| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| PD-(L)1-refractory, Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma |
| Linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, con resistencia a PD-(L)1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma |
| Linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10080208 |
| E.1.2 | Term | Classical Hodgkin lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare MK-4280A to physician’s choice chemotherapy with respect to PFS per Lugano response criteria by BICR.
2. To compare MK-4280A to physician’s choice chemotherapy with respect to OS. |
1. Comparar MK-4280A con la quimioterapia de elección del médico en cuanto a la SSP conforme a los criterios de respuesta de Lugano, según una ECIE.
2. Comparar MK-4280A con la quimioterapia de elección del médico en cuanto a la SG. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare MK-4280A to physician’s choice chemotherapy with respect to ORR per Lugano response criteria by BICR.
2. To evaluate MK-4280A and physician’s choice chemotherapy with respect to DOR per Lugano response criteria by BICR.
3. To evaluate the safety and tolerability of MK-4280A. |
1. Comparar MK-4280A con la quimioterapia de elección del médico en cuanto a la TRO conforme a los criterios de respuesta de Lugano, según una ECIE.
2. Evaluar MK-4280A y la quimioterapia de elección del médico en cuanto a la DR conforme a los criterios de respuesta de Lugano, según una ECIE.
3. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MK-4280A. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically confirmed diagnosis of classical Hodgkin lymphoma that is FDG-avid, defined as 4-5 on a 5-point scale.
2. Has radiographically measurable disease per the Lugano response criteria, as assessed locally by the investigator, with at least 1 nodal lesion (nonirradiated) that is >1.5 cm in the long axis, regardless of length of the short axis, AND/OR extranodal lesion of >1.0 cm in the long and short axis.
3. Has relapsed (defined as disease progression after most recent therapy) or refractory (defined as failure to achieve CR or PR to most recent therapy) cHL and exhausted all available treatment options with known clinical benefit, including:
a) Have failed to achieve a response or progressed after auto-SCT, or Were unable to achieve a CR or PR to salvage chemotherapy, and therefore did not proceed to auto-SCT or were ineligible for auto-SCT due to age/comorbidities as judged by the treating physician. A minimum of 2 lines of prior therapy is required for participants who were ineligible for auto-SCT.
b) Have relapsed after treatment with or failed to respond to BV or was ineligible for BV or who discontinued BV due to toxicity.
4. Has progressed on treatment with an anti-PD-(L)1 mAb administered either as monotherapy or in combination with other checkpoint inhibitors or other therapies (excluding LAG-3-targeted therapies). PD-1 treatment progression is defined by meeting all of the following criteria:
a) Received at least 3 months of therapy (with at least 2 doses) of an approved anti-PD-(L)1 mAb
b) Documented disease progression after anti-PD-(L)1 treatment, as defined by Lugano classification.
c) Progressive disease has been documented within 12 weeks from the last dose of anti-PD-(L)1 mAb as determined by the investigator. If disease progression was confirmed with a second scan, the initial date of disease progression documentation will be considered the date of disease progression.
5. Is male or female, at least 18 years of age, at the time of providing informed consent.
6. If male, agrees to the following during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
- Bendamustine: 90 days
- Gemcitabine: 90 days
• Refrains from donating sperm
PLUS either:
• Abstains from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) and agrees to remain abstinent OR
• Uses contraception unless confirmed to be azoospermic
7. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
• Not a WOCBP
OR
• A WOCBP and:
- Uses a contraceptive method that is highly effective, with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
◦ MK-4280A: 120 days
◦ Bendamustine: 180 days
◦ Gemcitabine: 180 days
- Has a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours (urine) or 72 hours (serum) before the first dose of study intervention. If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
- Abstains from breastfeeding during the study intervention period and for at least 120 days after study intervention (MK-4280A) or 180 days after bendamustine or gemcitabine.
- Medical history, menstrual history, and recent sexual activity has been reviewed by the investigator to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
8. The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent/assent for the study. The participant may also provide consent/assent for FBR. However, the participant may participate in the study without participating in FBR.
9. Is eligible to receive at least one of the protocol-defined chemotherapy regimens in the opinion of the investigator in accordance with local and/or institutional guidelines.
10. Has provided an archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. Archival tissue must have been collected <5 years before Screening. Details pertaining to tumor tissue submission can be found in the Laboratory Manual.
11.Has submitted pretrial imaging.
12. An ECOG performance status of 0 to 2 assessed within 7 days before the start of study intervention. Participants with ECOG performance status of 2 will be capped at 20%.
13. Adequate organ function. Specimens must be collected within 7 days before the start of study intervention. |
1.Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma de Hodgkin clásico con avidez por FDG,definido como 4-5 en escala de 5 puntos
2.Presencia de enfermedad mensurable radiológicamente conforme a criterios de respuesta de Lugano,según evaluación local de investigador,con al menos 1 lesión ganglionar (no irradiada) de >1,5cm de eje mayor,con independencia de longitud del eje menor,Y/O 1 lesión extraganglionar de >1,0cm de eje mayor y menor
3.Presencia de LHc en recaída (definido como progresión de enfermedad después del tto (tratamiento) más reciente) o refractario (definido como imposibilidad de lograr RC o RP con tto más reciente) y agotamiento de todas las opciones terapéuticas disponibles con beneficios clínicos conocidos,entre ellas:
a)Ausencia de respuesta o progresión después de auto-TCM,o Ausencia de RC o RP a quimioterapia de rescate,por lo que no se procedió al auto-TCM o no aptitud para un auto-TCM por edad o enfermedades concomitantes,a criterio de médico responsable del tto. Se exige un mínimo de 2 líneas de tto previo en participantes que no hayan sido aptos para auto-TCM
b)Recaída tras tto con BV,falta de respuesta a BV,no ser apto para recibir BV o suspensión de BV por toxicidad
4.Progresión durante tto con anticuerpo monoclonal anti-PD-(L)1 administrado en monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control inmunológico u otros ttos (excluidos ttos dirigidos contra LAG-3). La progresión con tto anti-PD-1 se define por cumplimiento de todos los criterios siguientes:
a)Recepción tto durante mínimo de 3 meses (con al menos 2 dosis) con anticuerpo monoclonal anti-PD-(L)1 aprobado/b)Progresión documentada de la enfermedad después del tto anti-PD-(L)1,según clasificación de Lugano/c)Progresión documentada de la enfermedad en 12 semanas siguientes a última dosis del anticuerpo monoclonal anti-PD-(L)1,según lo determinado por investigador. En caso de haberse confirmado progresión de enfermedad con segundo estudio de imagen,la fecha inicial de documentación de progresión de la enfermedad se considerará la fecha de progresión de la enfermedad
5.Varón o mujer mayor de 18 años al otorgar consentimiento informado
6.En caso de varón,se compromete a lo siguiente durante período de intervención y,como mínimo,durante el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de última dosis de la misma. Tendrá que mantenerse anticoncepción con cada intervención del estudio: Bendamustina:90días; Gemcitabina:90días
Abstención de donar semen Y:
Abstención de relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y compromiso de mantener dicha abstinencia
Uso de anticonceptivos,a menos que se confirme azoospermia
7.Una mujer podrá participar si no está embarazada ni en lactancia y cumple al menos 1 de las siguientes: No es MEF o es MEF y:Utiliza método anticonceptivo muy eficaz,con baja dependencia de la usuaria,o practica abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual. Tendrá que mantenerse anticoncepción con cada intervención del estudio: MK4280A:120días; Bendamustina:180días; Gemcitabina:180días/Resultado negativo en prueba embarazo de alta sensibilidad (orina o suero,según normativa local) realizada en 24h (orina) o 72h (suero) previas a 1a dosis de intervención del estudio. Cuando no pueda confirmarse resultado en prueba en orina negativo,será necesaria prueba embarazo en suero. En tales casos,será excluida si resultado de prueba embarazo en suero positivo/Abstención de amamantar durante período de intervención del estudio y hasta,como mínimo,120 días tras intervención del estudio (MK4280A) o 180 días tras última dosis de bendamustina o gemcitabina/Investigador ha revisado antecedentes médicos,antecedentes menstruales y actividad sexual reciente para reducir riesgo de incluir mujer con embarazo incipiente no detectado
8.El participante (o su representante legal) ha otorgado consentimiento o asentimiento informado documentado para el estudio. El participante también podrá otorgar consentimiento o asentimiento para investigaciones biomédicas futuras. Podrá participar en el estudio sin hacerlo en investigaciones biomédicas futuras
9.Aptitud para recibir al menos 1 de las pautas de quimioterapia definidas en protocolo,en opinión de investigador,de conformidad con normas locales y/o del centro
10.Disponibilidad de muestra de tejido tumoral de archivo o de biopsia reciente,con aguja gruesa o por escisión,de lesión tumoral no irradiada previamente. El tejido de archivo deberá haberse obtenido menos de 5 años antes de selección
11.Ha presentado estudios de imagen previos al ensayo
12.Estado funcional según escala ECOG de 0 a 2 en los 7 días previos al comienzo de intervención del estudio. Los participantes con estado funcional según ECOG de 2 se limitarán al 20%
13.Función orgánica adecuada. Las muestras se obtendrán en los 7 días previos al comienzo de intervención del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has severe hypersensitivity (Grade ≥3) to pembrolizumab, favezelimab and/or any of their excipients.
2. History of Grade ≥3 immune-related adverse event with prior checkpoint inhibitor therapy.
3. Diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days before the first dose of study intervention.
4. History of CNS metastases or active CNS involvement.
5. Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years except replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid).
6. History of (noninfectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease.
7. Has an active infection requiring systemic therapy.
8. History of hemophagocytic lymphohistiocytosis.
9. Has an active seizure disorder that is not well controlled.
10. Has clinically significant (ie, active) cardiovascular disease as follows: cerebral vascular accident/stroke (<6 months before enrollment), myocardial infarction (<6 months before enrollment), unstable angina, congestive heart failure (NYHA Class III or IV), or cardiac arrhythmia requiring medication.
11. Received prior therapy with a LAG-3-targeted therapy.
12. Received prior systemic anticancer therapy including investigational agents within 4 weeks before randomization.
13. Received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study intervention or radiationrelated toxicities requiring corticosteroids.
14. Received a live or live attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed.
15. Has not adequately recovered from major surgical procedure or has ongoing surgical complications.
16. Has received an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks before study intervention administration.
17. Known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
18. History of HIV infection. HIV testing is not required unless mandated by local health authority.
19. Concurrent active hepatitis B (defined as HBsAg positive and/or detectable HBV DNA) and hepatitis C virus (defined as anti-HCV Ab positive and detectable HCV RNA) infection.
20. History or current evidence of any condition, therapy, laboratory abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study or interfere with the participant's participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
21. Has had an allogeneic hematopoietic stem cell or solid organ transplantation within the last 5 years. Participants who have a transplant >5 years ago are eligible as long as there are no symptoms of Graft versus Host Disease. Participants with a history of GvHD who have been off immunosuppressive therapy for <2 months are excluded. |
1. Presencia de hipersensibilidad grave (Grado≥3) a pembrolizumab, favezelimab y/o a cualquiera de sus excipientes
2. Antecedentes de acontecimientos adversos inmunitarios de grado≥3 con el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunológico
3. Diagnóstico de inmunodeficiencia o tratamiento sistémico crónico con corticoides (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor en los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio
4. Antecedentes de metástasis en el SNC o afectación activa del SNC
5. Enfermedad autoinmune activa que ha precisado tratamiento sistémico en los 2 últimos años, excepto tratamiento de reposición (por ej., tiroxina,insulina o corticoides fisiológicos)
6. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/neumopatía intersticial con necesidad de esteroides o presencia de neumonitis/neumopatía intersticial
7. Presencia de una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico
8. Antecedentes de linfohistiocitosis hemofagocítica
9. Presencia de un trastorno convulsivo activo que no está bien controlado
10. Presencia de una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), como accidente cerebrovascular/ictus (<6 meses antes de la inclusión), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inclusión), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA) o arritmia cardíaca con necesidad de medicación
11. Tratamiento previo con un fármaco dirigido contra LAG-3
12. Recepción de un tratamiento antineoplásico sistémico previo, incluidos fármacos experimentales, en las 4 semanas previas a la aleatorización
13. Recepción de radioterapia en las 2 semanas previas al comienzo de la intervención del estudio o toxicidad relacionada con la radioterapia con necesidad de corticoides
14. Administración de una vacuna de microorganismos vivos o vivos atenuados en los 30 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas inactivadas
15. Ausencia de recuperación adecuada de una intervención de cirugía mayor o presencia de complicaciones quirúrgicas en curso
16. Recepción de un fármaco o dispositivo experimental en las 4 semanas previas a la administración de la intervención del estudio
17. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que esté en progresión o que haya precisado tratamiento activo en los últimos 3 años
18. Antecedentes de infección por el VIH. No será necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales
19. Infección activa simultánea por el virus de la hepatitis B (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) y el virus de la hepatitis C (definida como anticuerpos anti-VHC positivos y ARN del VHC detectable)
20. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento, anomalía analítica u otra circunstancia que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, pueda confundir los resultados del estudio o dificultar la participación durante la totalidad del estudio, haciendo que la participación no sea lo más conveniente para el posible participante
21. Recepción de un alotrasplante de células madre hematopoyéticas u órgano sólido en los últimos 5 años. Si el trasplante se ha practicado más de 5 años antes, el paciente podrá participar siempre que no presente síntomas de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). Quedan excluidos los candidatos con antecedentes de EICH que hayan estado sin tratamiento inmunosupresor durante menos de 2 meses. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-Free Survival (PFS) per Lugano Response Criteria as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR)
2. Overall Survival (OS) |
1. Supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios de respuesta de Lugano, según una evaluación central independiente y con enmascaramiento (ECIE)
2. Supervivencia global (SG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 38 months
2. Up to approximately 93 months |
1. Hasta aproximadamente 38 meses
2. Hasta aproximadamente 93 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Response Rate (ORR) per Lugano Response Criteria as Assessed by BICR
2. Duration of Response (DOR) per Lugano Response Criteria as Assessed by BICR
3. Number of Participants Who Experienced At Least One Adverse Event (AE)
4. Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an Adverse Event (AE) |
1. Tasa de respuesta objetiva (TRO) conforme a los criterios de respuesta de Lugano evaluados por ECIE
2. Duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios de respuesta de Lugano evaluados por ECIE
3. Número de participantes que experimentan al manos un Acontecimiento Adverso (EA)
4. Número de participantes que discontinúan del estudio por un Acontecimiento Adverso (EA) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 30 months
2. Up to approximately 38 months
3. Up to approximately 27 months
4. Up to approximately 24 months |
1. Hasta aproximadamente 30 meses
2. Hasta aproximadamente 38 meses
3. Hasta aproximadamente 27 meses
4. Hasta aproximadamente 24 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarkers: PD-L1, LAG-3 IHC; RNAseq, WES, Blood for Genetic Analysis for GWAS and baseline WES |
| Biomarcadores: PD-L1, LAG-3 IHC; RNAseq, secuenciación del exoma completo (WES), sangre para análisis genético para estudio de asociación del genoma completo (GWAS) y (WES) de referencia |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| United States |
| France |
| Sweden |
| Spain |
| Germany |
| Belgium |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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