| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple System Atrophy |
| Atrofia multisistémica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Uncommon disease caused by the progressive loss of nerve cells in the brain which leads to tremors, slow movement, muscle rigidity, and postural instability |
| Enfermedad poco común causada por la pérdida progresiva de células nerviosas en el cerebro que provoca temblores, lentitud de movimientos, rigidez muscular e inestabilidad postural |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064060 |
| E.1.2 | Term | Multiple system atrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of TAK-341 versus placebo, as measured by the change from baseline to Week 52 on UMSARS Part I, minus the sexual function item, with collapse of the normal and mild ratings on each item. |
| Evaluar la eficacia de TAK-341 versus placebo, medida por el cambio desde el inicio hasta la semana 52 en UMSARS Parte I, menos el elemento de función sexual, con colapso de las calificaciones de normal y leve en cada elemento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the serum PK and CSF concentrations of TAK-341 in subjects with MSA.
To evaluate the efficacy of TAK-341 vs placebo:
- as measured by the change from baseline to Week 52 on the 11-item UMSARS specified by Palma et al 2021.
- as measured by the change from baseline to Week 52 on the total UMSARS.
- as measured by the change from baseline to Week 52 on the Part I UMSARS minus the sexual function item (without collapse of ratings of scale items).
- as measured by the change from baseline to Week 52 on the Part II UMSARS.
- as measured by the change from baseline to Week 52 on the Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) scale.
- on the Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease -Autonomic Dysfunction (SCOPA-AUT).
- as measured by overall survival at 52 weeks. |
Evaluar las concentraciones séricas de PK y LCR de TAK-341 en sujetos con MSA.
Para evaluar la eficacia de TAK-341 frente a placebo:
- según lo medido por el cambio desde el inicio hasta la semana 52 en los 11 ítems UMSARS especificado por Palma et al 2021.
- medido por el cambio desde el inicio hasta la semana 52 en el total
UMSARS.
- según lo medido por el cambio desde el inicio hasta la Semana 52 en la Parte I UMSARS menos el ítem de función sexual (sin colapsar las calificaciones de los ítems de la escala).
- según lo medido por el cambio desde el inicio hasta la Semana 52 en la Parte II UMSARS.
- según lo medido por el cambio desde el inicio hasta la Semana 52 en el Clinical Escala Global Impression-Severity (CGI-S).
- en las escalas de resultados en la enfermedad de Parkinson - Autonómica Disfunción (SCOPA-AUT).
- medido por la supervivencia global a las 52 semanas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject (or, when applicable, the subject’s legally acceptable representative) signs an informed (e)consent form indicating that the subject has been informed of the procedures to be followed, the experimental nature of the therapy, alternatives, potential benefits, side effects, risks, and discomforts.
2. The subject is an outpatient of either sex, at least 40 years old, at the time of consent.
3. Subjects must, in the opinion of the investigator, be able to participate in all scheduled evaluations, likely to be compliant, and likely to complete all required tests, including neuroimaging brain scans and lumbar punctures.
4. The subject has a body mass index ≥18 and ≤35 kg/m2 at screening.
5. The subject has a diagnosis of possible or probable MSA using the modified Gilman et al, 2008 diagnostic criteria.
6. The subject’s onset of first MSA symptoms (including parkinsonism, cerebellar symptoms, orthostatic or urinary symptoms) occurred ≤4 years before screening as assessed by the investigator..
7. The subject’s anticipated life expectancy is ≥3 years, per investigator judgment.
8. The subject has an UMSARS Part I score of ≤21, and additionally has:
a) Severity score ≤2 on the swallowing item (#2).
b) Severity score ≤2 on the ambulation item (#7).
c) Severity score ≤2 on the falling item (#8).
9. The subject has an UMSARS Part IV disability score ≤3.
10. Subject has a MoCA ≥18. Additionally, subject has sufficiently intact cognition to complete study and follow study instructions, per investigator´s judgment.
11. A male subject who is nonsterilized and sexually active with a female partner of childbearing potential is eligible to participate if he agrees to use a barrier method of contraception (ie, condom with or without spermicide) from the signing of informed (e)consent throughout the study and for 90 days plus 5 half-lives (total of 190 days) after the last dose.
12. Female subjects are eligible to participate if (a) they are not pregnant or nursing and (b) they are of nonchildbearing potential or agree to use highly effective contraception from the signing of informed consent throughout the study and for 30 days plus 5 half-lives (total of 130 days) after the last dose of study drug. |
1. Sujeto (o, representante legalmente aceptable del sujeto) firma consentimiento informado que indica que sujeto ha sido informado de procedimientos a seguir, la naturaleza experimental de terapia, alternativas, beneficios potenciales, efectos secundarios, riesgos y molestias.
2. Sujeto es paciente ambulatorio de cualquier sexo, con al menos 40 años de edad, en el momento del consentimiento.
3. Sujetos deben, en opinión del investigador, ser capaces participar las evaluaciones programadas, probables de cumplir y probables completar las pruebas requeridas, incluso exploraciones cerebrales de neuroimagen y punciones lumbares.
4. Sujeto con índice de masa corporal >=18 y <=35 kg/m2 en selección.
5. Sujeto con diagnóstico MSA posible o probable usando criterios de diagnóstico modificados de Gilman et al, 2008.
6. Aparición de primeros síntomas de AMS en sujeto (incluye parkinsonismo, síntomas cerebelosos, síntomas ortostáticos o urinarios) ocurrió <=4 años antes selección según evaluación de investigador.
7. Expectativa vida anticipada de sujeto es >=3 años, según investigador.
8. Sujeto tiene puntaje de UMSARS Parte I de <=21, y además tiene:
a) Puntaje de severidad <=2 en el ítem de deglución (#2). b) Puntuación de gravedad <=2 en el ítem de deambulación (#7). c) Puntuación de gravedad <=2 en el elemento que cae (#8).
9. Sujeto tiene puntaje de discapacidad de UMSARS Parte IV <=3.
10. Sujeto con MoCA >=18. Además, sujeto tiene cognición suficientemente intacta para completar el estudio y seguir las instrucciones del estudio, según el investigador.
11. Sujeto hombre no esterilizado y sexualmente activo con pareja femenina en edad fértil es elegible para participar si acepta usar método anticonceptivo de barrera desde la firma del consentimiento informado, durante todo el estudio y durante 90 días más 5 semividas (total 190 días) después última dosis.
12. Sujetos mujer elegibles para participar si (a) no están embarazadas o amamantando y (b) no están en edad fértil o aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la firma del consentimiento informado durante todo el estudio y durante 30 días más 5 y medio -vidas (total 130 días) después última dosis del fármaco. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The subject has serious or unstable clinically significant illness including hepatic, renal, gastroenterologic, respiratory, cardiovascular, endocrinologic, immunologic or autoimmune (eg, multiple sclerosis), hematologic, or other major disease, which, in the judgment of the investigator, is poorly controlled or otherwise likely to deteriorate, compromises the subject’s safety or ability to complete the study, or compromises the interpretation of the study results.
2. The subject has medical problems (neurological, visual, orthopedic, psychiatric) that may significantly interfere with completion of the study or interpretation of study endpoints.
3. The subject has a disorder that is likely to interfere with drug disposition and elimination.
4. In the opinion of the investigator, the subject has a diagnosis of depression or other psychiatric disorder, as defined by DSM-5, AND this disorder is poorly controlled and of sufficient severity to interfere with completion of the study or interpretation of the endpoints.
5. The subject is considered by the investigator to be a imminent risk of suicide or injury to self, others, or property, or the subject has attempted suicide within the past year before screening.
6. The subject has a history of alcohol or substance use disorder (except tobacco use disorder), as defined by the DSM-5, within 1 year before screening or between screening and randomization
7. The subject has positive finding on an alcohol or illicit drug screen.
8. The subject has undergone surgery for the treatment of MSA (eg, pallidotomy, deep brain stimulation, fetal tissue transplantation).
9. History of epilepsy or seizures, except self-limited febrile childhood seizures.
10. Contraindication to lumbar puncture.
11. Clinically significant abnormality at screening or between screening and randomization in physical examination findings, vital signs, electrocardiograms (ECGs), or clinical laboratory test results
12.Presence of any of contraindications to MRI
13. Ophthalmic abnormalities
14. At the screening visit: estimated glomerular filtration rate (determined with the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation) <50 mL/min; QT interval with Fridericia correction method >450 ms for male subjects and >470 ms for female subjects; a serum alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) value >1.5 × the upper limit of normal.
15. Clinically significant vital sign abnormalities at screening or Visit 2 (Day 1), defined as (a) systolic blood pressure ≥160 mm Hg, (b) diastolic blood pressure ≥90 mm Hg (blood pressure assessed with the subject at rest in the seated position; may be repeated up to 3 times), or (c) pulse rate <45 or >100 beats per minute (subject at rest in the seated position).
16. Positive hepatitis B surface antigen test result, known or suspected active hepatitis C infection, or known history of HIV infection.
17. Brain MRI showing clinically significant evidence of malignant, ischemic, demyelinating, structural, or degenerative brain disease (other than MSA) that may confound diagnosis or subject safety during the study, or the subject has findings that compromise the safety of lumbar puncture.
18. Current blood clotting or bleeding disorder
19. Poor venous access
20. Participation in another study investigating active or passive immunization against αSYN for Parkinson disease or MSA, or has had immunoglobulin G therapy, within 6 months before screening.
21. Participation in a previous study of a disease-modifying therapy (with proven receipt of active treatment)
22. Any investigational compound being received that may not have completely washed out before the screening visit or may affect the safety or efficacy evaluations.
23. Positive pregnancy test result at screening.
24. The subject is an immediate family member, is a study site employee, or is in a dependent relationship (eg, as a spouse, parent, child, or sibling) with a study site employee who is involved in the conduct of this study
25. Donation of 400 mL or more of his or her blood volume within 90 days before the start of the screening visit. |
1. Sujeto con enfermedad clínicamente significativa grave o inestable que incluye hepática, renal, gastroenterológica, respiratoria, cardiovascular, endocrinológica, inmunológica o autoinmune (p. ej., esclerosis múltiple), hematológica u otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, esté mal controlada o de otra forma pueda deteriorarse, comprometa la seguridad del sujeto o su capacidad para completar el estudio, o comprometa la interpretación de los resultados del estudio.
2. Sujeto con problemas médicos (neurológicos, visuales, ortopédicos, psiquiátricos) que interfieran significativamente con finalización de estudio o interpretación de criterios de valoración de estudio.
3. Sujeto tiene un trastorno que probablemente interfiere con la disposición y eliminación del fármaco.
4. En opinión del investigador, el sujeto tiene un diagnóstico de depresión u otro trastorno psiquiátrico, tal como se define en el DSM-5, Y este trastorno está mal controlado y es lo suficientemente grave como para interferir con la finalización del estudio o la interpretación de los criterios de valoración.
5. El investigador considera que el sujeto presenta un riesgo inminente de suicidio o lesiones a sí mismo, a otros a la propiedad, o el sujeto ha intentado suicidarse en el último año antes de la selección.
6. El sujeto tiene antecedentes de trastorno por consumo de alcohol o sustancias (excepto trastorno por consumo de tabaco), tal como se define en el DSM-5, dentro de 1 año antes de la selección o entre la selección y la aleatorización
7. El sujeto tiene un resultado positivo en una prueba de detección de alcohol o drogas ilícitas.
8. El sujeto se ha sometido a cirugía para el tratamiento de MSA (p. ej., palidotomía, estimulación cerebral profunda, trasplante de tejido fetal).
9. Antecedentes de epilepsia o convulsiones, excepto convulsiones infantiles febriles autolimitadas.
10. Contraindicación de la punción lumbar.
11. Anomalía clínicamente significativa en la selección o entre la selección y la aleatorización en los hallazgos del examen físico, signos vitales, electrocardiogramas (ECG) o resultados de pruebas de laboratorio clínico
12.Presencia de alguna de las contraindicaciones para la RM
13. Anomalías oftálmicas
14. En la visita de selección: tasa de filtración glomerular estimada (determinada con la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica) <50 ml/min; Intervalo QT con método de corrección Fridericia
>450 ms para sujetos masculinos y >470 ms para sujetos femeninos; un valor sérico de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >1,5 veces el límite superior de lo normal.
15. Anomalías clínicamente significativas de los signos vitales en la selección o visita 2 (día 1), definidas como (a) presión arterial sistólica >=160 mm Hg, (b) presión arterial diastólica >=90 mm Hg (presión arterial evaluada con el
sujeto en reposo en posición sentada; puede repetirse hasta 3 veces), o (c) frecuencia del pulso <45 o >100 latidos por minuto (sujeto en reposo en posición sentada).
16. Resultado positivo de la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B, infección activa conocida o sospechada de hepatitis C, o antecedentes conocidos de infección por VIH.
17. Resonancia magnética cerebral que muestra evidencia clínicamente significativa de malignidad,
enfermedad cerebral isquémica, desmielinizante, estructural o degenerativa (que no sea AMS) que pueda confundir el diagnóstico o la seguridad del sujeto durante el estudio, o que el sujeto tenga hallazgos que comprometan la seguridad de la punción lumbar.
18. Coágulos sanguíneos o trastornos hemorrágicos actuales
19. Mal acceso venoso
20. Participación en otro estudio que investiga la inmunización activa o pasiva contra αSYN para la enfermedad de Parkinson o MSA, o ha recibido terapia con inmunoglobulina G, dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
21. Participación en un estudio previo de una terapia modificadora de la enfermedad (con comprobada recepción de tratamiento activo)
22. Cualquier compuesto en investigación que se reciba y que no se haya lavado por completo antes de la visita de selección o que pueda afectar las evaluaciones de seguridad o eficacia.
23. Resultado positivo de la prueba de embarazo en la selección
24. El sujeto es un miembro de la familia inmediata, es un empleado del sitio de estudio o tiene una relación dependiente (p. ej., como cónyuge, padre, hijo o hermano) con un empleado del sitio de estudio que participa en la realización de este estudio.
25. Donación de 400 ml o más de su volumen de sangre dentro de los 90 días anteriores al inicio de la visita de selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline to Week 52 on UMSARS Part I, minus the sexual function item, with collapse of the normal and mild ratings on each item with TAK-341 compared with placebo. |
| Cambio desde el inicio hasta la Semana 52 en UMSARS Parte I, menos el elemento de función sexual, con colapso de las calificaciones normal y leve en cada elemento con TAK-341 en comparación con el placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to week 52. Please refer to protocol Appendix A for all subjects and Appendix B for additional home visits for subjects in the early PK cohort |
| Hasta la semana 52. Consulte el Apéndice A del protocolo para todos los sujetos y Apéndice B para visitas domiciliarias adicionales para sujetos en la cohorte PK temprana |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Serum PK parameters, if feasible, will include but not be limited to the following:
– Cmax.
– tmax.
– Area under the serum concentration-time curve during a dosing interval (AUCτ).
CSF concentrations of TAK-341.
Change from baseline to Week 52 on the 11-item UMSARS specified by Palma et al. 2021 al 2021 with TAK-341 compared with placebo.
Change from baseline to Week 52 on the UMSARS total score with TAK-341 compared with placebo.
Change from baseline to Week 52 on the UMSARS Part I score minus the sexual function item (without collapse of ratings of scale items) with TAK-341 compared with placebo.
Change from baseline to Week 52 on the UMSARS Part II score with TAK-341 compared with placebo.
Change from baseline to Week 52 on the CGI-S score with TAK-341 compared with placebo.
Change from baseline to Week 52 on the SCOPA-AUT total score with TAK-341 compared with placebo.
Overall survival at 52 weeks with TAK-341 compared with placebo. |
Los parámetros farmacocinéticos séricos, si es factible, incluirán, entre otros, los siguientes:
– Cmáx.
– tmáx.
– Área bajo la curva de concentración sérica-tiempo durante un intervalo de dosificación (AUCτ).
Concentraciones en LCR de TAK-341.
Cambio desde el inicio hasta la Semana 52 en el UMSARS de 11 ítems especificado por Palma et al. 2021 al 2021 con TAK-341 comparado con placebo.
Cambio desde el inicio hasta la semana 52 en la puntuación total de UMSARS con TAK-341 en comparación con el placebo.
Cambio desde el inicio hasta la semana 52 en la puntuación de la Parte I de UMSARS menos el ítem de función sexual (sin colapso de las calificaciones de los ítems de la escala) con TAK-341 en comparación con placebo
Cambio desde el inicio hasta la Semana 52 en la puntuación de UMSARS Parte II con TAK-341 en comparación con el placebo.
Cambio desde el inicio hasta la Semana 52 en la puntuación CGI-S con TAK-341 en comparación con el placebo.
Cambio desde el inicio hasta la semana 52 en la puntuación total de SCOPA-AUT con TAK-341 comparado con placebo.
Supervivencia global a las 52 semanas con TAK-341 en comparación con placebo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to week 52. Please refer to protocol Appendix A for all subjects and Appendix B for additional home visits for subjects in the early PK cohort |
| Hasta la semana 52. Consulte el Apéndice A del protocolo para todos los sujetos y Apéndice B para visitas domiciliarias adicionales para sujetos en la cohorte PK temprana |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Denmark |
| Portugal |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last subject participating in the study. The final analyses for the primary endpoint and single final CSR will be conducted after all subjects enrolled in the study have had the opportunity to complete 52 weeks of treatment (total of 13 infusions) with TAK-341. |
| El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último sujeto participante en el estudio. Los análisis finales para el criterio de valoración principal y el CSR final único se realizarán después de que todos los sujetos inscritos en el estudio hayan tenido la oportunidad de completar 52 semanas de tratamiento (un total de 13 infusiones) con TAK-341. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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