| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients with lupus nephritis |
| sujetos con nefritis lúpica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lupus nephritis is kidney inflammation caused by systemic lupus erythematosus (SLE). SLE is an autoimmune disease; a disorder in which the body's immune system attacks the body's own cells and organs. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025140 |
| E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of weekly SC doses of atacicept compared to placebo in achieving renal response after 52 weeks of treatment in subjects with active LN |
| Evaluar la eficacia de las dosis s.c. semanales de atacicept en comparación con placebo para lograr la respuesta renal después de 52 semanas de tratamiento en sujetos con NL activa |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
*To evaluate the efficacy of weekly SC doses of atacicept compared to placebo:
- in achieving the alternative definition of renal response in subjects with active LN
- in reducing proteinuria in subjects with active LN
* To evaluate clinically meaningful endpoints such as those targeting prevention of renal events
*To evaluate the effect of weekly SC doses of atacicept compared to placebo:
- in reducing proteinuria in subjects with active LN
- on renal function
- in subjects on low dose steroids and cumulative corticosteroid dose
- in achieving the alternative definition of renal response in subjects with active LN
- on Patient-Reported Outcomes (PROs)
- on measures of disease activity
- in healthcare resource utilization |
*Evaluar la eficacia de las dosis s.c. semanales de atacicept en comparación con placebo:
- para lograr la definición alternativa de respuesta renal en sujetos con NL activa
- en la reducción de la proteinuria en sujetos con NL activa
*Evaluar los criterios de valoración clínicamente significativos, como los que actúan sobre la prevención de acontecimientos renales
*Evaluar el efecto de las dosis s.c. semanales de atacicept en comparación con placebo:
- en la reducción de la proteinuria en sujetos con NL activa
- sobre la función renal
- en sujetos que reciben dosis bajas de esteroides y dosis acumulada de corticosteroides
- para lograr la definición alternativa de respuesta renal en sujetos con NL activa
- en los Resultados en Salud Percibidos por el Paciente (RNP)
- en las mediciones de la actividad de la enfermedad
- en la utilización de recursos sanitarios |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For inclusion in the study, all of the following inclusion criteria must be fulfilled:
1. Must have the ability to understand and sign and date a written informed consent form (ICF), which must be obtained prior to initiation of study assessments
2. Adult male or female subjects, with a minimum age of 18 years (or legally or nationally defined per country specific definitions) to 75 years, inclusive, at screening
3. Diagnosis of SLE according to the 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria, which include:
• Antinuclear (ANA) titer of at least 1:80 on Hep-2 cells or an equivalent positive test, AND
• ≥10 points from additive weighted criteria grouped in 7 criteria (constitutional, hematological, neuropsychiatric, mucocutaneous, serosal, musculoskeletal, renal) and 3 immunological criteria (antiphospholipid antibodies, complement proteins, SLE-specific antibodies)
4. Active LN, defined by renal biopsy criteria and proteinuria:
• Kidney biopsy result within 6 months prior to screening, or, if not available, during screening (with results available prior to randomization) indicating International Society of Nephrology and the Renal Pathology Society 2003 Class III, IV-S, IV-G (alone or in combination with Class V), AND
• Urine protein to creatinine ratio (UPCR) ≥1.0 mg/mg (based on the 24-hour UPCR at screening)
5. In the opinion of the Investigator, the subject requires high-dose corticosteroids and immunosuppressive therapy for the treatment of active LN
6. Subject is willing to take oral MMF for the duration of the study, either by continuing current MMF therapy or by initiating it on or before the Baseline Visit
7. A female subject is eligible if she is not pregnant (i.e., after a confirmed menstrual period, a negative serum pregnancy test at screening and negative urine pregnancy test at the Baseline Visit), not breastfeeding (for at least 3 months prior to screening), and at least 1 of the following conditions applies:
• Is not a woman of childbearing potential (WOCBP), as defined in Appendix 2 of protocol.
OR
• Is a WOCBP who agrees to use a highly effective contraceptive method (i.e., has a failure rate of less than 1% per year), as listed in Appendix 2 of protocol, at least 7 days prior to the Baseline Visit, through 175 days after the last dose of the study drug
8. History of vaccinations, unless considered by the Investigator to be absolutely contraindicated due to a history of severe hypersensitivity reaction(s) to the vaccine(s) or any component of the vaccine(s), as follows:
• Vaccination against S. pneumoniae with pneumococcal conjugate vaccine (PCV 13) or pneumococcal polysaccharide vaccine (PPSV23) with repeat administration as necessary to be up to date as per local guidelines
• Vaccination against Influenza virus (as seasonally required)
• Vaccination against SARS-CoV-2
Subjects receiving 1 or more of these vaccinations during screening must have at least 2 weeks between the vaccination(s) and the date of randomization. Live or live-attenuated vaccines are not permitted (Refer to Section 5.8.3.1 of protocol).
Please refer to the full inclusion criteria listed in the VT-001-0070 protocol section 4.1 |
Para su inclusión en el estudio, deben cumplirse todos los criterios de inclusión siguientes:
1. Debe tener la capacidad de comprender, firmar y fechar un formulario de consentimiento informado (FCI) por escrito, que debe obtenerse antes del inicio de las evaluaciones del estudio
2. Sujetos adultos de sexo masculino o femenino, con una edad comprendida entre 18 años (o definida por la legislación o por el país según las definiciones específicas de este) y 75 años, ambos inclusive, durante la fase de selección
3. Diagnóstico de LES según los criterios de clasificación de la Liga Europea contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología de 2019, que incluyen:
• Título de anticuerpos antinucleares (AAN) de al menos 1:80 en células Hep-2 o una prueba positiva equivalente, Y
• ≥10 puntos de los criterios ponderados adicionales agrupados en 7 criterios (constitucional, hematológico, neuropsiquiátrico, mucocutáneo, seroso, musculoesquelético y renal) y 3 criterios inmunitarios (anticuerpos antifosfolípidos, proteínas del complemento, anticuerpos específicos del LES)
4. La NL activa se define mediante criterios de biopsia renal y proteinuria.
• Resultado de la biopsia renal en los 6 meses anteriores a la selección, o, si no está disponible, durante la fase de selección (con los resultados disponibles antes de la aleatorización), indicando la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal 2003 Clase III, IV-S, IV-G (solo o en combinación con la Clase V), Y
• CPCO ≥1,0 mg/mg (según el CPCO de 24 horas en la selección)
5. A juicio del investigador, el sujeto necesita dosis altas de corticoesteroides e inmunodepresores para el tratamiento de la NL activa
6. El sujeto está dispuesto a tomar MMF oral durante la duración del ensayo, ya sea continuando el tratamiento actual con MMF o bien comenzándolo en la visita inicial o antes.
7. Una mujer es apta si no está embarazada (es decir, después de un periodo menstrual confirmado, una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita inicial), no está amamantando (durante al menos 3 meses antes de la selección) y se aplica al menos 1 de las siguientes condiciones:
• No es una mujer en edad fértil (MEF), tal como se define en el Apéndice 2 del protocolo.
O
• Es una MEF que acepta utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, tiene una tasa de fracaso inferior al 1 % al año), tal como se indica en el Apéndice 2 del protocolo, al menos 7 días antes de la visita inicial, hasta 175 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
8. Historial de vacunación, a menos que el investigador considere que están absolutamente contraindicadas debido a un historial de reacción(es) de hipersensibilidad grave a la(s) vacuna(s) o a cualquier componente de la(s) vacuna(s), de la siguiente manera:
• Vacunación contra S. pneumoniae con vacuna antineumocócica conjugada (PCV 13) o vacuna antineumocócica de polisacáridos (PPSV23) con administración repetida, según sea necesario, para estar al día según las directrices locales
• Vacunación contra el virus de la gripe (según requisitos estacionales)
• Vacunación contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS CoV-2)
Los sujetos que reciban una o varias de estas vacunas durante la fase de selección deben dejar pasar al menos 2 semanas entre la(s) vacuna(s) y la fecha de la aleatorización. No se permiten vacunas con virus vivos ni con virus vivos atenuados (consulte la Sección 5.8.3.1 del protocolo).
Consulte los criterios de inclusión completos enumerados en la sección 4.1 del protocolo VT-001-0070 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are not eligible for this study if they fulfill any of the following exclusion criteria at the Screening Visit or during the Screening Period:
1. eGFR as calculated by the central lab using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation of ≤30 mL/min/1.73 m2 at screening
2. Sclerosis in 50% of glomeruli on renal biopsy
3. Evidence of rapidly progressive glomerulonephritis (loss of ≥50% of eGFR within 3 months prior to screening)
4. Currently requiring renal dialysis (hemodialysis or peritoneal dialysis) or expected to require dialysis during the study
5. Severe active central nervous system (CNS) lupus requiring therapeutic intervention within 2 months prior to screening
6. Prior major organ transplant or hematopoietic stem cell/marrow transplant or transplant is planned within the study period
7. History of or current overlapping autoimmune condition for which the condition or the treatment of the condition may affect the study assessments or outcomes. Sjögren’s syndrome secondary to SLE will not be excluded.
8. Laboratory abnormalities at screening:
• Serum IgG below 7 g/L, OR
• AST, ALT or ALP > 2.5 × upper limit of normal (ULN) or total bilirubin >1.5 × ULN. Subjects with known history of Gilbert’s disease must be approved by the Medical Monitor, OR
• WBC <2500/mm3; ANC <1300/mm3; or thrombocytopenia (platelet count <50,000/mm3) at the Screening Visit
9. History of or current diagnosis of any demyelinating disease such as, but not restricted to, multiple sclerosis (MS) or optic neuritis (ON)
10. Any condition, including any clinically significant, uncontrolled current disease state other than LN or prior history of any medical condition, that, in the opinion of the Investigator or the Sponsor/designee, constitutes an inappropriate risk or a contraindication for participation in the study or that could interfere with the study objectives, conduct, or evaluations, e.g., cardiovascular disease, chronic obstructive pulmonary disease requiring treatment with oral corticosteroids; history of QT prolongation; active bleeding disorders
11. Any current medical condition other than LN requiring treatment with oral corticosteroids or immunosuppression
12. History of tuberculosis (TB), untreated latent TB infection (LTBI), or evidence of active TB determined by a positive Quantiferon test at screening.
13. Use of prohibited concomitant medications prior to screening as noted in protocol
14. Administration of live and live-attenuated vaccinations within 30 days prior to randomization
15. Treatment with other investigational agents within 4 weeks or (5 half-lives), whichever is longer, prior to screening
16. Cholestyramine or other drugs that may interfere with enterohepatic recirculation of MMF within 4 weeks prior to screening
17. Enrollment in and treatment with atacicept in a prior clinical trial
18. History of malignancy within the past 5 years prior to screening
19. History of or current clinically significant viral, bacterial, or fungal infections
20. History of splenectomy
21. Known hypersensitivity or contraindication to atacicept, corticosteroids, or any component of these drug products
22. Major surgery within 6 weeks prior to screening or planned/expected major surgery during the study period (including the safety follow-up period). Major surgery often involves opening 1 of the major body cavities (abdomen, chest, and skull) and/or use of general anesthesia. Types of surgery that have the highest risk include heart or lung, liver, abdomen, or major operations on the bones and joints (for example, hip replacement).
23. Clinically significant history of alcohol or drug abuse in the 1 year prior to screening as per the opinion of the Investigator
24. Subjects with evidence of serious suicide risk prior to screening, including any history of suicidal behavior in the last 6 months and/or any suicidal ideation of type 4 or 5 on the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in the last 2 months or who, in the Investigator’s opinion, pose a significant suicide risk
25. Unwillingness or lack of capacity to follow all study procedures
Please refer to the full exclusion criteria listed in the VT-001-0070 protocol section 4.2 |
Los sujetos no son aptos para este estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión en la visita de selección o durante el periodo de selección:
1. TFGe calculada por el laboratorio central mediante la ecuación de la colaboración epidemiológica para la enfermedad renal crónica de ≤30 ml/min/1,73 m2 en la fase de selección 2. Esclerosis en el 50 % de los glomérulos en la biopsia renal 3. Indicios de glomerulonefritis de progresión rápida (pérdida de ≥50 % de la TFGe en los 3 meses anteriores a la selección) 4. Actualmente requiere diálisis renal (hemodiálisis o diálisis peritoneal) o se espera que requiera diálisis durante la duración del ensayo 5. Lupus grave activo del sistema nervioso central (SNC) (incluyendo convulsiones, psicosis, síndrome cerebral orgánico, accidente cerebrovascular [ACV], cerebritis o vasculitis del SNC) que requiera intervención terapéutica en los 2 meses anteriores a la selección 6. Está previsto un trasplante previo de órganos principales (p. ej., corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas o trasplante de médula ósea dentro del periodo del ensayo 7.Antecedentes o presencia actual de enfermedad autoinmune solapada para la que la afección o el tratamiento de la afección pueda afectar a las evaluaciones o los resultados del estudio (p. ej., esclerodermia con hipertensión pulmonar significativa; cualquier afección para la que esté indicada la inmunodepresión adicional). No se excluirá el síndrome de Sjögren secundario al LES.
8. Anomalías analíticas en la selección:
• IgG sérica por debajo de 7 g/l, O
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) o fosfatasa alcalina (FA) >2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total >1,5 × LSN. Los sujetos con antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert (bilirrubina total anómala, que es principalmente bilirrubina no conjugada) deben recibir la aprobación del supervisor médico, O
• Recuento de leucocitos (LEU) <2500/mm3, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1300/mm3 o trombocitopenia (recuento de plaquetas <50 000/mm3) en la visita de selección
9.Antecedentes o diagnóstico actual de cualquier enfermedad desmielinizante, como, entre otras, esclerosis múltiple (EM) o neuritis óptica (NO) 10. Cualquier condición, incluida cualquier enfermedad actual clínicamente significativa, no controlada, distinta de la NL, ni la historia previa de cualquier condición médica, que, a juicio del investigador o del promotor/persona designada, constituya un riesgo inapropiado o una contraindicación para participar en el estudio o que pueda interferir con los objetivos, el desarrollo o las evaluaciones del estudio, p. ej., enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias cardíacas, cardiopatía aterosclerótica, angina inestable), enfermedad pulmonar obstructiva crónica que requiera tratamiento con corticoesteroides orales; antecedentes de prolongación del intervalo QT; trastornos hemorrágicos activos
11.Cualquier afección médica actual distinta de la NL que requiera tratamiento con corticoesteroides orales o inmunodepresión
12. Antecedentes de tuberculosis (TB), infección latente de TB (ILTB) no tratada o indicios de TB activa determinada mediante una prueba positiva de Quantiferon en la selección:
• Si el sujeto está recibiendo tratamiento actual para la ILTB, debe haber recibido al menos 4 semanas ininterrumpidas de un tratamiento adecuado para la ILTB, según las directrices locales, antes de la selección, sin indicios de reexposición, para ser apto para este estudio, independientemente del resultado de Quantiferon en la selección. Si el sujeto está en tratamiento para la ILTB en la selección, se espera que complete una pauta de tratamiento adecuada para la LTBI para permanecer en el ensayo
o Los sujetos en cuyos domicilios haya afectados por TB activa serán excluidos, a menos que se haya completado el tratamiento de profilaxis y se aporten pruebas de que los afectados en el domicilio han finalizado el tratamiento.
o Las pruebas de Quantiferon con resultado indeterminado podrán ser repetidas una vez mediante la misma prueba y se considerarán positivas si los resultados de la repetición de la prueba son positivos o indeterminados.
...
Consulte los criterios de exclusión completos enumerados en la sección 4.2 del protocolo VT-001-0070 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Renal response at Week 52, adjudicated by the Clinical Endpoints Committee (CEC), defined as:
• UPCR ≤0.5 mg/mg, and
• eGFR "success”, defined as:
o eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2, or
o eGFR <60 mL/min/1.73 m2 with no confirmed decrease from baseline of >20% |
Respuesta renal en la semana 52, adjudicada por el comité de criterios de valoración clínicos (Clinical Endpoints Committee, CEC), definida como:
• CPCO ≤0,5 mg/mg, y
• “Éxito” en la TFGe, definida como:
o TFGe ≥60 ml/min/1,73 m2, o
o TFGe <60 ml/min/1,73 m2 sin disminución confirmada con respecto al valor basal de >20 % |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Renal response with alternative eGFR success criteria at Week 52, defined as:
• UPCR ≤0.5 mg/mg, and
• eGFR “success”, defined as no confirmed decrease from baseline >10%
Time to UPCR of ≤0.5 mg/mg
• Partial renal response as defined by 50% reduction from baseline in UPCR at Week 52
• Time to 50% reduction in UPCR from baseline
• Change from baseline in eGFR at Week 52
• Proportion of subjects with eGFR “success” at Week 52 defined as:
o eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2, or
o GFR <60 mL/min/1.73 m2 with no confirmed decrease from baseline of >20%
• Time to death or renal-related event defined as any of the following: (i) end stage renal disease, (ii) doubling of serum creatinine, (iii) renal worsening as evidenced by increased proteinuria and/or impaired renal function, or (iv) renal disease-related treatment failure |
Respuesta renal con criterios alternativos de éxito de la TFGe en la semana 52, definida como:
• CPCO ≤0,5 mg/mg, y
• “Éxito” en la TFGe, definido como una disminución no confirmada desde el valor basal >10 %
Tiempo hasta el CPCO de ≤0,5 mg/mg
• Respuesta renal parcial definida como una reducción del 50 % en el CPCO desde el valor basal hasta la semana 52
• Tiempo hasta la reducción del 50 % en el CPCO desde el valor basal
Cambio desde el valor basal en la TFGe en la semana 52
• Proporción de sujetos con “éxito” en la TFGe en la semana 52, definida como:
o TFGe ≥60 ml/min/1,73 m2, o
o TFGe <60 ml/min/1,73 m2 sin disminución confirmada con respecto al valor basal de >20 %
• Tiempo hasta la muerte o acontecimiento relacionado con la función renal, definido como cualquiera de los siguientes: (i) nefropatía terminal, (ii) duplicación del valor de creatinina sérica, (iii) empeoramiento renal, evidenciado por un aumento de la proteinuria y/o disfunción renal, o (iv) fracaso terapéutico relacionado con la enfermedad renal |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Dominican Republic |
| Guatemala |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Philippines |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| Spain |
| Italy |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV - The end of the study is defined as the date of last contact with the last subject who participates in the study (i.e., last subject’s last visit); |
| LPLV - El final del estudio se define como la fecha del último contacto con el último sujeto que participa en el estudio (es decir, la última visita del último sujeto); |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
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