| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Childhood Onset Idiopathic Nephrotic Syndrome |
| Sindrome nefrosica idiopatica a esordio infantile |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Nephrotic syndrome is a kidney disorder that causes swelling in your body (especially in the face, legs and feet) and changes in your urine (too much protein).
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| La sindrome nefrosica è un disturbo renale che provoca gonfiore nel corpo (soprattutto nel viso, nelle gambe e nei piedi) e alterazioni delle urine (eccesso di proteine). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029164 |
| E.1.2 | Term | Nephrotic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the efficacy of obinutuzumab compared with MMF based on proportion of Participants with Sustained Complete Remission at 1 year (UPCR <= 0.2 g/g at Week 52) without occurrence of a relapse or any of the intercurrent events |
| Valutare l'efficacia di obinutuzumab rispetto a MMF in base alla proporzione di partecipanti con remissione completa prolungata a 1 anno (UPCR <= 0,2 g/g alla settimana 52) senza comparsa di recidiva o di uno qualsiasi degli eventi intercorrenti. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of obinutuzumab compared with MMF based on overall relapse free survival (RFS), probability of RFS at Week 52, cumulative corticosteroid dose, number of relapses on randomized study treatment, proportion of participants experiencing edema associated relapse and proportion of patients in complete remission at 18 months
•To evaluate changes in fatigue of participants treated with
obinutuzumab compared with MMF
•To evaluate changes in the quality of life of participants treated with obinutuzumab compared with MMF
•To evaluate edema over time
•To evaluate the safety of obinutuzumab compared with MMF
•To characterize the obinutuzumab pharmacokinetic (PK) profile
•To characterize obinutuzumab induced pharmacodynamics (PD) changes |
•Valutare l'efficacia di obinutuzumab rispetto a MMF in base alla sopravvivenza libera da recidiva (RFS) complessiva, alla probabilità di RFS alla settimana 52, alla dose cumulativa di corticosteroidi, al numero di recidive durante il trattamento in studio randomizzato, alla percentuale di partecipanti con recidiva associata a edema e alla percentuale di pazienti in remissione completa a 18 mesi
•Valutare le variazioni a livello di affaticamento nei partecipanti trattati con obinutuzumab rispetto a MMF
•Valutare le variazioni nella qualità di vita nei partecipanti trattati con obinutuzumab rispetto a MMF
•Valutare l'edema nel tempo
•Valutare la sicurezza di obinutuzumab rispetto a MMF
•Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di obinutuzumab
•Caratterizzare le variazioni di farmacodinamica (PD) indotte da obinutuzumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Must be age >= 2-25 years old
•Diagnosis of frequently relapsing nephrotic syndrome (FRNS) or steroid dependent nephrotic syndrome (SDNS) before the age of 18 years
•Must be in complete remission defined by the absence of edema, urinary protein to creatinine ratio (UPCR) <= 0.2 g/g at screening and have three consecutive daily urine dipstick readings of trace or negative for protein within the week prior to randomization
•Must have had at least one relapse in the 6 months prior to screening, after discontinuation of or while receiving oral corticosteroids and/or immunosuppressive therapy to prevent relapses
•Patients having received cyclophosphamide in the 6 months prior to randomization must have experienced at least 1 relapse subsequent to cyclophosphamide discontinuation
•Estimated glomerular filtration rate (eGFR) within normal range for age
•For females of childbearing potential: participants who agree to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use highly effective contraception, during the treatment period and for 18 months after the final dose of obinutuzumab and for 6 weeks after the final dose of MMF
•For males: participants who agree to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods, and agree to refrain from donating sperm during the treatment period and for 90 days after the final dose of MMF |
•Età >= 2-25 anni
•Diagnosi di sindrome nefrosica frequentemente recidivante (FRNS) o di sindrome nefrosica steroido-dipendente (SDNS) prima dei 18 anni di età
•Remissione completa, definita dall'assenza di edema, rapporto proteine urinarie/creatinina urinaria (UPCR) <= 0,2 g/g allo screening etre letture giornaliere consecutive del dipstick urinario che riportano tracce di proteine o sono negative per le proteine nella settimana precedente la randomizzazione
•Almeno una recidiva nei 6 mesi precedenti lo screening, dopo l'interruzione della terapia o durante la terapia con corticosteroidi orali e/o la terapia immunosoppressiva per prevenire le recidive
•I pazienti che hanno ricevuto ciclofosfamide nei 6 mesi precedenti la randomizzazione devono aver presentato almeno 1 recidiva successiva all'interruzione della terapia con ciclofosfamide
•Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) entro l'intervallo normale per l'età
•Per le donne potenzialmente fertili: partecipanti che accettano di praticare l'astinenza (evitare i rapporti eterosessuali) o di usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento e per 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab e per 6 settimane dopo l'ultima dose di MMF
•Per gli uomini: partecipanti che accettano di praticare l'astinenza (evitare i rapporti eterosessuali) o di usare metodi contraccettivi, e accettano di astenersi dalla donazione di sperma durante il periodo di trattamento e per 90 giorni dopo dopo l'ultima dose di MMF |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Secondary nephrotic syndrome
•History of steroid resistant nephrotic syndrome
•History of genetic defects known to directly cause nephrotic syndrome
•Treatment with other immunosuppressive medications to prevent relapse, other than MMF or oral corticosteroids within 2 months prior to randomization
•Pregnancy or breastfeeding or intending to become pregnant during the study or within 18 months after the final dose of obinutuzumab, or within 6 weeks after the final dose of MMF
•Females of childbearing potential, including those who have had tubal ligation, must have a negative serum pregnancy test result within 28 days prior to initiation of study treatment and a negative urine pregnancy test at Day 1, prior to randomization
•History of organ or bone marrow transplant
•Participation in another therapeutic trial within 30 days of enrollment or 5 half-lives of the investigational drug
•Intolerance or contraindication to study therapies, including any of the following:
o History of severe allergic or anaphylactic reactions to monoclonal antibodies or known hypersensitivity to any component of the obinutuzumab infusion
o Lack of peripheral venous access
o Intolerance or contraindication to oral or intravenous (IV)
corticosteroids
o Intolerance or contraindication to MMF
•Patients demonstrating prior treatment failure to MMF as defined by 2 or more relapses in any 6-month period of time while receiving MMF for at least a 6-month duration
•Participants in the judgment of the investigator likely to require
systemic corticosteroids for reasons other than idiopathic nephrotic syndrome during the study
•Receipt of any of the following excluded therapies:
o Cyclophosphamide, levamisole, mizoribine, tacrolimus, ciclosporine, or voclosporin during the 2 months prior to screening or during screening
o Any biologic B cell-targeted therapy such as, but not limited to, rituximab, ocrelizumab, belimumab, daratumumab or ofatumumab within 12 months prior to screening or during screening
o Any biologic therapy such as, but not limited to ustekinumab, anifrolumab, secukinumab, or atacicept during the 2 months prior to screening or during screening
o Oral inhibitors of Janus associated kinase (JAK), Bruton's tyrosine kinase (BTK), or tyrosine kinase 2 (TYK2), including baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, ibrutinib, or fenebrutinib or any investigational agent during the 2 months prior to screening or during screening
o Any live vaccine during the 28 days prior to screening or during screening
•Active infection of any kind or any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with IV anti-infective medications within 4 weeks prior to screening, or completion of oral anti-infectives within 2 weeks prior to randomization
•History of or currently active primary or secondary immunodeficiency, including known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection and other severe Immunodeficiency blood disorders
•History of progressive multifocal leukoencephalopathy
•History of or current cancer, including solid tumors, hematological malignancies, and carcinoma in situ within the past 5 years
•Major surgery requiring hospitalization during the 4 weeks prior to screening or during screening
•High risk for clinically significant bleeding or any condition requiring plasmapheresis, intravenous immunoglobulin, or acute blood product transfusions
•Evidence of any significant or uncontrolled concomitant disease that, in the investigator's judgment, would preclude participant's participation, including but not limited to nervous system, respiratory, cardiac, hepatic, endocrine, malignant, or gastrointestinal disorders
•Currently active alcohol or drug abuse or history of alcohol or drug abuse |
•Sindrome nefrosica secondaria
•Anamnesi di sindrome nefrosica resistente agli steroidi
•Anamnesi di difetti genetici noti per essere causa diretta di sindrome nefrosica
•Trattamento con altri farmaci immunosoppressivi per prevenire le recidive, diversi da MMF o corticosteroidi orali nei 2 mesi precedenti la randomizzazione
•Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab o entro 6 settimane dopo l'ultima dose di MMF
•Le donne potenzialmente fertili, comprese coloro che si sono sottoposte a legatura delle tube, devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio e un test di gravidanza sulle urine negativo il Giorno 1, prima della randomizzazione
•Anamnesi di trapianto di organo o midollo osseo
•Partecipazione a un'altra sperimentazione terapeutica nei 30 giorni precedenti l'arruolamento o entro 5 emivite del farmaco sperimentale
•Intolleranza o controindicazione alle terapie in studio, inclusa una delle seguenti circostanze:
o Anamnesi di grave reazione allergica o anafilattica agli anticorpi monoclonali o ipersensibilità nota a qualsiasi componente dell'infusione di obinutuzumab
o Mancanza di accesso venoso periferico
o Intolleranza o controindicazione alla terapia con corticosteroidi per via orale o endovenosa (EV)
o Intolleranza o controindicazione a MMF
•Pazienti per i quali è stato dimostrato un precedente fallimento del trattamento con MMF, definito da 2 o più recidive nell'arco di 6 mesi durante una terapia con MMF di durata pari ad almeno 6 mesi
•Partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero richiedere l'uso di corticosteroidi sistemici per motivi diversi dalla sindrome nefrosica idiopatica durante lo studio
•Trattamento con una delle seguenti terapie escluse:
o Ciclofosfamide, levamisolo, mizoribina, tacrolimus, ciclosporina o voclosporina nei 2 mesi precedenti lo screening o durante lo screening
o Qualsiasi terapia biologica mirata alle cellule B, come, a titolo di esempio, rituximab, ocrelizumab, belimumab, daratumumab oppure ofatumumab durante i 12 mesi precedenti lo screening o durante lo screening
o Qualsiasi terapia biologica, come, a titolo di esempio, ustekinumab, anifrolumab, secukinumab, o atacicept, durante i 2 mesi precedenti lo screening o durante lo screening oInibitori orali della Janus chinasi (JAK), della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) o della tirosin-chinasi 2 (TYK2), compresi baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, ibrutinib o fenebrutinib o qualsiasi agente sperimentale nei 2 mesi precedenti lo screening o durante lo screening
o Qualsiasi vaccino vivo nei 28 giorni precedenti lo screening o durante lo screening
•Infezione attiva di qualsiasi tipo o qualsiasi episodio di infezione grave che abbia richiesto il ricovero o il trattamento con farmaci anti-infettivi EV nelle 4 settimane precedenti lo screening o il completamento della terapia con anti-infettivi per via orale nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione
•Immunodeficienza primaria o secondaria in anamnesi o in atto, compresa l'anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e altri gravi disturbi ematici da immunodeficienza
•Anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva
•Tumore in anamnesi o in atto, compresi tumori solidi, tumori maligni ematologici e carcinoma in situ nei 5 anni precedenti
•Intervento chirurgico importante che ha richiesto il ricovero durante le 4 settimane precedenti lo screening o durante lo screening
•Alto rischio di emorragia clinicamente significativa o di qualsiasi condizione che richieda plasmaferesi, immunoglobuline per via endovenosa o trasfusioni acute di emoderivati
•Evidenza di qualsiasi malattia concomitante significativa o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione, compresi, a titolo di esempio, disturbi del sistema nervoso, respiratori, cardiaci, epatici, endocrini, maligni o gastrointestinali
•Abuso di alcol o droghe in atto o in anamnesi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Proportion of Participants with Sustained Complete Remission at 1 year, defined as first morning void UPCR <= 0.2 g/g at Week 52 without occurrence of a relapse or any of the following intercurrent events.
Intercurrent event defined as events occurring after Week 8:
1. Relapse requiring systemic corticosteroid or other immunosuppressive treatment
2. Any systemic corticosteroids usage for > 14 days in a 30 day period
3. Initiation of any rescue therapy for INS, as determined by the investigator's best medical judgment, other than systemic corticosteroids
4. Treatment discontinuation due to lack of efficacy
5. Death |
1. Proporzione di partecipanti con remissione completa prolungata a 1 anno, definita come UPCR nel campione di urine da prima minzione del mattino UPCR <= 0,2 g/g alla Settimana 52 senza comparsa di una recidiva o uno qualsiasi degli altri eventi intercorrenti. Eventi intercorrenti definiti come eventi che si verificano dopo la Settimana 8:
1. Recidiva che richiede un trattamento con corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori
2. Uso di corticosteroidi sistemici per > 14 giorni in un periodo di 30 giorni
3. Inizio di una terapia di salvataggio per l'INS, secondo il miglior giudizio medico dello sperimentatore, diversa dai corticosteroidi sistemici
4. Interruzione del trattamento per mancanza di efficacia
5. Decesso |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall relapse free survival (RFS) (including all available data at the clinical cutoff date) defined as the time from randomization to the first relapse or any of the following intercurrent events including death, treatment discontinuation due to lack of efficacy, initiation of rescue therapy for INS other than systemic corticosteroids, as determined by the investigator's best medical judgment, and failing to complete the protocol-defined steroid taper, whichever occurs first
2. Probability of RFS at Week 52
3. Cumulative corticosteroid dose (prednisone or equivalent adjusted for time on study)
4. Number of relapses on randomized study treatment
5. Proportion of participants experiencing edema associated relapse
6. Proportion of patients in complete remission at 18 months, defined as first morning void UPCR <= 0.2 g/g at Week 76, without occurrence of an intercurrent event,
7. Change in "General Fatigue" domain of Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Multidimensional Fatigue scale total score from
baseline to Week 52
8. Change in "Physical Functioning" domain of PedsQL Quality of Life Inventory from baseline to Week 52
9. Change in Cure Glomerulonephropathy Network (CureGN) Edema Scale from baseline over time to Week 52
10. Incidence, nature, and severity of adverse events, with severity determined according to AE intensity (mild, moderate, severe,
lifethreatening) and National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) grading if applicable from
baseline to Week 52
11. Incidence of laboratory or vital sign abnormalities from baseline to Week 52
12. Serum concentrations of obinutuzumab at specified timepoints
13. Proportion of participants achieving B cell depletion [highly sensitive flow cytometry (HSFC)] at specified timepoints
14. Total peripheral B cell and B cell subsets (e.g., memory B cells) counts and change from baseline at specified timepoints |
1. Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) complessiva (compresi tutti i dati disponibili alla data di cut-off clinico), definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla prima recidiva o a uno qualsiasi dei seguenti eventi intercorrenti, compreso il decesso, all'interruzione del trattamento per mancanza di efficacia, all'inizio di una terapia di salvataggio per l'INS diversa dai corticosteroidi sistemici, secondo il miglior giudizio medico dello sperimentatore, o al mancato completamento del regime di riduzione graduale degli steroidi definito dal protocollo, a seconda dell'evento si verifica per primo
2. Probabilità di RFS alla Settimana 52
3. Dose cumulativa di corticosteroidi (prednisone o equivalente, aggiustata per il tempo di partecipazione allo studio)
4. Numero di recidive durante il trattamento in studio randomizzato
5. Proporzione di partecipanti che presentano una recidiva associata all'edema
6. Proporzione di pazienti in remissione completa a 18 mesi, definita come UPCR nel campione di urine da prima minzione del mattino <= 0,2 g/g alla Settimana 76, senza comparsa di un evento intercorrente,
7. Variazione nel dominio "Fatica generale" nel Questionario sulla qualità di vita in età pediatrica - Scala multidimensionale della fatica (Pediatric Quality of Life Inventory, PedsQL) rispetto al basale alla Settimana 52
8. Variazione nel dominio "Funzionalità fisica" del Questionario sulla qualità di vita PedsQL rispetto al basale alla Settimana 52
9. Variazione nella Scala relativa all'edema del Cure Glomerulonephropathy Network (CureGN) rispetto al basale nel tempo fino alla Settimana 52
10. Incidenza, natura e gravità degli eventi avversi, dove la gravità è determinata in base all'intensità degli eventi avversi (lievi, moderati, seri, pericolosi per la vita) e secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), se applicabile, rispetto al basale alla Settimana 52
11. Incidenza delle anomalie nei valori di laboratorio o nei segni vitali rispetto al basale alla Settimana 52
12. Concentrazioni sieriche di obinutuzumab in momenti definiti specifici
13. Proporzione di partecipanti che raggiungono la deplezione delle cellule B [citometria a flusso ad alta sensibilità (HSFC)] in momenti definiti specifici
14. Conta totale delle cellule B periferiche e delle sottopopolazioni di cellule B (per es., cellule B della memoria) e variazione rispetto al basale in momenti definiti specifici |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 18 months
2. At Week 52
3-5. Up to approximately 18 months
6. At Month 18
7-11. Baseline to Week 52
12. At Days 1, 15 28, 84, 168, 182, 224, 364, and at early study discontinuation visit
13-14. At Days 1, 15, 28, 84, 168, 224, 314 and at early study discontinuation
|
1. Fino a un massimo di circa 18 mesi
2. Alla Settimana 52
3-5. Fino a un massimo di circa 18 mesi
6. Al Mese 18
7-11. Dal basale alla Settimana 52
12. Ai Giorni 1, 15, 28, 84, 168, 182, 224, 364, e alla visita di interruzione anticipata dello studio
13-14. Ai Giorni 1, 15, 28, 84, 168, 224, 314 e all'interruzione anticipata dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Mycophenolate Mofetil |
| Mycophenolate Mofetil |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| As the date when the last participant last visit (LPLV) occurs or the date at which the last data point required for statistical analysis of SFU is received from the last participant, whichever occurs later. The LPLV will occur when the last participant enrolled completes the SFU requirements, up to a maximum of 18 months from the last obinutuzumab infusion. |
| Data dell'ultima visita dell'ultimo partecipante (LPLV), o data in cui viene ricevuto l'ultimo dato richiesto per l'analisi statistica dello SFU in relazione all'ultimo partecipante, a seconda di quale delle due si verifica più tardi. La LPLV si verificherà quando l'ultimo partecipante arruolato avrà completato i requisiti dello SFU, fino a un massimo di 18 mesi dall'ultima infusione di obinutuzumab. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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