| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscolare facioscapolo-omerale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Muscular Disease |
| Malattia muscolare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064087 |
| E.1.2 | Term | Facioscapulohumeral muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of losmapimod for the treatment of FSHD by demonstrating slowing of disease progression assessed by RWS quantification of RSA Q1-Q5 with 500 g wrist weight in the dominant arm. |
| Valutare l’efficacia di losmapimod per il trattamento della FSHD dimostrando il rallentamento della progressione della malattia valutata mediante quantificazione dello spazio di lavoro raggiungibile (Reachable Workspace, [RWS]) dei quintanti 1-5 (Q1-Q5) dell’area di superficie relativa (Relative Surface Area, [RSA]) con 500 g di peso al polso nel braccio dominante |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the change in Neuro-QoL UE relative to placebo
2. To evaluate Patient Global Impression of Change (PGIC) relative to placebo
3. To evaluate efficacy of losmapimod to slow accumulation of fat in muscle by MFI with WB MSK MRI relative to placebo
4. To assess safety and tolerability of losmapimod in patients with FSHD |
1. Valutare la variazione nella scala di misurazione della qualità della vita nei disturbi neurologici degli arti superiori (Neurological Disorders-Quality of Life Upper Extremity, [Neuro-QoL UE]) rispetto al placebo.
2. Valutare la scala di impressione globale del paziente sul cambiamento (Patient Global Impression of Change, [PGIC]) rispetto al placebo.
3. Valutare l’efficacia di losmapimod nel rallentare l’accumulo di grasso nei muscoli in base all’infiltrazione di grasso intramuscolare (Muscle Fat Infiltration, [MFI]) misurata mediante RM muscoloscheletrica (musculoskeletal [MSK]) dell’intero corpo (Whole Body, [WB]) rispetto al placebo.
4. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di losmapimod in pazienti con FSHD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient will sign and date an informed consent form (ICF).
2. Patients will have a diagnosis of FSHD1 or FSHD2 verified by genetic testing
- Randomization will be stratified for FSHD1 to ensure that treatment allocation is balanced across FSHD repeat number categories (ie, 1 to 3 repeats versus 4 to 9 repeats).
- Randomization will be stratified for FSHD2 to ensure that an equal number of patients will be allocated to treatment and placebo.
3. Patients will have a Clinical Severity Score of 2 to 4 (Ricci score; range 0 to 5) at screening. Patients who are wheelchair-dependent or dependent on walker or wheelchair for activities are not permitted to enroll in the study.
4. Patients with screening total RSA (Q1-Q4) without weight in the dominant UE assessed by RWS = 0.2 and = 0.7.
5. At least one short tau inversion recovery (STIR)-positive muscle in the lower extremities.
6. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, study restrictions, laboratory tests, contraceptive guidelines, and other study procedures.
7. No contraindications to MRI.
8. Patients (male and female) will be between the ages of 18 and 65 years, inclusive.
- A female patient is eligible to participate if she is of non-child bearing potential, defined as pre-menopausal females with a documented tubal ligation or hysterectomy; if she is postmenopausal, defined as 12 months of spontaneous amenorrhea; OR
- if of child-bearing potential, she is using a highly effective method for avoidance of pregnancy for the duration of dosing and until 90 days after the last dose of study drug. The decision to include or exclude women of childbearing potential may be made at the discretion of the Investigator and in accordance with local practice in relation to adequate contraception.
- Male patients must agree to use one of the contraception methods. This criterion must be followed from the time of the first dose of study medication and until 90 days after the last dose of study drug. |
1. Il paziente dovrà firmare e datare un modulo di consenso informato (Informed Consent Form, [ICF]).
2. I pazienti devono presentare una diagnosi di FSHD1 o FSHD2 verificata mediante test genetico.
- La randomizzazione sarà stratificata per FSHD1, al fine di garantire che l’assegnazione al trattamento sia bilanciata tra categorie di numero di ripetizioni FSHD (ovvero, 1-3 ripetizioni rispetto a 4-9 ripetizioni).
- La randomizzazione sarà stratificata per la FSHD2 al fine di garantire che un numero uguale di pazienti sia assegnato al trattamento e al placebo.
3. Allo screening, i pazienti dovranno presentare un punteggio di gravità clinica da 2 a 4 (punteggio Ricci; intervallo da 0 a 5). Ai pazienti che dipendono dalla sedia a rotelle o che dipendono dal deambulatore o dalla sedia a rotelle per l’espletamento delle attività non è consentito l’arruolamento nello studio.
4. Pazienti con screening RSA totale (Q1-Q4) al basale senza peso nell’arto superiore (Upper Extremity, [UE]) dominante valutata in base all’RWS =0,2 e =0,7.
5. Almeno un muscolo positivo al recupero breve dell’inversione della tau (Short Tau Inversion Recovery, [STIR]) negli arti inferiori.
6. Disponibilità e capacità di attenersi alle visite programmate, al piano di trattamento, alle restrizioni dello studio, ai test di laboratorio, alle linee guida sulla contraccezione e alle altre procedure previste dallo studio.
7. Nessuna controindicazione alla RM.
8. I pazienti (ambosessi) devono avere un’età compresa tra i 18 e i 65 anni, inclusi.
- Una paziente è idonea a partecipare se non è in età fertile, definita come una donna in pre-menopausa con documentazione di legatura delle tube o isterectomia; se è in post-menopausa, definita come una donna che presenta amenorrea spontanea da 12 mesi; OPPURE
- Se in età fertile, deve utilizzare un metodo altamente efficace per evitare una gravidanza per la durata della somministrazione e fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio. La decisione di includere o escludere le donne in età fertile può essere presa a discrezione dello sperimentatore e in conformità con la pratica locale in relazione a un adeguato metodo contraccettivo.
- I pazienti di sesso maschile devono acconsentire a utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio e fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of any illness or any clinical condition that, in the opinion of the Investigator, might confound the results of the study or pose an additional risk in administering study drug to the patient. This may include, but is not limited to, history of relevant drug or food allergies; history of cardiovascular or central nervous system disease; history or presence of clinically significant pathology; clinically significant history of mental disease.
2. Previously diagnosed cancer that has not been in complete remission for at least 5 years. Localized carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix that have been resected or ablated for cure are not exclusionary.
3. For patients who are on drug(s) or supplements that may affect muscle function, as determined by the Investigator, or that are included in the list of drugs presented in
Appendix 2 of the Protocol: patients must be on a stable dose of that drug(s) or supplement
for at least 3 months prior to the first dose of study drug and remain on that stable dose for the duration of the study. Changes to the dose or treatment discontinuation during the study can only be done for strict medical reasons by the treating physician with clear documentation and notification to the Sponsor.
4. History of febrile illness within 5 days before the first study drug dose. Patients who were healthy during screening but develop febrile illness in the 5 days before randomization need to have the baseline visit postponed until the febrile illness is fully resolved (fever-free without the use of antipyretic agents for 24 hours). Once the febrile illness is fully resolved, the patient’s baseline visit can be scheduled. The duration of the screening period in such cases can be extended to up to 35 days.
5. Known active opportunistic or life-threatening infections including HIV and hepatitis B or C.
6. Acute or chronic history of liver disease or known to have current ALT =2 × upper limit of normal (ULN) or total bilirubin >1.5 × ULN or known history of hepatitis B or C.
7. Known severe renal impairment (defined as a glomerular filtration rate of < 30 mL/min/1.73 m2).
8. Standard 12-lead ECG demonstrating QTcF >450 msec for male patients and QTcF >470 msec for female patients at screening. If QTcF exceeds 450 msec for males or 470 msec for females, the ECG will be repeated 2 more times, and the average of the 3 QTcF values will be used to determine the patient’s eligibility.
9. History of cardiac dysrhythmias requiring anti-arrhythmia treatment(s); or history or evidence of abnormal ECGs that, in the opinion of the Investigator or Medical Monitor, would preclude the patient’s participation in the study.
10. Male patients with a female partner who is planning to become pregnant during the study or within 90 days after the last study drug dose.
11. Concomitant use of cytotoxic chemotherapy for cancer or known ongoing or anticipated use of chronic severe immunosuppressive agents.
12. Positive pregnancy test or known to be pregnant or lactating.
13. Any current mental condition (psychiatric disorder, senility or dementia) that may affect study compliance or prevent understanding of the aims, investigational procedures, or possible consequences of the study.
14. Patient has any condition possibly affecting drug absorption (eg, gastrectomy, cholecystectomy, or other gastrointestinal tract surgery, except appendectomy).
15. History of alcohol, analgesic/opioid, and/or illicit drug abuse, as defined by the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (American Psychiatric Association, 2013), in the last 6 months before screening or a positive test for drugs of abuse at screening.
16. Use of another investigational product within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) or according to local regulations, or currently participating in a study of an investigational device.
17. Anticipated inability to comply with any study procedures, including participation in..... |
1. Anamnesi di qualsiasi malattia o condizione clinica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o comportare un rischio aggiuntivo nella somministrazione del farmaco in studio al paziente. Ciò può includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, anamnesi di allergie farmacologiche o alimentari rilevanti; anamnesi di malattia cardiovascolare o del sistema nervoso centrale; anamnesi o presenza di patologia clinicamente significativa; anamnesi clinicamente significativa di malattia mentale.
2. Tumore precedentemente diagnosticato che non è in remissione completa da almeno 5 anni. I carcinomi localizzati della cute e il carcinoma in situ del collo dell’utero che sono stati sottoposti a resezione o ablazione con intento curativo non comportano l’esclusione.
3. Per i pazienti che assumono uno o più farmaci o integratori che potrebbero influire sulla funzione muscolare, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore, o che sono inclusi nell’elenco dei farmaci presentati nell’Appendice 2 del Protocollo: i pazienti devono assumere una dose stabile di tale/i farmaco/i o integratore/i da almeno 3 mesi prima della prima dose di farmaco in studio e mantenere tale dose stabile per l’intera durata dello studio. Le modifiche alla dose o l’interruzione del trattamento durante lo studio possono essere effettuate solo per motivi medici rigorosi dal medico curante, con documentazione esplicita e notifica allo sponsor.
4. Anamnesi di malattia febbrile nei 5 giorni precedenti la prima dose di farmaco in studio. Per i pazienti che erano in salute durante lo screening ma sviluppano una malattia febbrile nei 5 giorni precedenti la randomizzazione, la visita basale deve essere posticipata fino alla completa risoluzione della malattia febbrile (assenza di febbre senza l’uso di agenti antipiretici per 24 ore). Una volta che la malattia febbrile si è risolta completamente, sarà possibile programmare la visita basale del paziente. In tali casi, la durata del periodo di screening può essere estesa fino a 35 giorni.
5. Nota infezione opportunistica attiva o potenzialmente letale, tra cui infezione da virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, [HIV]) ed epatite B o C.
6. Anamnesi di malattia epatica acuta o cronica o presenza nota di valori attuali di alanina aminotransferasi (ALT) =2 × limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, [ULN]) o bilirubina totale >1,5 × ULN o anamnesi nota di epatite B o C.
7. Insufficienza renale grave nota (definita come una velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2).
8. ECG a 12 derivazioni standard che dimostra un intervallo QTcF >450 msec per i pazienti di sesso maschile e QTcF >470 msec per i pazienti di sesso femminile allo screening. Se l’intervallo QTcF supera i 450 msec per gli uomini o i 470 msec per le donne, l’ECG sarà ripetuto altre 2 volte e la media dei 3 valori di QTcF sarà utilizzata per determinare l’idoneità del paziente.
9. Anamnesi di disritmie cardiache che richiedono uno o più trattamenti anti-aritmici oppure anamnesi o evidenza di ECG anomali che, a giudizio dello sperimentatore o del responsabile del monitoraggio medico, precluderebbero la partecipazione del paziente allo studio.
10. Pazienti di sesso maschile con una partner che intende avviare una gravidanza durante lo studio o entro 90 giorni dopo l’ultima dose di farmaco in studio.
11. Uso concomitante di chemioterapia citotossica per il tumore o uso noto in corso o previsto di agenti immunosoppressori per condizioni croniche gravi.
12. Positività al test di gravidanza o condizione nota di gravidanza o allattamento al seno.
13. Qualsiasi condizione mentale in corso (disturbo psichiatrico, senilità o demenza) che possa influire sulla conformità allo studio o impedire la comprensione degli obiettivi, delle procedure sperimentali o delle possibili conseguenze dello studio.
14. Il paziente presenta qualsiasi condizione potenzialmente in grado di influire sull’ass...... |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline compared to placebo in total RSA Q1-Q5 with 500 g wrist weight in dominant arm at Week 48 |
| Variazione rispetto al placebo nei Q1-Q5 dell’RSA totale con 500 g di peso al polso nel braccio dominante dal basale alla Settimana 48 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| RSA Q1-Q5 with 500 g wrist weight in dominant arm at Week 48 |
| Q1-Q5 dell’RSA con 500 g di peso al polso nel braccio dominante alla Settimana 48 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline compared to placebo in Neuro-QoL UE at Week 48
2. Change from baseline compared to placebo in PGIC at Week 48
3. Change from baseline compared to placebo in WB longitudinal composite MFI at Week 48
4. Safety and tolerability, based on the assessment of AEs, SAEs, clinically significant laboratory test abnormalities, ECGs, and vital signs |
1. Variazione rispetto al placebo nella scala Neuro-QoL UE dal basale alla Settimana 48
2. Variazione rispetto al placebo nella scala PGIC dal basale alla Settimana 48
3. Variazione rispetto al placebo nell’MFI composita longitudinale WB dal basale alla Settimana 48
4. Sicurezza e tollerabilità basate sulla valutazione di eventi avversi (EA), eventi avversi seri (Serious Adverse Event, [SAE]), anomalie clinicamente significative nei test di laboratorio, elettrocardiogrammi (ECG) e segni vitali |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Week 48 and throughout the study |
| Alla Settimana 48 e per tutta la durata dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Denmark |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date on which the last patient completes the last visit (includes the safety follow-up visit). |
| La fine dello studio è definita come la data in cui l’ultimo paziente completa l’ultima visita (inclusa la visita di follow-up di sicurezza). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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