| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| TYPE 2 DIABETES AND CHRONIC KIDNEY DISEASE |
| Diabetes tipo 2 y enfermedad renal cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| TYPE 2 DIABETES AND CHRONIC KIDNEY DISEASE |
| Diabetes tipo 2 y enfermedad renal cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Physiological processes [G07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of up to 2 REACT injections given 3 months apart and delivered percutaneously into biopsied and non-biopsied contralateral kidneys on renal function in participants with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and chronic kidney disease (CKD). |
| Evaluar la eficacia de hasta 2 inyecciones de REACT administradas con 3 meses de diferencia por vía percutánea en los riñones contralaterales con y sin biopsia sobre la función renal en participantes con diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2) y enfermedad renal crónica (ERC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the efficacy of up to 2 REACT injections given 3 months apart and delivered percutaneously into biopsied and non-biopsied contralateral kidneys on renal function in participants with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and chronic kidney disease (CKD). |
| Evaluar la eficacia de hasta 2 inyecciones de REACT administradas con 3 meses de diferencia y administrada por vía percutánea en riñones contralaterales con biopsia y sin biopsia sobre la función renal en participantes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y enfermedad renal crónica (ERC). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Unless otherwise noted, participants must satisfy each inclusion criterion to participate in the study. Inclusion criteria will be assessed at the Screening Visit.
1. The participant is male or female, 30 to 80 years of age on the date of informed consent.
2. The participant has a clinical diagnosis of T2DM in their health record.
3. The participant has a clinical diagnosis of diabetic nephropathy as the underlying cause of renal disease (diagnosis does not have to be confirmed via renal biopsy) in their health record.
4. The participant has a serum glycosylated hemoglobin (HbA1c) less than 10% at the Screening Visit.
5. The participant has a documented clinical diagnosis of an eGFR greater than or equal to 20 and less than or equal to 50 mL/min/1.73m2, not requiring renal dialysis.
6. The participant has a urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) of greater than or equal to 300 and less than or equal to 5,000 mg/g.
7. The participant has stable blood pressure and is maintained on a stable antihypertensive medication regimen if treatment for hypertension is necessary. If treatment contains an angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) or an angiotensin receptor blocker (ARB), that treatment must be the maximum tolerated daily dose for at least 4 weeks prior to randomization or if the treatment includes a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2i) or mineralocorticoid receptor antagonists (MRA) at any dose, is stable for at least 4 weeks prior to randomization.
8. The participant agrees and is able to refrain from nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including aspirin, and clopidogrel, prasugrel, dipyridamole, or other platelet aggregation inhibitors during the period beginning 7 days before through 7 days following the percutaneous renal biopsy and REACT injection(s).
9. The participant agrees and is able to refrain from oral ingestion of fish oil supplements during the period beginning 7 days before through 7 days following the percutaneous renal biopsy and REACT injection(s).
10. The participant is willing and able to cooperate with all aspects of the protocol.
11. The participant is willing and able to provide signed informed consent. |
A menos que se indique lo contrario, los participantes deben cumplir cada uno de los criterios de inclusión para participar en el estudio. Los criterios de inclusión se evaluarán en la visita de selección.
1.El participante es hombre o mujer de 30 a 80 años de edad en la fecha del consentimientoinformado.
2.El participante tiene un diagnóstico clínico de DMT2 en su historia clínica.
3.El participante tiene un diagnóstico clínico de nefropatía diabética como la causasubyacente de la enfermedad renal (no es necesario confirmar el diagnóstico mediantebiopsia renal) en su historia clínica.
4.El participante tiene una hemoglobina glucosilada en suero (HbA1c) inferior al 10% en la visita de selección.
5.El participante tiene un diagnóstico clínico documentado de TFGe mayor o igual a 20 ymenor o igual a 50 ml/min/1,73 m2, que no requiere diálisis renal.
6.El participante tiene un cociente albúmina-creatinina en orina (CACO) superior o igual a300 y menor o igual a 5000 mg/g.
7.El participante tiene una presión arterial estable y se mantiene con una pauta de medicaciónantihipertensora estable si es necesario tratamiento para la hipertensión. Si el tratamientocontiene un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueadordel receptor de la angiotensina (BRA), dicho tratamiento debe ser la dosis diaria máximatolerada durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización o si el tratamiento incluye uninhibidor del cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2i) o antagonistas del receptor demineralocorticoides (ARM) en cualquier dosis, debe ser estable durante al menos 4 semanasantes de la aleatorización.
Nota: Una dosis diaria máxima tolerada de un IECA o BRA se define como la dosis máximatolerada para la nefropatía diabética (para los fármacos con una indicación aprobada parala nefropatía diabética en los participantes con DMT2, es decir, losartán e irbesartán) o ladosis máxima tolerada para la hipertensión (para los fármacos sin una indicación aprobadapara la nefropatía
diabética), a menos que los efectos secundarios o los EA limiten el uso de la dosis máxima.En el caso de los participantes que no reciben en una dosis diaria máxima de un IECA o BRA, los investigadores deberán fundamentar por qué está contraindicada una dosis más alta.
8.El participante acepta y es capaz de abstenerse de tomar antiinflamatorios no esteroideos(AINE), incluidos aspirina y clopidogrel, prasugrel, dipiridamol u otros inhibidores de laagregación de plaquetas durante el periodo que comienza 7 días antes y hasta 7 díasdespués de la biopsia renal percutánea e inyecciones de REACT.
9.El participante acepta y es capaz de evitar la ingesta oral de suplementos de aceite depescado durante el periodo a partir de 7 días antes y hasta 7 días después de las biopsiasrenales percutáneas y las inyecciones de REACT.
10.El participante está dispuesto y es capaz de colaborar con todos los aspectos del protocolo.
11.El participante está dispuesto y es capaz de otorgar su consentimiento informado firmado |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants who satisfy any exclusion criterion listed below are not eligible to participate in the study. Exclusion criteria will be assessed at the Screening Visit.
1.The participant has a history of type 1 diabetes mellitus.
2.The participant has a history of renal transplantation.
3. The participant has a mean systolic blood pressure greater than or equal to 140 mmHg and/or mean diastolic blood pressure greater than or equal to 90 mmHg at screening, across 3 measurements while seated.
4. The participant has hemoglobin levels less than 10 g/dL and is not responsive to the standard medical intervention for CKD-related anemia prior to randomization.
5. The participant appears to be at possibly increased risk of either thromboembolism or bleeding because of abnormal results at the Screening Visit for any of the following tests: activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time-international normalized ratio (PT-INR), and platelet count.
6. The participant has a bleeding disorder(s) or is maintained on any anticoagulant agents, including fractionated heparin preparations, Coumadin® (warfarin), or direct thrombin inhibitors that cannot be discontinued for 7 days before and 7 days after biopsy or injections. The participant has a known allergy or contraindication(s), has experienced severe systemic reaction(s), to kanamycin/structurally similar aminoglycoside antibiotic(s), which may be a manufacturing process residual, or has a known hypersensitivity to dimethyl sulfoxide.
7. The participant has a history of anaphylactic or severe systemic reaction(s) or
contraindication(s) to blood transfusions, Dextran-40, or bovine products.
8. The participant is not a good candidate to undergo percutaneous REACT injection, in the judgment of the proceduralist or physician who will perform the procedure. This includes confirming the participant has contraindications for undergoing the procedure based on depth of the kidney, positioning limitations, body habitus and if the kidney is >15 cm from the skin surface to kidney capsule, or has only one kidney.
9. The participant has a history of severe systemic reaction(s) or any contraindication to local anesthetics or sedatives.
10. The participant has been diagnosed with acute kidney injury within 3 months of the Screening Visit.
11. The participant has any of the following conditions: Autosomal dominant and recessive polycystic kidney disease, focal segmental glomerulosclerosis, vasculitis related CKD, IgA nephropathy and other immune modulated nephropathies, drug-induced or hypertension related CKD and other types of CKD or anatomic variants as determined by the Principal Investigator that would interfere with biopsy and REACT injection procedure (such as horseshoe kidney variant and unexplained hydronephrosis), any other documented renal pathology that would interfere with the REACT injection procedure.
12. Myocardial infarction, unstable angina, revascularization procedure (e.g. stent or bypass graft surgery), or cerebrovascular accident within 12 weeks before randomization, or a revascularization procedure is planned during the trial.
13. Current or history of heart failure of New York Heart Association (NYHA) Class IV
cardiac disease (The Criteria Committee of the New York Heart Association).
14. ECG findings within 12 weeks before randomization that would require urgent diagnostic evaluation or intervention (e.g., new clinically important arrhythmia or conduction disturbance).
15. The participant has a history of malignancy within the past 3 years (exceptions: basal cell carcinomas of the skin and carcinoma of the cervix in situ, or a malignancy that in the opinion of the Investigator, along with the Medical Monitor, is considered treated with minimal risk of recurrence).
16. The participant has documented clinical diagnosis of chronic hepatic disease (alanine aminotransferase [ALT] or aspartate aminotransferase [AST] greater than 3 times the upper limit of normal) at the Screening Visit.
17. The participant has a positive test for the Hepatitis B surface antigen, a positive test for Hepatitis C antibodies, a positive test for Human Immunodeficiency Virus antibodies, or a positive test for an active syphilis infection.
18. The participant has a documented clinical diagnosis of active tuberculosis (TB) requiring treatment.
19. The participant is immunocompromised or is receiving immunosuppressive agents,
including individuals treated for chronic glomerulonephritis within 3 months of the
Screening Visit.
Please refer to the protocol for more details |
Los participantes que cumplan cualquier criterio de exclusión enumerado a continuación no son aptos para participar en el estudio. Los criterios de exclusión se evaluarán en la visita de selección.
1.El participante tiene antecedentes de diabetes mellitus de tipo 1.
2.El participante tiene antecedentes de trasplante renal.
3.El participante tiene una presión arterial sistólica media mayor o igual a 140 mm Hg o unapresión arterial diastólica media mayor o igual a 90 mmHg en la selección, en 3mediciones mientras esté sentado.
4.El participante tiene niveles de hemoglobina de menos de 10 g/dl y no responde ala intervención médica estándar para la anemia relacionada con la ERC antes de laaleatorización.
5.El participante parece tener un riesgo posiblemente mayor de tromboembolia ohemorragia debido a unos resultados anómalos en la visita de selección para cualquierade las siguientes pruebas: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), tiempo deprotrombina-índice internacional normalizado (TP-INR) y recuento de plaquetas.
6.El participante tiene un trastorno hemorrágico o se mantiene con cualquier anticoagulante,incluidas las preparaciones de heparina fraccionada, Coumadin® (warfarina) o inhibidoresdirectos de la trombina que no se pueden interrumpir durante 7 días antes y 7 días despuésde la biopsia o las inyecciones. El participante tiene una alergia o contraindicacionesconocidas, ha sufrido reacciones sistémicas graves, a la kanamicina/anticuerpos frente aaminoglucósidos estructuralmente similares, que puedan ser un residuo del proceso defabricación o una hipersensibilidad conocida al dimetil sulfóxido.
7.El participante tiene antecedentes de reacciones sistémicas anafilácticas ograves, o contraindicaciones para transfusiones de sangre, Dextrano-40 oproductos bovinos.
(Renal Autologous Cell Therapy, REACT)
Versión 1.0
14
Spanish translation of protocol synopsis_ RC18G001_v1_24June2022
8. El participante no es un buen candidato para someterse a una inyección percutánea deREACT, según el criterio del médico o del profesional que realizará el procedimiento. Esto incluye:
confirmar que el participante presenta contraindicaciones para someterse al procedimiento en función de la profundidad del riñón, las limitaciones de posición, la constitución corporal y si el riñón se encuentra a >15 cm desde la superficie de la piel hasta la cápsula del riñón, o si solo tiene un riñón.
9.El participante tiene antecedentes de reacciones sistémicas graves o cualquiercontraindicación a los anestésicos locales o sedantes.
10.Al participante se le ha diagnosticado lesión renal aguda en los 3 meses anterioresa la visita de selección.
11.El participante tiene cualquiera de las siguientes afecciones: Poliquistosis renal autosómicadominante y recesiva, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, ERC relacionada convasculitis, nefropatía por IgA y otras nefropatías moduladas por el sistema inmunitario,ERC inducida por fármacos o relacionada con la hipertensión y otros tipos de ERC ovariantes anatómicas, según lo determinado por el investigador principal, que podríaninterferir con el procedimiento de biopsia y la inyección de REACT (como la variante delriñón en herradura y la hidronefrosis sin explicación), cualquier otra afección renaldocumentada que pudiera interferir con el procedimiento de inyección de REACT.
Nota: Las anomalías anatómicas y las afecciones benignas no son motivo de exclusión si elriñón sigue siendo accesible y cumple los criterios para recibir la inyección de REACT.
12.Infarto de miocardio, angina inestable, procedimiento de revascularización (p. ej., stentointervención de derivación) o accidente cerebrovascular en las 12 semanas previas a laaleatorización, o tiene programado un procedimiento de revascularización durante el ensayo.
13.Antecedentes de insuficiencia cardíaca o en la actualidad de clase IV de laenfermedad cardíaca de la Asociación del corazón de Nueva York (New York HeartAssociation, NYHA) (el Comité de criterios de la Asociación del corazón de NuevaYork).
14.Hallazgos en el ECG en las 12 semanas anteriores a la aleatorización que requieran unaevaluación o intervención diagnóstica urgente (p. ej., arritmia nueva clínicamenteimportante o trastornos de la conducción).
15.El participante tiene antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 3 años(excepciones: carcinomas basocelulares y carcinoma del cuello uterino in situ, o unaneoplasia maligna que, en opinión del investigador, junto con el supervisor médico, seconsidere tratada con mínimo riesgo de recidiva).
16.El participante tiene un diagnóstico clínico confirmado de enfermedad hepática crónica(alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] superior a 3 veces el límite superior de la normalidad) en la visita de selección.
[...] ver protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The time from first injection to the earliest of:
• At least 40% reduction in eGFR, using the 2009 CKD-EPI serum creatinine equation, sustained for 30 days or
• eGFR <15 mL/min/1.73m² using the 2009 CKD-EPI serum creatinine equation, sustained for 30 days and/or chronic dialysis, and/or renal transplant or
• Renal or cardiovascular death. |
Criterio de valoración:
El tiempo desde la primera inyección hasta lo que ocurra en primer lugar de entre:
• Reducción de al menos el 40 % en la TFGe, mediante la ecuación de creatinina sérica CKD-EPI de 2009, mantenida durante 30 días o
• TFGe <15 ml/min/1,73 m² con la ecuación de creatinina sérica CKD-EPI de 2009, mantenida durante 30 días o diálisis crónica, o trasplante renal o
• Aumento del CACO de al menos el 30 % y al menos 30 mg/g, con el cociente microalbúmina en orina/creatinina en orina aleatorio mantenido durante 90 días o
• Muerte renal o cardiovascular. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per the protocol |
| Como se indica en el protocolo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The time from first injection to the earliest of:
• At least 40% reduction in eGFR, using the 2009 CKD-EPI serum creatinine equation, sustained for 30 days or
• eGFR <15 mL/min/1.73m² using the 2009 CKD-EPI serum creatinine equation, sustained for 30 days and/or chronic dialysis, and/or renal transplant or
• Increase of UACR of at least 30% and of at least 30 mg/g using the random urine microalbumin/urine creatinine ratio sustained for 90 days or
• Renal or cardiovascular death. |
Criterio de valoración:
El tiempo desde la primera inyección hasta lo que ocurra en primer lugar de entre:
• Reducción de al menos el 40 % en la TFGe, mediante la ecuación de creatinina sérica CKD-EPI de 2009, mantenida durante 30 días o
• TFGe <15 ml/min/1,73 m² con la ecuación de creatinina sérica CKD-EPI de 2009, mantenida durante 30 días o diálisis crónica, o trasplante renal o
• Aumento del CACO de al menos el 30 % y al menos 30 mg/g, con el cociente microalbúmina en orina/creatinina en orina aleatorio mantenido durante 90 días o
• Muerte renal o cardiovascular. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per the protocol |
| Como se indica en el protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| scripted sham-controlled intervention study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| scripted sham-controlled intervention study |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Chile |
| Colombia |
| India |
| Malaysia |
| New Zealand |
| Singapore |
| Thailand |
| Austria |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Ireland |
| Portugal |
| Turkey |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the time when the last participant completes the EOS Visit, or when the last participant is considered lost to follow-up, withdraws consent, or dies. |
| El final del estudio se define como el tiempo que el último paciente completa la visita de final de estudio, o cuando el último paciente se considerá perdido para el seguimiento, renuncia o muere |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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