening; and/or
iii. a single dose of onasemnogene abeparvovec, received at least 2 years prior to Screening.
e. MFM32 Total Score <90% out of 100% (achieved by a total mark raw score of =86 out of 96) at Screening
f. Be able to complete all study procedures, measurements (including functional assessments) and visits and parent or guardian and participant has adequately supportive psychosocial circumstances, in the judgment of the Investigator
g. Have an estimated life expectancy of greater than 2 years from Screening, in the judgment of the Investigator
h. Must have reliable caregiver to accompany participant to study visits, with the consistency of caregiver completing the caregiver assessments at Baseline, Week 24 and Week 48/Early Discontinuation, when possible. Caregiver must be able to read, understand, and speak local language fluently to ensure comprehension of informed consent and protocol-specified assessments. Caregiver must also have frequent contact with participant and be willing to monitor the participant’s health and concomitant medications throughout the study
i. Participants should maintain their regular physical therapy and occupational therapy programs and keeping the schedule as stable as possible throughout the trial.
4. Women of Childbearing Potential
a. For participants who have reached reproductive maturity, satisfy study contraceptive requirements
b. WOCBP must have a negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test within approximately 24 hours prior to dosing at Baseline/Randomization. They must also comply with measures to prevent pregnancy and restrictions on egg donation (Section 4.5).
5. Men of Childbearing Potential
a. They must also comply with measures to prevent pregnancy and restrictions on sperm donation (Section 4.6). |
1. Consenso informato scritto e firmato.
a. Il consenso/assenso informato scritto deve essere richiesto al/alla partecipante in conformità ai requisiti del EC, prima dell'inizio di qualsiasi procedura prevista da protocollo.
b. A seconda dell'età, il/la partecipante è in grado di comprendere il Modulo di assenso informato e i genitori/rappresentanti legali del/della partecipante (in base alle normative locali) sono in grado di leggere e comprendere il Modulo di consenso informato.
c. Il/La partecipante ha firmato l'IAF e i genitori/rappresentanti legali del/della partecipante (in base alle normative locali) hanno firmato l'ICF prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica per lo studio, a seconda dell'età.
d. Il/La partecipante e genitore/i/rappresentante/i legale/i del/della partecipante (in base alle normative locali) sono disposti e in grado di presentarsi agli appuntamenti di studio specificati dal protocollo entro le fasce orarie specificate.
e. Il/La partecipante deve essere in grado di comprendere e seguire le istruzioni ed essere disposto/a a completare tutte le valutazioni sotto la supervisione di uno o più rappresentanti legali come richiesto dal protocollo.
2. I/Le partecipanti devono acconsentire a fornire tutte le informazioni demografiche richieste.
3. Popolazione di studio:
a. Partecipanti di sesso maschile e femminile di età compresa tra =4 anni e =21 anni al momento dello screening.
b. Atrofia muscolare spinale confermata dalla diagnosi genetica di SMA 5q-autosomica recessiva nonché dal numero di copie SMN2 (diagnosi genetica e numero di copie SMN2 confermati con documentazione prima dell'arruolamento da esami precedenti o confermati nel corso dello studio).
c. Deambulanti o non deambulanti.
i. Per deambulanti si intende:
(1) In grado di camminare/correre per 10 metri in = 30 secondi allo screening.
I partecipanti che non sono in grado di soddisfare i criteri di deambulazione possono comunque essere arruolati se soddisfano gli altri criteri seppure venendo considerati non deambulanti.
ii. Per non deambulanti si intendono partecipanti che presentino tutti i seguenti elementi:
(1) non in grado di camminare/correre per 10 metri in = 30 secondi allo screening;
(2) devono essere in grado di stare seduti in autonomia (seduti in posizione eretta con la testa eretta per almeno 10 secondi; non utilizzano braccia o mani per bilanciare il corpo o la posizione di appoggio);
(3) punteggio elemento A RULM pari a =2.
d. Soggetti trattati con una terapia modificante la malattia da SMA e che si prevede continueranno con il medesimo regime di trattamento e dose per l'intera durata dello studio, tra cui:
i. un regime stabile di nusinersen per 6 mesi prima dello screening;
ii. un regime stabile di risdiplam per 6 mesi prima dello screening; e/o
iii. una singola dose di onasemnogene abeparvovec, somministrata almeno 2 anni prima dello screening.
e. Punteggio totale MFM32 <90% su 100% (ottenuto da un punteggio totale non elaborato di =86 su 96) allo screening.
f. Secondo il giudizio dello Sperimentatore, soggetti in grado di portare a termine tutte le procedure dello studio, le misurazioni (tra cui le valutazioni funzionali) e le visite; inoltre, il genitore o tutore e il/la partecipante presentano circostanze psicosociali di supporto adeguato.
g. Secondo il giudizio dello Sperimentatore, soggetti con un'aspettativa di vita stimata superiore a 2 anni dallo screening.
h. Ove possibile, i soggetti devono essere accompagnati alle visite dello studio da un caregiver affidabile, il/la quale deve completare le relative valutazioni con costanza al basale, alla settimana 24 e alla settimana 48/interruzione anticipata. Il caregiver deve essere in grado di leggere, comprendere e parlare correntemente la lingua locale per garantire la comprensione del consenso informato e delle valutazioni specifiche del protocollo. Il caregiver deve inoltre avere contatti frequenti con il/la partecipante ed essere disposto/a a monitorare la salute del/della partecipante e i farmaci concomitanti per l'intera durata dello studio.
i. I/Le partecipanti devono continuare a seguire i regolari programmi di fisioterapia e terapia occupazionale e mantenere i relativi programmi i più stabili possibile per l'intera durata della sperimentazione.
4. Donne in età fertile.
a. Le partecipanti che hanno raggiunto la maturità riproduttiva devono soddisfare i requisiti dello studio in merito ai contraccettivi.
b. Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo entro circa 24 ore prima della somministrazione della dose al basale/alla randomizzazione. Devono inoltre rispettare le misure atte a prevenire una gravidanza e le restrizioni alla donazione di ovuli.
5. Uomini in età fertile.
a. Devono inoltre rispettare le misure atte a prevenire una gravidanza e le restrizioni alla donazione di sperma (Sezione 4.6 del protocollo). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in any other investigational clinical trial while participating in this clinical trial with the exception of registry and natural history studies that do not involve procedures that could impact blinding.
2. Receiving or have received previous administration of anti-myostatin therapies.
3. Weight <15 kg.
4. MH and Concurrent Diseases.
a. Respiratory insufficiency, defined by the medical necessity for invasive or non-invasive ventilation for daytime treatment while awake.
b. Hospitalization for a pulmonary event within the last 2 months or planned hospitalization at the time of screening.
c. History of spinal fusion within 6 months prior to screening.
d. Severe scoliosis and/or contractures at screening.
e. Past surgery for scoliosis or hip fixation in the 6 months preceding screening or planned during the study.
f. Immobilization, surgical procedures, fracture, or trauma to the upper or lower limbs within 90 days prior to screening.
g. Presence of an untreated or inadequately treated active infection requiring systemic antiviral or antimicrobial therapy at any time during the screening period.
h. Presence of an implanted shunt for the drainage of CSF or an implanted central nervous system (CNS) catheter.
i. History of bacterial meningitis.
j. Treatment with another investigational drug within 90 days prior to Screening or 5 half-lives (whichever is longer).
k. Ongoing medical condition that according to the Site Investigator would interfere with the conduct and assessments of the study.
l. The participant has reported current use of, or has tested positive at the Screening visit for, drugs of abuse.
Detectable levels of these compounds are exclusionary with the following exception:
i. Participants who are positive for amphetamines, and who are prescribed an amphetamine for an approved indication (e.g. ADHD) will be allowed into the study at the Investigator’s discretion.
m. The participant has a history of cancer.
n. Unstable gastrointestinal, renal, hepatic, endocrine, or cardiovascular system diseases as considered to be clinically significant by the Investigator.
o. History of spinal contusion in the 6 months preceding screening.
5. Any major illness within one month before the screening examination or any febrile illness within one week prior to screening and up to first dose administration.
6. All vaccines should not be given within 2 weeks of the first dose.
7. The participant has a history of intolerance to venipuncture and/or difficult venipuncture access.
8. ECG and laboratory test findings:
a. Clinically significant abnormality identified on the medical or laboratory evaluation. A participant with a clinical abnormality or laboratory parameters outside the reference range may be included only if the investigator considers the finding not clinically significant, that it will not introduce additional risk factors, nor interfere with the study procedures.
The following laboratory values are exclusionary at the Screening Visit (Abnormal values may be repeated once for assessment of eligibility during screening period):
i. Serum creatinine value >1.5 times the upper limit of the reference range.
ii. Serum Total bilirubin >1.5 x ULN.
iii. AST or ALT >2 x ULN.
iv. HbA1c = 6.5%.
v. Neutrophil count = 1000/µL.
vi. INR > 1.5x ULN.
vii. PTT >1.5x ULN.
b. The participant has no history or evidence of organ dysfunction or any clinically significant deviation from normal on physical examination, vital signs, 12-lead electrocardiogram (ECG), or clinical laboratory determinations beyond what is consistent with the target population.
c. The participant has, at the Screening Visit:
i. A PR interval >200 ms.
ii. Presence of an interventricular conduction delay (IVCD) with QRS interval >120 msec.
iii. Presence of right bundle branch block (RBBB) or left bundle branch block (LBBB) with QRS interval >120 msec.
iv. A QTcF interval >450 ms (based on the Fridericia correction where QTcF = QT/RR0.33).
9. Ascertained or presumptive hypersensitivity (e.g., anaphylactic reaction) to taldefgrobep alfa, or to the constituents of its formulation.
10. For WOCBP, positive serum Beta-hCG which is indicative of pregnancy (and not false positive) at Screening or a positive urine pregnancy test at Baseline.
11. Breastfeeding.
12. Prisoners or participants who are involuntarily incarcerated.
13. Participants who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (e.g., infectious disease) illness. |
1. Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione clinica sperimentale durante la partecipazione a questa sperimentazione clinica, con l'eccezione degli studi di registro e di storia naturale che non implicano procedure che potrebbero avere un impatto sul cieco.
2. Somministrazione in corso o precedente di terapie anti-miostatina.
3. Peso <15 kg.
4. Anamnesi medica e malattie concomitanti.
a. Insufficienza respiratoria, definita dalla necessità medica di ricorrere alla ventilazione invasiva o non invasiva per il trattamento diurno da svegli.
b. Ricovero per un evento polmonare negli ultimi 2 mesi o ricovero programmato al momento dello screening.
c. Anamnesi di fusione spinale entro 6 mesi prima dello screening.
d. Scoliosi e/o contratture gravi allo screening.
e. Precedente intervento chirurgico per scoliosi o fissazione dell'anca nei 6 mesi precedenti lo screening o programmato nel corso dello studio.
f. Immobilizzazione, procedure chirurgiche, fratture o traumi agli arti superiori o inferiori nei 90 giorni precedenti lo screening.
g. Presenza di un'infezione attiva non trattata o trattata in misura inadeguata che richieda una terapia sistemica antivirale o antimicrobica in qualsiasi momento nel periodo di screening.
h. Presenza di uno shunt impiantato per il drenaggio del liquido cerebrospinale o di un catetere del sistema nervoso centrale (SNC) impiantato.
i. Anamnesi di meningite batterica.
j. Trattamento con un altro farmaco sperimentale nei 90 giorni precedenti lo screening o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
k. Condizione medica in corso che secondo lo Sperimentatore del centro interferirebbe con lo svolgimento e le valutazioni dello studio.
l. Il/La partecipante ha dichiarato di fare uso di, o è risultato/a positivo/a alla visita di screening per, sostanze d'abuso. Livelli rilevabili di questi composti sono motivo di esclusione con la seguente eccezione:
i. I/Le partecipanti positivi/e alle anfetamine e ai/alle quali viene prescritta un'anfetamina per un'indicazione approvata (ad es. ADHD) saranno ammessi/e allo studio a discrezione dello Sperimentatore.
m. Il/La partecipante ha un'anamnesi di cancro.
n. Malattie instabili del sistema gastrointestinale, renale, epatico, endocrino o cardiovascolare considerate clinicamente significative dallo Sperimentatore.
o. Storia di contusione spinale nei 6 mesi precedenti lo screening.
5. Qualsiasi malattia grave entro un mese prima dell'esame di screening o qualsiasi malattia febbrile entro una settimana prima dello screening e fino alla somministrazione della prima dose.
6. Tutti i vaccini non devono essere somministrati entro 2 settimane dalla prima dose.
7. Il/La partecipante ha un'anamnesi di intolleranza alla venipuntura e/o difficile accesso alla venipuntura.
8. ECG e risultati degli esami di laboratorio:
a. Anomalia clinicamente significativa identificata alla valutazione medica o di laboratorio. Un/Una partecipante con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento può essere incluso/a solo se lo sperimentatore ritiene che il risultato non sia clinicamente significativo, che non introdurrà ulteriori fattori di rischio né interferirà con le procedure dello studio. I seguenti valori di laboratorio comportano l’esclusione alla visita di screening (valori anormali possono essere ripetuti una volta per la valutazione dell'idoneità durante il periodo di screening):
i. Valore della creatinina sierica >1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento.
ii. Bilirubina totale sierica > 1,5 x ULN.
iii. AST o ALT >2 x ULN.
iv. HbA1c = 6,5%.
v. Conta dei neutrofili = 1000/µL.
vi. INR > 1,5x ULN.
vii. PTT >1,5x ULN.
b. Il partecipante non ha storia o evidenza di disfunzione d'organo o qualsiasi deviazione clinicamente significativa dalla norma all'esame obiettivo, segni vitali, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) o determinazioni cliniche di laboratorio al di là di quanto coerente con la popolazione target.
c. Il partecipante ha, alla visita di screening:
i. Un intervallo PR >200 ms.
ii. Presenza di un ritardo di conduzione interventricolare (IVCD) con intervallo QRS >120 msec.
iii. Presenza di blocco di branca destra (RBBB) o blocco di branca sinistra (LBBB) con intervallo QRS >120 msec.
iv. Un intervallo QTcF >450 ms (basato sulla correzione di Fridericia dove QTcF = QT/RR0,33).
9. Ipersensibilità accertata o presunta (ad es. reazione anafilattica) a taldefgrobep alfa o ai costituenti della sua formulazione.
10. Per le donne in età fertile, positività al beta-hCG sierico indicativa di gravidanza (e non falso positivo) allo screening o positività al test di gravidanza sulle urine al basale.
11. Allattamento al seno.
12. Detenuti o partecipanti detenuti contro la loro volontà.
13. Partecipanti detenuti/e obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattie infettive). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in the MFM-32 at Week 48.
|
| Variazione rispetto al basale dell'MFM-32 alla settimana 48. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Double blind phase: Baseline, visit 5, visit 6, visit 7, visit 8. |
| Fase in doppio cieco: Basale, visita 5, visita 6, visita 7, visita 8. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in the RULM at Week 48.
- Change from baseline in the RHS at Week 48.
- Frequency of unique subjects with: new or worsening lab abnormalities, treatment related adverse events, serious adverse events, and adverse events leading to discontinuation.
|
- Variazione rispetto al basale del RULM alla settimana 48.
- Variazione rispetto al basale dell'RHS alla settimana 48.
- Frequenza di soggetti unici con: nuove anomalie di laboratorio o peggioramento di quelle esistenti, eventi avversi correlati al trattamento, eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno comportato l'interruzione del trattamento.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Double blind phase:
RULM: Baseline, visit 5, visit 6, visit 7, visit 8.
RHS: Baseline, visit 5, visit 6, visit 7, visit 8. |
Fase in doppio cieco:
RULM: Basale, visita 5, visita 6, visita 7, visita 8.
RHS: Basale, visita 5, visita 6, visita 7, visita 8. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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