| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscular facioescapulohumeral |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Muscular Disease |
| Enfermedad muscular |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064087 |
| E.1.2 | Term | Facioscapulohumeral muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of losmapimod for the treatment of FSHD by demonstrating slowing of disease progression assessed by RWS quantification of RSA Q1-Q5 with 500 g wrist weight in the dominant arm. |
Evaluar la eficacia de losmapimod para el tratamiento de la DMFEH mediante la demostración de la ralentización de la progresión de la enfermedad según lo evaluado mediante la cuantificación del espacio de trabajo accesible de los quintantes 1-5 (Q1-Q5) del área de superficie relativa (RSA) total con 500 g de peso en la muñeca del brazo
dominante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the change in Neuro-QoL UE relative to placebo
2. To evaluate Patient Global Impression of Change (PGIC) relative to placebo
3. To evaluate efficacy of losmapimod to slow accumulation of fat in muscle by MFI with WB MSK MRI relative to placebo
4. To assess safety and tolerability of losmapimod in patients with FSHD |
1. Evaluar el cambio en Neuro-QoL UE en relación con el placebo.
2. Evaluar el cambio desde el inicio en la impresión global del cambio del
paciente (PGIC) en relación con el placebo.
3. Evaluar la eficacia de losmapimod para ralentizar la acumulación de
grasa en el músculo mediante infiltración muscular de grasa (MFI) con
resonancia magnética (RM) musculoesquelética (MSK) de cuerpo entero
en relación con el placebo.
4. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de losmapimod en los pacientes
con DMFEH. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient will sign and date an informed consent form (ICF).
2. Patients will have a diagnosis of FSHD1 or FSHD2 verified by genetic testing
− Randomization will be stratified for FSHD1 to ensure that treatment allocation is balanced across FSHD repeat number categories (ie, 1 to 3 repeats versus 4 to 9 repeats).
− Randomization will be stratified for FSHD2 to ensure that an equal number of patients will be allocated to treatment and placebo.
3. Patients will have a Clinical Severity Score of 2 to 4 (Ricci score; range 0 to 5) at screening. Patients who are wheelchair-dependent or dependent on walker or wheelchair for activities are not permitted to enroll in the study.
4. Patients with baseline total RSA (Q1-Q4) without weight in the dominant UE assessed by RWS ≥ 0.2 and ≤ 0.7.
5. At least one short tau inversion recovery (STIR)-positive muscle in the lower extremities.
6. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, study restrictions, laboratory tests, contraceptive guidelines, and other study procedures.
7. No contraindications to MRI.
8. Patients (male and female) will be between the ages of 18 and 65 years, inclusive.
− A female patient is eligible to participate if she is of non-child bearing potential, defined as pre-menopausal females with a documented tubal ligation or hysterectomy; if she is postmenopausal, defined as 12 months of spontaneous amenorrhea; OR
− if of child-bearing potential, she is using a highly effective method for avoidance of pregnancy for the duration of dosing and until 2 weeks after the last dose. The decision to include or exclude women of childbearing potential may be made at the discretion of the Investigator and in accordance with local practice in relation to adequate contraception.
− Male patients must agree to use one of the contraception methods. This criterion must be followed from the time of the first dose of study medication and until 90 days after the last dose of study drug. |
1.El paciente firmará y fechará un formulario de consentimiento
informado (ICF)
2.Los pacientes contarán con un diagnóstico de DMFEH1 o DMFEH2
erificado mediante pruebas genéticas.
-la aleatorización se estratificará para la DMFEH1 para garantizar que la
asignación del tratamiento esté equilibrada en todas las categorías
numéricas repetidas de la DMFEH (es decir, de 1 a 3 repeticiones frente a
de 4 a 9 repeticiones).
-La aleatorización se estratificará para la DMFEH2 para garantizar que se
asigne el mismo número de pacientes al tratamiento y al placebo.
3.Los pacientes tendrán una puntuación de gravedad clínica de 2 a 4
(puntuación de Ricci; intervalo de 0 a 5) en la selección. No se permite la
inscripción en el estudio de pacientes dependientes de silla de ruedas o
de andador o silla de ruedas para realizar actividades.
4.Pacientes con RSA total al inicio (Q1-Q4) sin peso en la UE dominante
evaluada mediante RWS ≥0,2 y ≤0,7.
5.Al menos un resultado positivo en la secuencia de recuperación de
inversión de τ corta (STIR) en músculos de las extremidades inferiores.
6.Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el
plan de tratamiento, las restricciones del estudio, las pruebas analíticas,
las directrices anticonceptivas y otros procedimientos del estudio.
7.Sin contraindicaciones para la RM.
8.Los pacientes (hombres y mujeres) tendrán entre 18 y 65 años, ambos
inclusive.
-Una paciente es elegible para participar si no tiene capacidad
reproductiva, definida por ser una mujer premenopáusica con ligadura
de trompas o histerectomía documentada; si es posmenopáusica,
definida por haber presentado 12 meses de amenorrea espontánea; O
-Si la mujer tiene capacidad reproductiva, está utilizando un método muy
eficaz para evitar el embarazo durante el periodo de administración y
hasta 90 días después de la última dosis. La decisión de incluir o excluir
a mujeres con capacidad reproductiva se podrá tomar a juicio del
investigador y de acuerdo con la práctica local en relación con la
anticoncepción adecuada.
-Los pacientes de sexo masculino deben aceptar el uso de uno de los
métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo. Este criterio debe
seguirse desde el momento de la primera dosis del medicamento del
estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del
estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of any illness or any clinical condition that, in the opinion of the Investigator, might confound the results of the study or pose an additional risk in administering study drug to the patient. This may include, but is not limited to, history of relevant drug or food allergies; history of cardiovascular or central nervous system disease; history or presence of clinically significant pathology; clinically significant history of mental disease.
2. Previously diagnosed cancer that has not been in complete remission for at least 5 years. Localized carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix that have been resected or ablated for cure are not exclusionary.
3. For patients who are on drug(s) or supplements that may affect muscle function, as determined by the Investigator, or that are included in the list of drugs presented in
Appendix 2 of the Protocol: patients must be on a stable dose of that drug(s) or supplement
for at least 3 months prior to the first dose of study drug and remain on that stable dose for the duration of the study. Changes to the dose or treatment discontinuation during the study can only be done for strict medical reasons by the treating physician with clear documentation and notification to the Sponsor.
4. History of febrile illness within 5 days before the first study drug dose. Patients who were healthy during screening but develop febrile illness in the 5 days before randomization need to have the baseline visit postponed until the febrile illness is fully resolved (fever-free without the use of antipyretic agents for 24 hours). Once the febrile illness is fully resolved, the patient’s baseline visit can be scheduled. The duration of the screening period in such cases can be extended to up to 35 days.
5. Known active opportunistic or life-threatening infections including HIV and hepatitis B or C.
6. Acute or chronic history of liver disease or known to have current ALT ≥2 × upper limit of normal (ULN) or total bilirubin >1.5 × ULN or known history of hepatitis B or C.
7. Known severe renal impairment (defined as a glomerular filtration rate of < 30 mL/min/1.73 m2).
8. Standard 12-lead ECG demonstrating QTcF >450 msec for male patients and QTcF >470 msec for female patients at screening. If QTcF exceeds 450 msec for males or 470 msec for females, the ECG will be repeated 2 more times, and the average of the 3 QTcF values will be used to determine the patient’s eligibility.
9. History of cardiac dysrhythmias requiring anti-arrhythmia treatment(s); or history or evidence of abnormal ECGs that, in the opinion of the Investigator or Medical Monitor, would preclude the patient’s participation in the study.
10. Male patients with a female partner who is planning to become pregnant during the study or within 90 days after the last study drug dose.
11. Concomitant use of cytotoxic chemotherapy for cancer or known ongoing or anticipated use of chronic severe immunosuppressive agents.
12. Positive pregnancy test or known to be pregnant or lactating.
13. Any current mental condition (psychiatric disorder, senility or dementia) that may affect study compliance or prevent understanding of the aims, investigational procedures, or possible consequences of the study.
14. Patient has any condition possibly affecting drug absorption (eg, gastrectomy, cholecystectomy, or other gastrointestinal tract surgery, except appendectomy).
15. History of alcohol, analgesic/opioid, and/or illicit drug abuse, as defined by the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (American Psychiatric Association, 2013), in the last 6 months before screening or a positive test for drugs of abuse at screening.
16. Use of another investigational product within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) or according to local regulations, or currently participating in a study of an investigational device.
17. Anticipated inability to comply with any study procedures, including participation in study visits according to the visit schedule through 48 weeks.
18. Abnormal laboratory results indicative of any significant medical disease that, in the opinion of the Investigator, would preclude the patient's participation in the study.
19. Patient, or close relative of the patient, is the Investigator or a subinvestigator, research assistant, pharmacist, study coordinator, or other staff directly involved with the conduct of the study at that site. |
1.Antecedentes de cualquier enf o afección clínica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del estudio o suponer un riesgo adicional para la adm del fco del estudio al paciente. Esto puede incluir, entre otros, antecedentes de alergias relevantes a fcos o alimentos; antecedentes de enf cardiovascular o del SNC; antecedentes o presencia de patología clínicamente significativa o antecedents clínicamente significativos de enf mental.
2.Cáncer diagnosticado previamente que no ha estado en remisión completa durante al menos 5años. Los carcinomas localizados de la piel y el carcinoma in situ del cuello uterino que hayan sido extirpados o resecados con intención curativa no son excluyentes.
3.Para pacientes que estén recibiendo fco(s) o suplemento(s) que puedan afectar a la func muscular, según lo determinado por el investigador, o que estén incluidos en la lista de fcos presentados en el Ap.2 del protocolo: los pacientes deben estar recibiendo una dosis estable del (de los) fco(s) o suplemento(s) durante al menos 3meses antes de la 1a dosis del fco del estudio y permanecer con esa dosis estable durante todo el estudio. Los cambios en la dosis o la interrupción del tratamiento durante el estudio solo puede realizarlos el médico responsable del tto por motivos médicos estrictos acompañándose de documentación y notificación claras dirigidas al promotor.
4.Antecedentes de enf febril en los 5días anteriores a la 1a dosis del fco del estudio. En aquellos pacientes que estaban sanos durante la selección pero que desarrollaron enf febril en los 5días anteriores a la aleatorización es necesario posponer la visita inicial hasta que la enf febril se resuelva completamente (sin fiebre sin el uso de antipiréticos durante 24h. Cuando la enf febril se haya resuelto por completo, se puede programar la visita inicial del paciente. La duración del periodo de selección en dichos casos puede ampliarse hasta 35días.
5.Infec oportunistas activas o potencialmente mortales conocidas, incluyendo aquellas por el VIH y la hepatitis B o C.
6.Antecedentes agudos o crónicos de hepatopatía o conocimiento de presentar actualmente ALT ≥2 × límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total >1,5 × LSN o antecedentes conocidos de hepatitis B o C.
7.Insuf renal grave conocida (definida por un índice de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2).
8.ECG estándar de 12 derivaciones que demuestre un QTcF >450ms en los pacientes y un QTcF >470ms en las pacientes en la selección. Si el QTcF supera los 450ms en el caso de los pacientes o los 470ms en el caso de las pacientes, el ECG se repetirá 2 veces más y se usará la media de los 3 valores de QTcF para determinar la elegibilidad del paciente.
9.Antecedentes de arritmias cardíacas que requieran tratamiento(s) antiarrítmico(s); o antecedentes o indicios de ECG anómalos que, en opinión del investigador o del supervisor médico, impedirían la participación del paciente en el estudio.
10.Pacientes de sexo masculino con pareja de sexo femenino que tenga
previsto quedarse embarazada durante el estudio o en los 90días posteriores a la última dosis del fco del estudio.
11.Uso concomitante de quimioterapia citotóxica para el cáncer o uso en
curso conocido o previsto de inmunodepresores intensos crónicos.
12.Prueba de embarazo positiva o paciente embarazada o en periodo de
lactancia.
13.Cualquier afección mental actual (trastorno psiquiátrico, senilidad o demencia) que pueda afectar al cumplimiento del estudio o impedir la
comprensión de los objetivos, los procedimientos de investigación o las posibles consecuencias del estudio.
14.El paciente presenta una afección que pueda afectar a la absorción del fco (p. ej., gastrectomía, colecistectomía u otra cirugía del tubo digestivo, excepto apendicectomía).
15.Antecedentes de alcoholismo o abuso de analgésicos/opioides o drogas, según se define en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (Asociación Psiquiátrica Estadounidense, 2013), en los últimos 6meses antes de la selección o resultado positivo de una prueba de detección de drogas realizada en la selección.
16.Uso de otro producto en investigación en un plazo de 30días o 5semividas (lo que sea más largo) o de acuerdo con la normativa local, o que esté participando actualmente en un estudio de un dispositivo en investigación.
17.Previsión de incapacidad para cumplir con cualquier procedimiento del estudio, incluida la participación en las visitas del estudio de acuerdo con el calendario de visitas durante 48 semanas.
18.Resultados analíticos anómalos indicativos de cualquier enf médica significativa que, en opinión del investigador, impedirían la participación del paciente en el estudio.
19.El paciente, o un familiar cercano del paciente, es el investigador o un subinvestigador, auxiliar de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio u otro personal implicado directamente en la realización del estudio en ese centro. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline compared to placebo in total RSA Q1-Q5 with 500 g wrist weight in dominant arm at Week 48 |
Cambio desde el inicio en comparación con el placebo en los Q1-Q5
del RSA total con 500 g de peso en la muñeca del brazo dominante en
la semana 48 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| RSA Q1-Q5 with 500 g wrist weight in dominant arm at Week 48 |
| Q1-Q5 del RSA total con 500 g de peso en la muñeca del brazo dominante en la semana 48 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline compared to placebo in Neuro-QoL UE at Week 48
2. Change from baseline compared to placebo in PGIC at Week 48
3. Change from baseline compared to placebo in WB longitudinal composite MFI at Week 48
4. Safety and tolerability, based on the assessment of AEs, SAEs, clinically significant laboratory test abnormalities, ECGs, and vital signs |
1. Cambio desde el inicio en comparación con el placebo en la Neuro-QoL
UE en la semana 48.
2. Cambio desde el inicio en comparación con el placebo en la PGIC en la
semana 48.
3. Cambio desde el inicio en comparación con el placebo en la MFI compuesta longitudinal de cuerpo entero en la semana 48.
4. Seguridad y tolerabilidad, según la evaluación de AEs, SAEs, anomalías en las pruebas analíticas clínicamente significativas, ECG y constantes vitales. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Week 48 and throughout the study |
| En la semana 48 y durante todo el estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Denmark |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date on which the last patient completes the last visit (includes the safety follow-up visit). |
El final del estudio se define como la fecha en la que el último paciente completa la última visita (incluye la visita de seguimiento de
seguridad). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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