| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Childhood Onset Idiopathic Nephrotic Syndrome |
| Sindrome nefrótico idiopático de comienzo durante la infancia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Nephrotic syndrome is a kidney disorder that causes swelling in your body (especially in the face, legs and feet) and changes in your urine (too much protein). |
| El síndrome nefrótico es una enfermedad renal que provoca hinchazón del cuerpo (especialmente en la cara, piernas y pies) y cambios tu orina (demasiadas proteínas) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029164 |
| E.1.2 | Term | Nephrotic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the efficacy of obinutuzumab compared with MMF based on proportion of Participants with Sustained Complete Remission at 1 year (UPCR <= 0.2 g/g at Week 52) without occurrence of a relapse or any of the intercurrent events |
| • Evaluar la eficacia de obinutuzumab en comparación con MMF basado en la proporción de participantes con remisión completa mantenida al cabo de un año (CPCO e ≤0,2 g/g en la semana 52) sin aparición de recidivas ni episodios intercurrentes |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of obinutuzumab compared with MMF based on overall relapse free survival (RFS), probability of RFS at Week 52, cumulative corticosteroid dose, number of relapses on randomized study treatment, proportion of participants experiencing edema associated relapse and proportion of patients in complete remission at 18 months
• To evaluate changes in fatigue of participants treated with obinutuzumab compared with MMF
• To evaluate changes in the quality of life of participants treated with obinutuzumab compared with MMF
• To evaluate edema over time
• To evaluate the safety of obinutuzumab compared with MMF
• To characterize the obinutuzumab pharmacokinetic (PK) profile
• To characterize obinutuzumab induced pharmacodynamics (PD) changes |
• • Evaluar la eficacia de obinutuzumab en comparación con MMF en base a la probabilidad de SLR en la semana 52, dosis acumulada de corticoesteroides, número de recidivas durante el tratamiento del estudio aleatorizado, proporción de participantes con recidivas asociadas a edema y proporción de pacientes en remisión completa a los 18 meses
• Evaluar las variaciones de la fatiga de los participantes tratados con obinutuzumab en comparación con MMF
• Evaluar las variaciones de la calidad de vida de los participantes tratados con obinutuzumab en comparación con MMF
• Evaluar el edema a lo largo del tiempo
• Evaluar la seguridad de obinutuzumab en comparación con MMF
• Determinar el perfil farmacocinético de obinutuzumab
• Caracterizar las variaciones farmacodinámicas inducidas por obinutuzumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Must be age >= 2-25 years old
• Diagnosis of frequently relapsing nephrotic syndrome (FRNS) or steroid dependent nephrotic syndrome (SDNS) before the age of 18 years
• Must be in complete remission defined by the absence of edema, urinary protein to creatinine ratio (UPCR) <= 0.2 g/g at screening and have three consecutive daily urine dipstick readings of trace or negative for protein within the week prior to randomization
• Must have had at least one relapse in the 6 months prior to screening, after discontinuation of or while receiving oral corticosteroids and/or immunosuppressive therapy to prevent relapses
• Patients having received cyclophosphamide in the 6 months prior to randomization must have experienced at least 1 relapse subsequent to cyclophosphamide discontinuation
• Estimated glomerular filtration rate (eGFR) within normal range for age
• For females of childbearing potential: participants who agree to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use highly effective contraception, during the treatment period and for 18 months after the final dose of obinutuzumab and for 6 weeks after the final dose of MMF
• For males: participants who agree to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods, and agree to refrain from donating sperm during the treatment period and for 90 days after the final dose of MMF |
• Edad >= 2-25 años
• Diagnóstico de síndrome nefrótico recaedor frecuente (SNRF) o sindrome nefrotico dependiente de esteroides (SNDE) antes de los 18 años
• Deben encontrarse en remisión completa, definida por la ausencia de edema, CPCO <=0,2 g/g en la selección y presentar tres determinaciones diarias consecutivas con tira reactiva de orina de indicios o ausencia de proteínas en la semana previa a la aleatorización
• Haber tenido al menos una recaída en los 6 meses previos a la selección, tras la suspensión o durante el tratamiento con corticosteroides orales y/o inmunosupresores para prevenir las recaídas
• Los pacientes que hayan recibido ciclofosfamida en los 6 meses previos a la aleatorización deberán haber experimentado al menos 1 recaída después de la suspensión de ciclofosfamida
• Filtración glomerular estimada (FGe) dentro del intervalo normal para la edad
• Mujeres con capacidad de tener hijos: las participantes deben comprometerse a practicar la abstinencia (ausencia de relaciones heterosexuales) o a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces, durante el período de tratamiento y durante 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab y durante 6 semanas después de la última dosis de MMF
• Varones: los participantes deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (ausencia de relaciones heterosexuales) o a utilizar métodos anticonceptivos y a abstenerse de donar semen durante el período de tratamiento y hasta 90 días después de la última dosis de MMF |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Secondary nephrotic syndrome
• History of steroid resistant nephrotic syndrome
• History of genetic defects known to directly cause nephrotic syndrome
• Treatment with other immunosuppressive medications to prevent relapse, other than MMF or oral corticosteroids within 2 months prior to randomization
• Pregnancy or breastfeeding or intending to become pregnant during the study or within 18 months after the final dose of obinutuzumab, or within 6 weeks after the final dose of MMF
• Females of childbearing potential, including those who have had tubal ligation, must have a negative serum pregnancy test result within 28 days prior to initiation of study treatment and a negative urine pregnancy test at Day 1, prior to randomization
• History of organ or bone marrow transplant
• Participation in another therapeutic trial within 30 days of enrollment or 5 half-lives of the investigational drug
• Intolerance or contraindication to study therapies, including any of the following:
o History of severe allergic or anaphylactic reactions to monoclonal antibodies or known hypersensitivity to any component of the obinutuzumab infusion
o Lack of peripheral venous access
o Intolerance or contraindication to oral or intravenous (IV) corticosteroids
o Intolerance or contraindication to MMF
• Patients demonstrating prior treatment failure to MMF as defined by two or more relapses in any 6-month period of time while receiving MMF for at least a 6-month duration
• Participants in the judgment of the investigator likely to require systemic corticosteroids for reasons other than idiopathic nephrotic syndrome during the study
• Receipt of any of the following excluded therapies:
o Cyclophosphamide, levamisole, mizoribine, tacrolimus, cyclosporine, or voclosporin during the 2 months prior to screening or during screening
o Any biologic B cell−targeted therapy such as, but not limited to, rituximab, ocrelizumab, belimumab, daratumumab, or ofatumumab within 12 months prior to screening or during screening
o Any biologic therapy such as, but not limited to ustekinumab, anifrolumab, secukinumab, or atacicept during the 2 months prior to screening or during screening
o Oral inhibitors of Janus associated kinase (JAK), Bruton’s tyrosine kinase (BTK), or tyrosine kinase 2 (TYK2), including baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, ibrutinib, or fenebrutinib or any investigational agent during the 2 months prior to screening or during screening
o Any live vaccine during the 28 days prior to screening or during screening
• Active infection of any kind or any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with IV anti-infective medications within 4 weeks prior to screening, or completion of oral anti-infectives within 2 weeks prior to randomization
• History of or currently active primary or secondary immunodeficiency, including known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection and other severe Immunodeficiency blood disorders
• History of progressive multifocal leukoencephalopathy
• History of or current cancer, including solid tumors, hematological malignancies, and carcinoma in situ within the past 5 years
• Major surgery requiring hospitalization during the 4 weeks prior to screening or during screening
• High risk for clinically significant bleeding or any condition requiring plasmapheresis, intravenous immunoglobulin, or acute blood product transfusions
• Evidence of any significant or uncontrolled concomitant disease that, in the investigator’s judgment, would preclude participant’s participation, including but not limited to nervous system, respiratory, cardiac, hepatic, endocrine, malignant, or gastrointestinal disorders
• Currently active alcohol or drug abuse or history of alcohol or drug abuse |
• Síndrome nefrótico secundario
• Antecedentes de síndrome nefrótico resistente a los esteroides
• Antecedentes de defectos genéticos que causan directamente síndrome nefrótico
• Tratamiento con otros inmunosupresores para prevenir recaídas, aparte de MMF o corticosteroides orales, en los 2 meses previos a la aleatorización
• Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el estudio o en los 18 meses siguientes a la última dosis de obinutuzumab, o en las 6 semanas siguientes a la última dosis de MMF
• Las mujeres con capacidad de tener hijos, incluidas las que se hayan sometido a una ligadura de trompas, deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en los 28 días previos al comienzo del tratamiento del estudio y en una prueba de embarazo en orina realizada el día 1 antes de la aleatorización
• Antecedentes de trasplante de órgano o médula ósea
• Participación en otro ensayo terapéutico en los 30 días previos a la inclusión o 5 semividas del fármaco en investigación
• Intolerancia o contraindicación para los tratamientos del estudio, incluido cualquiera de lo siguiente:
o Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la infusión de obinutuzumab
o Ausencia de un acceso venoso periférico
o Intolerancia o contraindicación para los corticosteroides por vía oral o intravenosa (IV)
o Intolerancia o contraindicación para el MMF
• Pacientes que presenten fracaso del tratamiento previo con MMF, definido como dos o más recaídas en cualquier período de 6 meses mientras reciban MMF durante al menos 6 meses
• Participantes que, en opinión del investigador, probablemente necesiten corticosteroides sistémicos por motivos distintos del síndrome nefrótico idiopático durante el estudio
• Recepción de cualquiera de los siguientes tratamientos excluidos:
o Ciclofosfamida, levamisol, mizoribina, tacrolimús, ciclosporina o voclosporina durante los 2 meses previos a la selección o durante la misma
o – Cualquier tratamiento biológico dirigido a los linfocitos B como, entre otros, rituximab, ocrelizumab, belimumab, daratumumab u ofatumumab en los 12 meses previos a la selección o durante la misma
o Cualquier tratamiento biológico como, entre otros, ustekinumab, anifrolumab, secukinumab o atacicept durante los 2 meses previos a la selección o durante la misma
o Inhibidores orales de la quinasa asociada a Janus (JAK), la tirosina quinasa de Bruton (BTK) o la tirosina quinasa 2 (TYK2), como baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, ibrutinib o fenebrutinib o cualquier fármaco en investigación, en los 2 meses previos a la selección o durante la misma
o Cualquier vacuna de microorganismos vivos en los 28 días previos a la selección o durante la misma
• Infección activa de cualquier tipo o cualquier episodio importante de infección con necesidad de hospitalización o tratamiento con antiinfecciosos IV en las 4 semanas previas a la selección o finalización de antiinfecciosos orales en las 2 semanas previas a la aleatorización
• Antecedentes o presencia activa de inmunodeficiencia primaria o secundaria, incluidos los antecedentes conocidos de infección por el VIH y otros trastornos sanguíneos graves de inmunodeficiencia
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Antecedentes o presencia actual de cáncer, incluidos tumores sólidos, neoplasias hematológicas malignas y carcinoma in situ en los 5 años previos
• Cirugía mayor que haya requerido hospitalización en las 4 semanas previas a la selección o durante la misma
• Riesgo alto de hemorragia clínicamente significativa o cualquier trastorno que requiera plasmaféresis, inmunoglobulina intravenosa o transfusiones agudas de hemoderivados
• Signos de cualquier enfermedad concomitante importante o no controlada que, en opinión del investigador, impida la participación del paciente, como, entre otros, trastornos del sistema nervioso, respiratorios, cardíacos, hepáticos, endocrinos, oncológicos o digestivos
• Alcoholismo o toxicomanía activos o antecedentes de los mismos |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Proportion of Participants with Sustained Complete Remission at 1 year, defined as first morning void UPCR <= 0.2 g/g at Week 52 without occurrence of a relapse or any of the following intercurrent events. Intercurrent event defined as events occurring after Week 8:
1. Relapse requiring systemic corticosteroid or other immunosuppressive treatment
2. Any systemic corticosteroids usage for > 14 days in a 30 day period
3. Initiation of any rescue therapy for INS, as determined by the investigator’s best medical judgment, other than systemic corticosteroids
4. Treatment discontinuation due to lack of efficacy
5. Death |
1. Proporción de participantes con remisión completa mantenida al cabo de un año, definida como un CPCO en la primera micción de la mañana ≤0,2 g/g en la semana 52 sin aparición de recidivas ni cualquiera de los siguientes episodios intercurrentes. Episodios intercurrentes definidos como episodios que ocurren después de la semana 8:
1. Recidiva con necesidad de corticoesteroides sistémicos u otro tratamiento inmunodepresor
2. Uso de cualquier corticosteroide sistémico >14 días en un periodo de 30 días
3. Inicio de cualquier tratamiento de rescate para el SNI aparte de corticoesteroides sistémicos, según lo determinado por investigador basándose en su mejor criterio
4. Suspensión del tratamiento por falta de eficacia
5. Muerte |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall relapse free survival (RFS) (including all available data at the clinical cutoff date) defined as the time from randomization to the first relapse or any of the following intercurrent events including death, treatment discontinuation due to lack of efficacy, initiation of rescue therapy for INS other than systemic corticosteroids, as determined by the investigator’s best medical judgment, and failing to complete the protocol-defined steroid taper, whichever occurs first
2. Probability of RFS at Week 52
3. Cumulative corticosteroid dose (prednisone or equivalent adjusted for time on study)
4. Number of relapses on randomized study treatment
5. Proportion of participants experiencing edema associated relapse
6. Proportion of patients in complete remission at 18 months, defined as first morning void UPCR <= 0.2 g/g at Week 76, without occurrence of an intercurrent event,
7. Change in “General Fatigue” domain of Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Multidimensional Fatigue scale total score from baseline to Week 52
8. Change in “Physical Functioning” domain of PedsQL Quality of Life Inventory from baseline to Week 52
9. Change in Cure Glomerulonephropathy Network (CureGN) Edema Scale from baseline over time to Week 52
10. Incidence, nature, and severity of adverse events, with severity determined according to AE intensity (mild, moderate, severe, life-threatening) and National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) grading if applicable from baseline to Week 52
11. Incidence of laboratory or vital sign abnormalities from baseline to Week 52
12. Serum concentrations of obinutuzumab at specified timepoints
13. Proportion of participants achieving B cell depletion [highly sensitive flow cytometry (HSFC)] at specified timepoints
14. Total peripheral B cell and B cell subsets (e.g., memory B cells) counts and change from baseline at specified timepoints |
1. SLR global (incluidos todos los datos disponibles en la fecha de corte para la inclusión de datos clínicos), definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera recidiva o cualquiera de los siguientes episodios intercurrentes: muerte, suspensión del tratamiento por falta de eficacia, inicio de cualquier tratamiento de rescate para el SNI aparte de corticoesteroides sistémicos, según lo determinado por investigador basándose en su mejor criterio, y fracaso en completar la reducción de esteroides definida por el protocolo, lo que ocurra antes
2. Probabilidad de SLR en la semana 52
3. Dosis acumulada de corticoesteroides (prednisona o equivalente, ajustada según el tiempo en el estudio)
4. Número de recidivas durante el tratamiento del estudio aleatorizado
5. Proporción de participantes con recidivas asociadas a edema
6. Proporción de pacientes en remisión completa a los 18 meses, definida como un CPCO en la primera micción de la mañana ≤0,2 g/g en la semana 76, sin aparición de episodios intercurrentes
7. Variación de la puntuación total en el dominio de “fatiga general” de la escala PedsQL-MFS (Cuestionario de calidad de vida pediátrica-Escala multidimensional de fatiga) entre el momento basal y la semana 52
8. Variación de la puntuación en el dominio de “función física” de la escala PedsQL entre el momento basal y la semana 52
9. Variación de la escala CureGN-Edema a lo largo del tiempo con respecto al momento basal, hasta la semana 52
10. Incidencia, naturaleza e intensidad de los acontecimientos adversos, con determinación de la intensidad conforme a una escala de intensidad de los AA (leve, moderado, intenso, potencialmente mortal) y a los criterios NCI-CTCAE, si procede, entre el momento basal y la semana 52
11. Incidencia de anomalías analíticas o de las constantes vitales entre el momento basal y la semana 52
12. Concentración sérica de obinutuzumab en momentos especificados
13. Proporción de participantes que logren una reducción de los linfocitos B (HSFC) en momentos especificados
14. Recuentos totales de linfocitos B periféricos y subpoblaciones de linfocitos B (por ejemplo, linfocitos B de memoria) y variación entre el momento basal y momentos especificados |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At week 52
2. At Week 52
3-5. At week 52
6. At Month 18
7-11. Baseline to Week 52
12. At Days 1, 15 28, 84, 168, 182, 224, 364, and at early study discontinuation visit
13-14. At Days 1, 15, 28, 84, 168, 224, 364 and at early study discontinuation |
1. En la semana 52
2. En la semana 52
3-5. En la semana 52
6. En el mes 18
7-11. Momento basal hasta la semana 52
12. AEn los días 1, 15 28, 84, 168, 182, 224, 364 y en la visita de discontinuación temprana del estudio
13-14. En los días 1, 15, 28, 84, 168, 224, 364 y en la visita de discontinuación temprana del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Micofenolato de mofetilo |
| Mycophenolate Mofetil |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| as the date when the last participant last visit (LPLV) occurs or the date at which the last data point required for statistical analysis of SFU is received from the last participant, whichever occurs later. The LPLV will occur when the last participant enrolled completes the SFU requirements, up to a maximum of 18 months from the last obinutuzumab infusion. |
| como la fecha en que se produce la última visita del participante (UVUP) o la fecha en que se recibe del último participante el último punto de datos requerido para el análisis estadístico del seguimiento de seguridad, lo que ocurra más tarde. La UVUP tendrá lugar cuando el último participante incluido complete los requisitos del seguimiento de seguridad, hasta un máximo de 18 meses desde la última infusión de obinutuzumab. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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