| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory or Unexplained Chronic Cough |
| Tos crónica resistente o inexplicable |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Cough |
| Tos crónica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066656 |
| E.1.2 | Term | Chronic cough |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary efficacy objective is to assess the effect of BLU-5937 on 24-hour cough frequency in an enriched population of adults with refractory chronic cough (including unexplained chronic cough) at 12 weeks;
The primary safety objective is to determine the effect of BLU-5937 on adverse events and other safety measures (Safety population). |
El objetivo principal de eficacia es evaluar el efecto de BLU-5937 sobre la frecuencia de tos durante 24 horas en una población enriquecida en adultos con tos crónica resistente (incluida la tos crónica inexplicada) a las 12 semanas;
El objetivo principal de seguridad es determinar el efecto de BLU-5937 sobre los acontecimientos adversos y otras medidas de seguridad (población de seguridad). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the effects of BLU-5937 on other measures of cough frequency and PROs (unless otherwise specified, assessed in both Primary and Overall Efficacy populations). |
| Evaluar los efectos de BLU-5937 en otras medidas de la frecuencia de tos y los RCP (a menos que se especifique lo contrario, evaluados tanto en las poblaciones de eficacia principal como en general) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| The study also includes an Ocular Substudy to explore ocular changes over the 52-week Double-blind Treatment Period. The substudy will include up to 180 participants (60 participants BLU-5937 50 mg arm, 60 participants from the BLU-5937 25 mg arm, and 60 participants from the placebo arm). |
| El estudio también incluye un subestudio ocular para explorar los cambios oculares durante el período de tratamiento doble ciego de 52 semanas. El subestudio incluirá hasta 180 participantes (60 participantes del brazo de BLU-5937 50 mg, 60 participantes del brazo de BLU-5937 25 mg y 60 participantes del brazo de placebo). |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Between 18 and 80 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent
2. Capable of understanding the written informed consent as described in Appendix 1, Section 10.1.5, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the Informed Consent Form (ICF) and in this protocol, provides signed and witnessed written informed consent, and agrees to comply with protocol requirements including being available for the duration of the study
3. After investigation into potential underlying causes of chronic cough, have a diagnosis of RCC defined as:
a) insufficient improvement in cough after treatment for the underlying condition(s) contributing to their cough, OR
b) unexplained cough for which an underlying condition has not been determined despite adequate investigation with diagnostic tests and trials of therapy
4. The Eligibility Adjudicator assessment confirms prior to randomization that the participant’s history meets diagnostic criteria for RCC
5. Persistent cough for ≥ 1 year prior to Screening
6. Chest radiograph or computed tomography of the thorax within the last 5 years from Screening and following the onset of chronic cough that does not show any abnormality considered to be significantly contributing to the chronic cough in the opinion of the Investigator
7. Participants must meet the following cough frequency criteria:
a) Participants in the Primary Efficacy population must have a 24-hour cough frequency of ≥ 20/h at both Screening and Cough Frequency Baseline (Day -7) visits. The Primary Efficacy population will be approximately 150 participants per treatment arm
b) Participants in the Extended Efficacy population will have a 24-hour cough frequency between ≥ 8 and < 40 coughs/h at Screening and a 24-hour cough frequency between ≥ 8 and < 20 coughs/h at Baseline (Day -7). The Extended Efficacy population will be approximately 50 participants per treatment arm
c) Participants in the Exploratory Efficacy population will have a 24-hour cough frequency between > 0 and < 16 coughs/h at Screening and a 24-hour cough frequency between > 0 and < 8 coughs/h at Baseline (Day -7). The exploratory population will enroll up to 25 participants per treatment arm
8. A score of ≥ 40 mm on the CS-VAS at Screening and Baseline (Day 1)
9. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
i) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 5.
OR
ii) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 5 from Screening through the Follow-Up Visit.
Note: WOCBP must have a negative serum pregnancy test at Screening and negative urine pregnancy test at Baseline and must use a highly effective contraception method from Screening through the Follow up Visit (highly effective methods of birth control in this study include: combined estrogen and progestogen containing or progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, intrauterine device,
intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion, and vasectomized partner)
10. Male participants must agree to use contraception as detailed in Appendix 5 of this protocol from Screening through the Follow-Up Visit and make no donation of sperm from Screening until 3 months after the last dose of study treatment. |
1. Tener una edad de entre 18 y 80 años, inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Entender el consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado y en este protocolo, proporcionar el consentimiento informado por escrito firmado y con testigo, y aceptar cumplir los requisitos del protocolo que incluyen estar disponibles durante todo el estudio
3. Tras la investigación sobre posibles causas subyacentes de tos crónica, el diagnóstico de TCR se define como:
a) hay una mejoría insuficiente en la tos después del tratamiento para la(s) afección(es) subyacente(s) que contribuye(n) a la tos.
O BIEN
b) tos inexplicada para la cual no se ha determinado una enfermedad subyacente a pesar de una investigación adecuada con pruebas diagnósticas y ensayos del tratamiento.
4. La evaluación de la adjudicación de la idoneidad confirma antes de la aleatorización que los antecedentes del participante cumplen los criterios diagnósticos de la TCR.
5. Tos persistente durante ≥1 año antes de la selección.
6. Radiografía de tórax o tomografía axial computarizada de tórax en los 5 años desde la selección y después de la aparición de la tos crónica que no muestra ninguna anomalía que se considere que contribuye significativamente a la tos crónica en opinión del investigador
7. Los participantes deben cumplir los siguientes criterios de frecuencia de tos:
a) Los participantes en la población de eficacia principal deben tener una frecuencia de tos durante 24 horas ≥20 tos/h en la visita de selección y frecuencia de tos en la visita de inicio (día -7). La población principal de eficacia será de aproximadamente 150 participantes por grupo de tratamiento
b) Los participantes en la población de eficacia ampliada tendrán una frecuencia de tos durante 24 horas entre ≥8 y <40 tos/h en la selección y una frecuencia de tos durante 24 horas entre ≥8 y <20 tos/h al inicio (día -7). La población de eficacia ampliada será de aproximadamente 50 participantes por grupo de tratamiento
c) Los participantes en la población de eficacia exploratoria tendrán una frecuencia de tos durante 24 horas entre >0 y <16 tos/h en la selección y una frecuencia de tos durante 24 horas entre >0 y <8 tos/h al inicio (día -7). En la población exploratoria se inscribirá a un máximo de 25 participantes por grupo de tratamiento.
8. Una puntuación ≥40 mm en la Escala visual analógica de intensidad de la tos en la selección y al inicio (día 1)
9. Una mujer es apta para participar si no está embarazada ni en periodo de lactancia y si cumple por lo menos 1 de los siguientes requisitos:
a) No es una mujer en edad fértil (MEF)
O BIEN
b) Es una MEF que acepta seguir las directrices sobre anticoncepción especificadas en el protocolo desde la selección hasta la visita de seguimiento.
Nota: Las MEF deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa al inicio y deben usar un método anticonceptivo muy eficaz desde la selección hasta la visita de seguimiento (los métodos anticonceptivos muy eficaces en este estudio incluyen: anticonceptivos hormonales combinados que contienen estrógeno y progestágeno o solo progestágeno asociados a la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas, ligadura de trompas bilateral y pareja vasectomizada)
10. Los participantes de sexo masculino deben aceptar el uso de anticonceptivos especificados en el protocolo desde la selección hasta la visita de seguimiento y no donar esperma desde la selección hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current smoker or vaper or current use of tobacco smoke, cannabis smoke, or nicotine vapors
2. Individuals who have given up smoking or vaping within the past 6 months, or those with > 20 pack-year smoking history
3. Diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease, bronchiectasis, cystic fibrosis, pulmonary sarcoidosis, idiopathic pulmonary fibrosis, or other significant or progressive airway/respiratory disorder that might affect cough based on clinician assessment
4. History of upper and/or lower respiratory tract infection or significant change in pulmonary status within 28 days of Screening or during Screening or the Single-blind Placebo Run-in
5. Laboratory confirmed severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infection at Screening or Day -7
6. Medical history of malignancy and treatment completed ≤ 5 years prior to Screening except for adequately treated nonmetastatic cutaneous squamous cell or basal cell carcinoma and/or carcinoma in situ of the cervix
7. History of a diagnosis of drug or alcohol dependency or abuse within the last 3 years, per Investigator assessment, or a positive urine opioid drug screen result at Screening. Stable opioid treatment for non-cough indication is permitted (refer to Appendix 4 of the study protocol)
8. Positive serological test for human immunodeficiency virus, hepatitis B, or hepatitis C. Note: Participants with positive hepatitis B or C serology will have confirmatory testing
9. Previous participation in an investigational study of BLU-5937
For the full list of exclusion criteria please refer to the study protocol. |
1. Participantes de sexo femenino embarazadas, que intentan quedarse embarazadas o en periodo de lactancia
2. Fumador actual o vapeador, o uso actual de humo de tabaco, humo del cánnabis o vapor de nicotina
3. Personas que han dejado el tabaquismo o el vapeo en los últimos 6 meses o que tienen antecedentes de tabaquismo >20 paquetes al año
4. Diagnóstico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquiectasia, fibrosis quística, sarcoidosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar idiopática u otro trastorno respiratorio/de las vías respiratorias significativo o progresivo que pueda afectar a la tos según la evaluación del médico
5. Asma no controlado, definido como uno o ambos de los siguientes casos:
a) ≥1 exacerbación de importancia clínica en los últimos 6 meses o ≥2 exacerbaciones de importancia clínica en los últimos 12 meses. Una exacerbación del asma de importancia clínica se define como la necesidad de usar corticoesteroides sistémicos
b) Uso de medicamentos de rescate ≥3 días por semana o durante un despertar durante la noche > 1 vez por semana (el uso de medicamentos profilácticos previos al ejercicio no se considerará medicamento de rescate).
6. Flujo espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1)/capacidad vital forzada (CVF) <60 % antes de la administración de broncodilatador en la selección o en las pruebas de espirometría realizadas en un plazo de 2 años antes de la selección y tras la aparición de la tos crónica.
7. Los participantes que no utilizaron el monitor de tos o que se confirma que han registrado incorrectamente una frecuencia de tos durante 24 horas en las visitas de selección o de frecuencia de tos (día -7). Solo se permite volver a realizar la prueba una vez si el monitor médico captura y aprueba un tiempo de registro insuficiente. Las frecuencias de tos durante 24 horas registradas de forma incorrecta se definen como registros en los que pueden evaluarse menos de 20 horas de registro para la frecuencia de tos.
8. Antecedentes de infección de las vías respiratorias altas o bajas o cambio significativo en el estado pulmonar en los 28 días previos a la selección o durante la selección o la preinclusión con placebo simple ciego.
9. Tuberculosis activa actual o infección micobacteriana no tuberculosa, antecedentes de tuberculosis latente no tratada o antecedentes de tuberculosis incompleta tratada.
La lista completa de criterios de exclusión se encuentra en el protocolo del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
24-hour cough frequency at Week 12 by a cough monitor in the Primary Efficacy population of participants with Baseline 24-hour cough frequency ≥20 coughs/h
• Incidence of TEAEs and treatment-emergent SAEs over the course of the study
• Incidence of treatment-emergent AEMIs including spontaneous taste disturbance AE reporting
• Discontinuations due to TEAEs
• Changes from Baseline in vital signs, clinical laboratory values, including male reproductive
hormones, ECGs, physical examinations over the course of the study
• A subgroup of participants will undergo slit lamp with pupil dilation to assess the cornea at Baseline, 3 months, 6 months, and 12 months in up to 180 participants, n = 60 in the 50 mg arm, n = 60 in the 25 mg arm, and n = 60 in the placebo arm) |
Frecuencia de tos de 24 horas en la semana 12 mediante un monitor de tos en la población de eficacia primaria de los participantes con una frecuencia de tos de 24 horas al inicio ≥20 toses/h
- Incidencia de EAT y EAS emergentes del tratamiento en el transcurso del estudio
- Incidencia de EAMI emergentes del tratamiento, incluida la notificación de EA de alteración del gusto espontáneos
- Interrupciones debidas a los EAE
- Cambios desde la línea de base en los signos vitales, valores de laboratorio clínico, incluyendo hormonas reproductivas masculinas, ECGs, exámenes físicos durante el curso del estudio
- Un subgrupo de participantes se someterá a una lámpara de hendidura con dilatación de la pupila para evaluar la córnea al inicio, a los 3 meses, a los 6 meses y a los 12 meses en un máximo de 180 participantes, n = 60 en el brazo de 50 mg, n = 60 en el brazo de 25 mg y n = 60 en el brazo de placebo) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy primary endpoint - week 12. Safety endpoint - week 2 follow-up visit. |
| Criterio primario de eficacia: semana 12. Criterio de seguridad: visita de seguimiento en la semana 2. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
CS-VAS
• Change from Baseline in CS-VAS at Week 4, Week 8, and Week 12
• CS-VAS response (proportion of responders with ≥ 30 mm reduction or ≥ 20 mm reduction from
Baseline in CS-VAS score) at Week 4, Week 8, and Week 12
Objective cough frequency recording
• 24-hour cough frequency in the Overall Efficacy population (participants with Baseline cough frequency ≥ 8 coughs/h) at Week 12
• 24-hour cough frequency at Week 4 and Week 8
• Awake cough frequency at Week 4, Week 8, and Week 12
• 24-hour cough response (proportion of responders with 30%, 50%, or 70% reduction) at Week 4, Week 8, and Week 12
• Awake cough response (proportion of responders with 30%, 50%, or 70% reduction) at Week 4, Week 8, and Week 12
• Nighttime cough frequency at Week 4, Week 8, and Week 12
LCQ
• Change from Baseline in the LCQ total score at Week 4, Week 8, and Week 12
• LCQ response (proportion of responders with ≥ 1.3-point increase from Baseline in total score) at Week 4, Week 8, and Week 12
PGI-C
• PGI-C score at Week 4, Week 8, and Week 12
PGI-S
• Change from Baseline in PGI-S at Week 4, Week 8, and Week 12
CCD
• Change from Baseline in CCD score at Week 4, Week 8, and Week 12
• CCD response (proportion of responders) at Week 4, Week 8, and Week 12 |
CS-VAS
- Cambio respecto al inicio en la CS-VAS en la semana 4, la semana 8 y la semana 12
- Respuesta de la CS-VAS (proporción de respondedores con una reducción de ≥ 30 mm o ≥ 20 mm respecto al Inicio en la puntuación de la CS-VAS) en la semana 4, en la semana 8 y en la semana 12
Registro objetivo de la frecuencia de la tos
- Frecuencia de tos de 24 horas en la población de eficacia global (participantes con una frecuencia de tos inicial ≥ 8 toses/h) en la semana 12
- Frecuencia de tos de 24 horas en la Semana 4 y en la Semana 8
- Frecuencia de tos despierta en la Semana 4, en la Semana 8 y en la Semana 12
- Respuesta a la tos de 24 horas (proporción de respondedores con una reducción del 30%, 50% o 70%) en la semana 4, la semana 8 y la semana 12
- Respuesta a la tos durante la vigilia (proporción de respondedores con una reducción del 30%, 50% o 70%) en la semana 4, la semana 8 y la semana 12
- Frecuencia de la tos nocturna en la semana 4, la semana 8 y la semana 12
LCQ
- Cambio desde el inicio en la puntuación total del LCQ en la semana 4, la semana 8 y la semana 12
- Respuesta al LCQ (proporción de respondedores con un aumento de ≥ 1,3 puntos en la puntuación total con respecto al inicio) en la semana 4, la semana 8 y la semana 12
PGI-C
- Puntuación del PGI-C en la semana 4, la semana 8 y la semana 12
PGI-S
- Cambio respecto al valor inicial en la PGI-S en la semana 4, la semana 8 y la semana 12
CCD
- Cambio desde el inicio en la puntuación del CCD en la semana 4, en la semana 8 y en la semana 12
- Respuesta al CCD (proporción de respondedores) en la semana 4, la semana 8 y la semana 12 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 4, Week 8, and Week 12 |
| Semana 4, Semana 8 y Semana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| biomarker analysis |
| Análisis de biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| tratamiento a doble ciego precedido de un ensayo a simple ciego y seguido de una extensión abierta |
| double-blind treatment preceded by single-blind run-in and followed by open-label extension |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Colombia |
| India |
| Israel |
| South Africa |
| United States |
| France |
| Poland |
| Netherlands |
| Spain |
| Belgium |
| Hungary |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |
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